[PDF] CONGRESSO NAZIONALE malattia e di 8 malattie

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XE 2 S o c ie t

ItalianadiGenetica

U m a n a SIGU

CONGRESSO

NAZIONALE

XX

Comunicazioni

Orali 1 SIGU

CONGRESSO

NAZIONALE

XX 4 S o c ie t

ItalianadiGenetica

U m a n a SIGU

CONGRESSO

NAZIONALE

XX C02 B reaking TADs: an emerging pathogenic mechanism exemplified by Autosomal Dominant demyelinating L eukoDystrophy (ADLD

E. Giorgio

1 , M. Spielmann 2 , B.C. Nmezi 3 , G. V aula 7 , A. Lehman 4 , A. Bartoletti-Stella 5 , A. Brussino 1 , S.

Cavalieri

6 , M. Ferrero 1 , E. Di Gregorio 6 , C. Mancini 1 , E. P ozzi 1 , E. Riberi 1 , P. Cortelli 5 , S. Capellari 5 , Q.S.

Padiath

3 , A. Brusco 1,6 1 Dep. of Medical Sciences, Medical Genetics Unit, University of

Torino, Torino

2 Max-Planck-Institute for Molecular Genetics, Berlin 3 Dept. of Human Genetics, University of Pittsburgh, Pennsylvania 4 Dept. of Medical Genetics, University of British Columbia,

Vancouver, Canada

5 Dept. of Biomedical and Neuromotor Sciences, University of

Bologna, Bologna

6 Medical Genetics Unit, Citt della Salute e della Scienza

University Hospital, Torino

7 Dept of Neurology, Citt della Salute e della Scienza University

Hospital

Genomic rearrangements and copy-number variants

CNVs) are structural aberrations of the human genome which contribute to human disease. It is well established that structural abnormalities spanning coding genes can have pathogenic consequences due to gene dosage effect (coding CNVs). However, the increasing knowledge about regulatory elements, spatial folding of DNA, and more recently the discovery of Topologically Associated Domains (TADs) allowed the identification of rearrangements that modify the regulatory context of disease genes, without affecting their coding region (non-coding CNVs). Here, we describe an instructive and unique example of a neurodegenerative disorder (Autosomal Dominant adult- onset demyelinating LeukoDystrophy, ADLD) associated to both coding and noncoding CNVs at the LMNB1 locus. ADLD is a hereditary, progressive and fatal disorder affecting myelin in the central nervous system. ADLD is due to LMNB1 gene duplication, causing its overexpression at mRNA and protein levels.We have collected four patients with clinical and MRI findings suggestive of ADLD, without LMNB1 duplication. Using array-CGH and long range PCR, we have identified four different overlapping deletions located upstream LMNB1 and we have characterized their breakpoints (deletions coordinates, hg19: US1 chr5: 125,352,465-126,024,979;

US2 chr5: 125,492,412-126,101,296; KOR

chr5: 125,857,895-126,108,379; ITA chr5:

125,386,030-126,046,459). The minimal deleted region

was 167 kb and span the physiological enhancer of the LMNB1 gene already characterized by our group. Furthermore, it eliminates a TAD boundary, allowing foreign interactions between the LMNB1 promoter and four strong brain-specific enhancers located 1.8, 1.45, 1.4 and 0.76 Mb apart (enhancer-adoption mechanism). We demonstrated LMNB1 overexpression (2,5-4 fold) in fibroblasts (n=2), and in postmortem brain sample (n=1). In conclusion, ADLD is always caused by LMNB1 overexpression due to two alternative mechanisms: the duplication of the LMNB1 gene and a position effect that alters LMNB1 regulatory landscape. This latter represents an emerging pathogenic mechanism that should be taken into account in the presence of genomic rearrangements in clinical practice.C03 I l programma vite coraggiose - pazienti senza diagnosi

M. Tartaglia

1 , S. Barresi 1 , A. Bruselles 1 , A. Ciolfi 1 , M.L. D entici 1 , M. Niceta 1 , F. Pantaleoni 1 , S. Pizzi 1 , F.C. Radio 1 , M. Macchiaiolo 1 , A. Masotti 1 , M. Trivisano 1 , A. C apuano 1 , R. Carrozzo 1 , L. Travaglini 1 , G. Zanni 1 , A.

D"Amico

1 , A. Baban 1 , R. Cutrera 1 , G. Zambruno 1 , G. T orre 1 , C. Dionisi-Vici 1 , N. Specchio 1 , A. Novelli 1 , A.

Bartuli

1 , M.C. Digilio 1 , E. Bertini 1 , B. Dallapiccola 1 1

Ospedale Pediatrico Bambino Gesø

presa in carico. Tuttavia, la scarsa caratterizzazione della variabilit clinica e della storia naturale della maggior parte d elle malattie rare e la presenza di oltre 8000 entit nosologiche descritte rende difficile giungere a diagnosi i n circa il 30-40% dei pazienti. Il ritardo diagnostico pu essere secondario ad una presentazione clinica atipica, a ll assenza di maniglie diagnostiche, alla presenza di piø condizioni concomitanti o di una condizione nuova, n on descritta in precedenza. Le recenti acquisizioni nel c ampo della genomica, lo sviluppo di nuove tecnologie d i sequenziamento e di approcci bioinformatici che c onsentono di analizzare la grande mole dei dati prodotta aprono la possibilit di impiegare queste conoscenze e queste tecnologie su larga scala nella pratica clinica. Il presente contributo riporta i primi risultati di un progetto in corso presso l Ospedale Pediatrico Bambino Gesø basato sull uso della genomica nella pratica clinica per la diagnosi di pazienti orfani di diagnosi. La coorte di studio ha incluso 300 pazienti con sospetto di patologia mendeliana arruolati consecutivamente attraverso una valutazione clinica multidisciplinare. Il sequenziamento dell esoma e mediante un workflow implementato in-house.Il tasso di risultato superiore al 48%. Il progetto ha portato all identificazione di 15 nuovi geni- malattia e di 8 malattie genetiche precedentemente non conosciute oltre a numerosi geni-malattia candidati, la cui attraverso collaborazioni nazionali e internazionali. L attivit ha permesso inoltre di caratterizzare piø accuratamente lo spettro clinico e la storia naturale di diverse malattie genetiche rare e di definire nuove correlazioni genotipo- fenotipo.Il presente programma dimostra l efficienza diagnostica dell analisi esomica nella pratica clinica e l opportunit di utilizzarlo come approccio di primo livello nei pazienti orfani di diagnosi. 3

COMUNICAZIONI

ORALI S o c ie t

ItalianadiGenetica

U m a n a SIGU

CONGRESSO

NAZIONALE

XX C01 1

510 diagnosi postnatali effettuate mediante CMA

(Chromosomal Microarrays Analysis) in pazienti riferiti u nicamente per disabilit intellettiva/ritardo dello s viluppo. Studio collaborativo del GdL SIGU di Cito- g enetica/-genomica

I. Catusi

1 , M.P. Recalcati 1 , M. Garzo 1 , M. Alfonsi 2 , A. A lghisi 3 , S. Cappellani 4 , R. Casalone 5 , R. Caselli 6 , C.

Ceccarini

7 , C. Ceglia 8 , A.M. Ciaschini 9 , D. Coviello 10 , F.

Crosti

11 , A. D"Aprile 7 , A. Fabretto 4 , R. Genesio 12 , M.

Giagnacovo

13 , P. Granata 5 , I. Longo 6 , M. Malacarne 10 , G.

Marseglia

14 , A. Montaldi 3 , A.M. Nardone 15 , C. Palka 16 , V. P ecile 4 , C. Pessina 5 , D. Postorivo 15 , S. Redaelli 17 , A. R enieri 6 , C. Rigon 18 , F. Tiberi 9 , M. Tonelli 19 , C. Valtorta 1 , N. Villa 11 , A. Zilio 3 , D. Zuccarello 18 , A. Novelli 20 , L. Larizza 1 , D.

Giardino

1 1 Lab. di Citogenetica Medica e Genetica Molecolare, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia (giardino@auxologico.it, i.catusi@auxologico.it) 2 U.O.C. di Genetica medica Ospedale SS Annunziata, Chieti, Italia 3 U.O.S. Genetica e Biologia Molecolare, Azienda ULSS 6, Vicenza,

Italia

4 S.C. Genetica Medica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste, Italia 5 SMeL specializzato Citogenetica e Genetica Medica, ASST Sette Laghi, Osp. di Circolo e Fond. Macchi, Varese, Italia 6 U.O.C. Genetica Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria

Senese, Siena, Italia

7 Lab. di Citogenetica, A.O.U. Ospedali Riuniti di Foggia, Foggia,

Italia

8 U.O.C. Genetica Medica, AORN S.G. MOSCATI , Avellino, Italia 9 Lab. Genetica Medica SOS Malattie Rare, AOU Ospedali Riuniti Umberto I-G.M.Lancisi-G.Salesi di Ancona, Ancona, Italia 10 Lab. di Genetica Umana, E.O. Ospedali Galliera, Genova, Italia 11 U.S. Genetica Medica ,Ospedale San Gerardo- ASST Monza,

Italia

12 U.O.C. di Citogenetica, A.O.U. Federico II, Napoli, Italia 13 Lab. di Genetica, ASST Lariana - Ospedale Sant" Anna di Como,

Como, Italia

14 S.O.D. Diagnostica Genetica, A.O.U. Careggi, Firenze, Italia 15 U.O.C. Laboratorio di Genetica Medica, Policlinico Tor Vergata,

Roma, Italia

16 Dipartimento di Pediatria, Universit G. D Annunzio, Chieti-

Pescara, Italia

17 Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Universit di Milano-

Bicocca, Monza, Italia

18 U.O.C. Genetica e Epidemiologia Clinica, A.O.U. di Padova,

Padova, Italia

19 LCGM Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale

Universit di Brescia, Italia

20 U.O.C. Laboratorio di Genetica Medica, Ospedale Pediatrico del

Bambino Gesø, Roma, Italia

Sono qui presentati i risultati delle CMA (Chromosomal Microarray Analyses) condotte su 1510 pazienti riferiti esclusivamente per Disabilit intellettiva/Ritardo dello sviluppo (DI/RS) idiopatici da 17 laboratori italiani che hanno partecipato al progetto collaborativo nato nell"ambito del Gruppo di Lavoro SIGU di Citogenetica e Citogenomica. Complessivamente sono state identificate 528 CNVs (Copy Number Variations) in 411 dei 1510 pazienti (27%), di cui 258 maschi (63%) e 153 femmine (37%). Delle 528 CNVs, 139 sono state osservate in 128 pazienti (8%) e classificate come patogenetiche (26%), mentre 389 come varianti di significato incerto (74%) (VOUS, Variants Of Unknown Significance). In quest ultimo gruppo sono

comprese 57 VOUS probabilmente patogenetiche (11%),83 VOUS probabilmente benigne (16%) e 249 VOUS senza

s otto-classificazione (47% Tra le 528 CNVs identificate, 231 sono risultate delezioni (44%) mentre 297 duplicazioni (56%); tra le CNVs patogenetiche predominano le delezioni (60%), mentre tra le VOUS le duplicazioni (62% Mb per le CNVs patogenetiche e 907 kb per le VOUS. (54%), che sono risultate ereditate per la maggior parte (87%). I cromosomi che presentano il maggior numero di CNVs sono in ordine decrescente i cromosomi 22, 15, X,

16 e 17.

I risultati ottenuti dal presente studio, che aggrega la piø numerosa casistica italiana, verranno discussi alla luce di analoghi studi della letteratura.

COMUNICAZIONI

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