[PDF] Caractéristiques cliniques et évolution des patients atteints de

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10Remerciements AuxmembresdujuryMonsieurleProfesseurJean-GabrielFuzibetJevouspriederecevoirtoutemareconnaissancepouravoiracceptédeprésidermathèse.Votredisponibilitéetvotresoutienm'ontétéd'unegrandeaidedanslesderniersinstants,jevousremercieégalementpourvotreimplicationlocaleetinter-régionaleprécieuseàl'égarddel'enseignementdesjeunesinternistes.MonsieurleProfesseurArnaudHotVousmefaitesl'immensehonneurdesiégerparmilesmembresdecejury,jevousremerciechaleureusementd'êtrevenudesiloin.LepavillonO,malgrésonapparencequelquepeuabrupte,hébergeunpersonnelmédicaletparamédicaltoutautrementgracieuxetd'undévouementexemplaireauprèsdespatients.J'espèrepouvoirêtredignedelaconfiancequevousm'avezaccordéeenmepermettantd'exercerànouveaulamédecinedansvotreservice.MadameleDocteurBarbaraSeitz-PolskiLagentillesseetlacompréhensionquetuasmanifestéesàmonégardontétédéterminantesdanslaréalisationdemestravauxdefindetroisièmecycleetjet'enremercieinfiniment.Partagertesprojetsprofessionnelsauraétéungrandplaisir.J'apprécieparticulièrementtacuriositéintellectuelleettabonnehumeurquotidienne,annonciatricesd'unegrandecarrièreuniversitaire!MonsieurleDocteurAntoineSicardJet'adressetoutemagratitudepouravoiracceptéd'intégrercejury.Jeteremerciepourm'avoirfaitpartavecgentillessedetagrandecompétenceetdetonexpériencedelatransplantationrénale.AMonsieurleDocteurThierryWineJeteremercied'avoiracceptédejugermontravail.J'airapidementadhéréàtonsenscliniqueettongoûtpourleseconddegré.Jetedoismespremièresposesde"Cathéter!»etj'aicomprislesensdumot"persévérance»àtescotés.C'esttoujoursunplaisirdetecroiserdanslescouloirsdePasteur2etj'espèrequetucontinuerasàexercerlanéphrologieavecexcellenceàl'avenir.AMadameleDocteurGaëlleRichard-Colmant:J'aibeaucoupapprisàtescôtéslorsdecetinterchu.J'aiappréciétacapacitérapideàlaprisededécision,l'encadrementbienveillantquetuproposaisauxétudiantsetinternesdontjefaisaispartie,ettadisponibilitépourmedirigertoutlelongdecetravaildethèse.Malgrélesdifficultésparfois,j'ail'impressionquetupeuxporterlemondecommelepetitroutard,cettegrandeforcem'inspire.Jen'auraispuespérerêtreDocteurenmédecinecetteannéesanstoietjet'enseraitoujourstrèsreconnaissant.J'adressemesremerciementsàtouslesmembresduconseilscientifiqueduDIVATetauxattachésderecherchecliniquedesCHUdeSaintLouisetNeckeràParis,deNantes,Lyon,Montpellier,Nancy,etNiceavecuneattentiontouteparticulièrepourClarisseKerleauquiasurépondreavecefficacitéàmesquelquessollicitations.

17AbréviationsAPL:antiphospholipideAVC:accidentvasculaireischémiqueCYC:cyclophosphamideDP:dialysepéritonéaleERA-EDTA: EuropeanRenalAssociation-EuropeanDialysisandTransplantAssociationEULAR:EuropeanLeagueAgainstRheumatismGN:glomérulonéphriteHD:hémodialyseIRT:insuffisancerénaleterminaleISN:InternalSocietyofNehrologyLES:lupusérythémateuxsystémiqueMAT:microangiopathiethrombotiqueMMF:mycophénolatemofétilNET:neutrophilextracellulartrapsNL:néphropathielupiquenrSLEDAI:non-renalSystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndexRNL:récurrencedelanéphropathielupiqueRPS:RenalPathologySocietySAPL:syndromedesantiphospholipidesSLEDAI:SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndexTLR:toll-likereceptorTR:transplantationrénale

18PREMIÈREPARTIE:RÉSUMÉETREVUEDELALITTERATUREIGénéralitéssurlanéphropathielupique1) Épidémiologiedelanéphropathielupiquea) Prévalenceetfacteursderisquedeprogressionversl'insuffisancerénaleterminaleL'atteinterénaleseprésentechez25à40%despatientssuivispourunlupusérythémateuxsystémique(LES).Lafréquencedesurvenuedelanéphropathielupique(NL)estplusélevéechezlesindividusafro-américains,asiatiquesethispaniques[1-3].D'autresgroupessontplusàrisquededévelopperuneNL;lessujetsmasculins,lediagnosticdeLESàunâgeprécoce,lesformesbiologiquesetsérologiquesactives,etnotammentlaprésenced'anticorpsantiC1q[4-7].L'installationd'uneinsuffisancerénaleterminale(IRT)da nslanéphropathielu piqueaugmentefortementlamortalité[8].Le risquede développeruneIR Tà10ou 15ansd'évolutiondelanéphropathielupiqueestde10à30%[9].Plusieursfacteursderisquedeprogressionversl'IRTontétéidentifiés[9].L'ethniedupatientmodifielerisqued'IRT.Cerisqueestplusélevéchezlessujetsd'ethniesafricaine,afro-américaineoucaribéennequechezlessujetscaucasiens,asiatiquesouhispaniques[10,11].Laprésenced'allèlesàrisqueG1/G2dugèneAPOL1estassociéeàunrisqueaccrud'IRTetundélaideprogressionversl'IRTpluscourtche zlessujets afro-américainsayantunenéphropathi elupique[12].La présence decomorbiditéstellesquel'hypertensionartérielle,lediabètesucré,l'augmentationdel'IMCparticipeàlaprogressionversl'IRTauxÉtats-Unis[13].Legenremasculinsembleêtreunfacteurfavorisantlaprogressionversl'IRT[14-16].Leretarddiagnostiquedelanéphropathielupiqueexpriméparledélaideréalisationdelabiopsierénaleestunfacteurprédictifdeprogressionversl'IRT[17,18].Surleplanbiologiqueethistologique,untauxdecréatininémiesupérieurà140µmol/l,unebaisseimportanteducomplément,laprésenced'anticorpsanti-Ro/SSA,l'identificationd'uneglomérulonéphritedeclasseIV,et/o ulaprésenced'un eatroph ietubulairesontdesfa cteursdemauvaispronost icdelanéphropathielupiqueetaugmententlerisqued'évolutionversl'IRT[18].L'absencederéponseautraitementimmunosuppresseurestnaturellementunfacteurderisqued'évolutionversl'IRT[19].Enfin,lespatients présentantdesdi fficultésd'obs ervanceoud'a ccèsautrait ementimmunosuppresseursontplusnombreuxdanslegroupedespatientsquivontdévelopperuneIRT[10].

19b) Modalitésdetraitementdel'IRTLesmodalitésdetraitementdel'IRTdansleLESsont:l'hémodialyse(HD),ladialysepéritonéale(DP),oulatransplantationrénale.Lapriseenchargeinitialedel'IRTsetraduitparl'hémodialysedans80à85%descas,ladialysepéritonéaledans12à16%descas,latransplantationrénalepréemptivedanszéroàtroispourcentdescas[20,21].2) PhysiopathologiedelaNLLeLESestunemaladieauto-immunesystémiquedéfinieparunepertedetoléranceimmunitairevisàvisdesauto-antigènesnucléaires,entraînantuneactivationdusystèmeimmunitaireinnéetadaptatifresponsableinfinedelésionstissulairesinflammatoires.C'estunemaladiemultifactorielleimpliquantunterraingénétiqueetenvironnementalparticulier.LacombinaisondecesfacteursdansleLESexplique:undéfautdeclairancedescorpsapoptotiquesentrainantlaprésenceanormalededébriscellulaires nucléairesreconnuscommeauto-antigènesparlesce llulesprésenta tricesdel'antigène;etl'activationdeslymphocytesTetBautoréactifs[22].Lapousséedelamaladielupiquepeutêtresecondaireàuntriggerinfectieuxcommeuneinfectionviraleentrainantunrelargaged'interféronalphaetlaréactionimmunitairequis'ensuit,àl'expositionauxrayonsultravioletsinduisantlamortcellulairekératinocytaireetaccroissantlachargededébrisnucléairesextracellulaires,ouàunmédicament,perturbantleprocessusdeméthylationdel'ADNextracellulaire.Lanéphropathielupiqueestcaractériséeparlaprésencededépôtsglomérulairesdecomplexesimmunsformésinsituoudanslacirculationsanguinesuivisparuneréactioninflammatoire.Enfonctiondelalocalisationdecesdépôtsquipeuventseformerdanslemésangium,lesous-épithélium,lesous-endothélium,oulescapillairespéritubulaires;laclassificationhistologiqueetlepronosticrénaldespatientsatteintsserontvariables.Cescomplexesimmunsinsituseformentaveclesautoantigènescorrespondantspourlaplupartauxcomposantsdelachromatine(nucléosome,ADNdoublebrin)quiapparaissentàlasurfacedescellulesduparenchymerénaldufaitdelasous-expressionacquisedeladésoxyribonucléase(ADNase)chezcespatients[23].Lespolynucléairesneutrophiles,viaunemortcellulaireparticulièreenconditiondestressinflammatoire,peuventproduiredesNET(neutrophilextracellulartraps).Ceux-ci,constituésdefilamentsdechromatineetdegranulesbactéricides,exposentdesantigènesintracellulairesdansunmilieuextracellulaireinflammatoire[24].Cescomplexesimmunsentrainentdeslésionstissulairesviaplusi eursmécanismes.Danslesdépô tsendocapi llaires,lefragment Fcdel'immunoglobulineinteragitaveclerécepteu r Fcdescellulesmyéloïdescirculantespermettantleuract ivationet

20infiltrationdansletissurénal[25].LefragmentFcactiveégalementlavoieclassiqueducomplément,responsabledeslésionstissulairesparlecomplexed'attaquemembranaireetlerecrutementdeslymphocytesBetdesmacrophages.Lesdépôtsdecomplexesimmunssous-épithéliauxquantàeuxcausentdeslésionspodocytairesmaisprovoquentuneréactioninflammatoireplusmodérée[26].LeLESestunepathologieoùlesystèmeducomplémentprésenteuneformededualitédanssafonction.Eneffet,activé,lecomplémentjoueunrôledansl'inflammationetlalésiontissulaire;diminué,celui-ciseramoinsefficacedanssafonctiondeclairancedescorpsapoptotiques[27].Cettedynamiquepro-inflammatoireestrenforcéeparlareconnaissancedesacidesnucléiquesdescomplexesimmunsparles Toll-likerecept ors(TLRs),voiedesignalisation activantlescellulesdendritiquesetlesmacrophagesproducteursdecytokinespro-inflammatoirecommel'interférondetype1alphaetbeta[28].L'activationparleFcgammarecepteurdesmacrophagesintrarénaux,l'activationducomplémentetlaliaisonaveclesTLRcréentunenvironnementdecytokinesetchimiokinesproinflammatoires[29].L'interferonalphasemblejouerunrôleimportantdanslapathogenèsedel'atteinterénaleduLES,viàl'inductiondelésionspariétalesglomérulairesetdespodocytes,etderaréfactionvasculaire[30].LachimiokineCCL2estimpliquée danslerecrutem entetl' activationdesleucocytes,permettan tl'organisationdansletissurénald'organeslymphoïdestertiaires.IlvaalorsseproduireuneexpansionclonaleetunehypermutationsomatiquedeslymphocytesBàproximitédeslymphocytesT.Ils'ensuitpourceslymphocytesBuneproliférationintra-rénalequicontribueàl'inflammationlocaleetauxlésionstissulairesensupplémentdeleuractivitéauto-anticorps[31].Lescellulesépithélialespariétalesprolifèrentégalementetformentlescroissantsdanslachambreurinaire.Audécoursdelanécrose g lomérulaireissue del'at teinteinf lammatoire,lescellulesépithélialespariétalesparticipentàlaformationdelésionsfibrosantesenfabricantdesprotéinesdelamatriceextracellulaireàl'originedeslésionscicatricielleschroniques[32].3) DiagnosticdelanéphropathielupiqueLediagnosticdel'atteinterénaleduLESalieusoitaudécoursdudépistagesystématiquedelamaladie,soitplusrarementdevantl'apparitiondesymptômes(asthénie,oedèmesdesmembresinférieurs,hypertensionartérielle ).Onsuspecteuneatteinterénalelupiq uelorsquelerapportprotéinurie/créatininurieestsupérieurà0.5gramme/grammeoulaprotéinuriedes24heuresestsupérieureà0.5grammeparjour[33].Unehématuriemicroscopiquepeutégalementêtreprésente.LaNLdo itêtr econfirméeà l'histologie,ap rèsponctionbiopsierénale. Lesdif férentesatteintesglomérulairesétaientrépertoriéesdansl aclassification ISN/RPS2003[34].L' étudeanatomopathologiquedutissurénalpermetdepréciserlasévéritédel'atteinte,lecaractèreactifsusceptiblederépondreautr aitement, ouchroniqueséquellaire,a find'éta blirunestratégie

21thérapeutiqueadaptée.LaclassificationISN/RPS2003afaitconsensuspendantplusdedixansetfiguraitcommelaréférencehistologiquedanslesdernièresrecommandationsdel'EULAR.Elleaétéréviséeen2018parungroupeinternationald'expertsanatomopathologistesafindelarendrepluspréciseetplusreproductible.Unscored'activitéetdechronicitémodifiéestégalementétabli[35]Laglomérulonéphrite(GN)estl'atteinteprincipaledelanéphropathielupique,maisilexisteégalementd'autresattei ntessurvenantdefaçonisoléeou associée.Lanéphropa thietubulo -interstitiellen'estpasrare,l'atteintevasculaireparathérome,pardépôtsdecomplexesimmuns,parmicroangiopathiethrombotiqueouparvascularitepeutégalementêtreprésente.4) PronosticdelanéphropathielupiqueCommecitésprécédemment,lesfacteursdemauvaispronosticprincipauxsont:l'ethnieafro-américaine,lesexemasculin,lescomorbiditéscardiovasculaires,laglomérulonéphritedeclasseIV,leretarddepriseencharge,etlaqualitéderéponseautraitement[9].L'objectifdutraitementestdepréserverunefonctionrénaleoptimaleàlongtermeenprévenantl'évolutionversl'insuffisancerénalechroniqueet/outerminale,toutenlimitantleseffetssecondairesliésautraitement.Lastratégiethérapeutiqueestétablieselonlaclassehistologiquedelanéphropathielupique,entenantcompteduterraindupatient.Onévaluel'efficacitéengénéralà6moisdudébutdutraitement.Larémissioncomplètecliniqueestobtenuelorsq uelafon ctionrénalerevientàla normaleourestestab le,avecuneprotéinurieinférieureà0,5g/ g.Ladéfinitiondelarém issionpartielleestvariablemais elleestgénéralementdéfinieparunediminutiondeplusde50%delaprotéinurieavecunefonctionrénalestable.Lasurvierénaleà10ansestamélioréesil'onobtientunerémissiondelaNL(94%danslegrouperémissionversus31%danslegroupenonrémissionp<0,0001)[36].La survieré naleestégalementplusimpor tantepourlespat ientsquiobtiennentlarémissio npartiellequeles nonrépondeurs,maisilssontexposésàplusderechute,etsontplusàrisquedeprogresserversl'IRTparrapportauxpatientsenrémissioncomplète[37].Uneprotéinurierésiduellepeutpersisterdanslecadredelésionshistologiqueschroniquesnonactivesetinversementlefaibletauxdeprotéinuriepeutcorrespondreàdeslésionshistologiquesactivessévères.Aumoindredoute,unenouvellebiopsierénaledoitêtreréalisée[33].

245) Traitementdelanéphropathielupiquea) TraitementgénéralPourtouslespatientsatteintsdenéphropathielupique,quelquesoitletyped'atteinte:initiationoupours uitedel'hydroxychloroquine,en vérifia ntl'observance.Un traiteme ntclassiquenéphroprotecteurdoitêtremisenroute:l'objectifestdecontrôlerlaprotéinurieetl'hypertensionartérielleparinhibiteurdel'enzymedeconversionouparantagonistedesrécepteursdel'angiotensinedetypeII,etdeprendreenchargelesautresfacteursderisquescardiovasculaires(tabac,dyslipidémieavecunobjectifdeLow-densitylipoprotein-cholesterolinférieurà1g/l).b) TraitementdelaGNdeclasseIetIIIln' yapasd'ind ication àassocierd etraitementimmunosuppresseur autra itementnéphroprotecteur.Unecorticothérapiepeutêtrediscutéedanslesrarescasdeprotéinuriederangnéphrotique.L'évolutionestdebonpronostic.c) LesGNactives(A)ouactivesetchroniques(A/C)declasseIII,IV,III+VouIV+VEllescorrespondentauxformeslesplussévères,etdoiventêtretraitéesendeuxphases;laphased'inductiond'uneduréedetroisàsixmois,etlaphased'entretiend'uneduréeminimalededeuxàtroisans[33].• Enphased'induction:- Leschémaactuellementvalidécorrespondàunecorticothérapieassociéeàuntraitementimmunosuppresseur:cyclophosphamideoumycophénolatemofétil.- Lacorticothérapiecontientdelamethylprednisoloneàlaposologieinitialede500à1000mgparvoieint raveineuse(I V)pendanttroisjourssuivid'unecorticothér apieoraleàdoseprogressivementdécroissantesuruneduréed'aumoinssixmois.- Lecyclophosphamide(CYC)IVsoitselonleprotocoleEURO-LUPUSsoitselonleprotocoleNIHcourt.o LeschémaEURO-LUPUS:uneadministrationdeCYCà500mgparvoieIVtousles15jourspendanttroismois(autotal6injectionsetunedosedeCYCcumuléede3g)o LeschémaNIH:uneadministrationde0,5à0,8g/m²desurfacecorporelledeCYC(àadapterselonlenadirleucocytaire,lafonctionrénaleetl'âge)unefoisparmoispendantsixmois(dosedeCYCcumuléeà6g)LeschémaEURO-LUPUSamontrésanon-inférioritéparrapportauschémaNIHdansuneétude composéepresquee xclusivementdepatie ntscaucasiens,et doitêtrepréférédanscettepopulationenl'absencedesignesdegravitédansl'objectifde

25limiterlatoxicitédutraitement[38].Laprésencedefacteursdemauvaispronostic(insuffisancerénalerapidementprogress ive,présencedecro issantscellulairesounécrosefibrinoïde)doitfairediscuterl'utilisationduschémaNIH.- Untraitementparmycophénolatemofétil(MMF)parvoieoraleàunedoseentredeuxettroisgrammesendeuxprisespendantsixmois.L'étudeAsprevaLupusManagementStudy(ALMS)nemontrepasdedifférencesignificativeentreleCYCselonleprotocoleNIHetleMMFenphased'inductionentermed'efficacitéetdetolérance[39].UneautreétudeacomparéchezlesGNclasseIII,IVetVnongravesleCYCselonleprotocoleEURO-LUPUSversusleMMFdansunepopulationmultiethnique,avecuneréponsesimilairedanslesdeuxgroupes,mêmeàl'exclusiondelaGNclasseV.Leseffetssecondairesn'étaientpassignificativementdifférentshormislessymptômesgasto-intestinauxplusfréquentsdanslegroupeMMF[26].Encasd'échec,lastratégieconsisteenpremierlieuàchangerpourl'autretraitementimmunosuppresseur(MMFouCYC).L'adjonctiondeRituximabauMMFn'apasmontrédesupérioritéparrapportautraitementstandardparMMFseuldansl'étudeLUNAR,maiscettealternativepeutêtreproposéedanslesatteintesréfractairesenassociationavecunautreimmunosuppresseur[40].- Placedesinhibiteursdescalcineurines(INC).LesINCenphased'inductionontétéévaluésdansdesessaisthérapeutiquesasiatiques.L'étudeen"multitargettherapy»,c'estàdireuntraitementpartacrolimusenassociationavecleMMFetlacorticothérapieeninductionamontréunesupérioritéstatistiquementsignificativeparrapportaugroupeCYCselonleprotocoleNIHà6mois[41].UnautreessaithérapeutiquechinoismontreunenoninférioritéduTacrolimusversusMMFà6mois[42].Al'heureactuelle,leTacrolimuspeutêtrediscutédanslesformesréfractaires,maislesdonnéesnesontpasassezrobustespourvaliderlesICenpremièrelignedanslesrecommandationsinternationales.Eneffet,lesdonnéesdanslesautresethniessontmanquantes,lesuividansletempsdecespatientsesttropréduit,etilestdélicatd'établirlaréponseauxINCparlecaractèreanti-protéinuriqueet/ouimmunosuppresseurinhérentàleurutilisation[42].• Enphased'entretien:Unephase d'entretienestnécessair eafindelimiterlerisq uederechute,et parconséquentd'évolutionversl'insuffisancerénalechroniqueet/outerminale[43].LesdeuxtraitementsutiliséssontleMMFàunedosede1à2gparjouroul'azathioprineà2mg/kg.Laduréeminimalen 'estpas correctement établiemaislesrecommandati ons

26précisentunmaintienminimaldutraitementde2à3ans,puisunedécroissanceprogressivedelaposologie.L'étudeALMS2amontréuntauxderechuterénalinférieursousMMFquesousazathioprine,indépendammentdel'ethnieoudutraitementd'induction;latoxicitéétaitsimilaire[44].Cependantl'azathioprineresteuntraitementd'entretiendechoixencasdedésirdegrossesse,leMMFétantcontreindiquétroismoisavantlaconceptionchezl'hommeetlafemmeetpendantlagrossessechezlafemme.d) LesGNdeclasseVpure,ouIIIC+VouIVC+VEllesnesonttraitéesparimmunosuppresseursquedanscertainesindicationscomme:laprésenced'unsyndromenéphrotique,oud'uneprotéinuriesupérieureà2g/24heureset/ouuneprogressiond'uneinsuffisancerénalesansautrecausequelaGNlupique[33].C'estuneformerareetlesétudessontpeunombreuses.LeCYCoulaciclosporineencombinaisonavecunecorticothérapiesemblentapporterunemeilleureréponsecumulativeà1anquelacorticothérapieseule.Cependant,aucoursdeladuréedesuiviétendue,letauxderechuterénalestplusimportantdanslegroupeciclosporine[45].LesrecommandationsautorisentplusieursschémastelsqueprednisoneenassociationavecduMMFoudel'azathioprineoudelaciclosporineouducyclophosphamide.Lesmultiplesvoiespathogéniquesimpliquéesdanslanéphropathielupiquelaissentsupposerqu'onpuisseobtenirunemeilleureréponseavecadjonctiondethérapiescibléessurunevoiedesignalisationdominantepourchaquepatient. Actuellement,plusieurs moléculesciblantlelymphocytesB,lelymphocyteToulacoopérationdeslymphocytesTaveclescellulesprésentatricesdel'antigène,ouencoredirectementlacytokinesontàl'essai.Iln'yapourlemomentpasdenouvellethérapeutiquequiaitdémontrésasupé rioritéavecun profilde sécuritésatisfaisantface auxtraitementsconventionnelsenphaseIIIdanslapriseenchargedesGNlupiques.6) LupusérythémateuxsystémiqueetmaladiescardiovasculairesLeLESentraîneunsur-risqued'évènementscardiovasculaires[46].L'originecardiovasculaireestlaprincipalecausedemortalitéchezlespatientslupiques[47].L'athéroscléroseaccéléréeestbiendécritedansleLES,defaçonindépendantedesfacteursderisquescardiovasculairestraditionnels[48,49].Elleapuêtremesuréeparlenombredeplaquescarotidiennes,l'épaisseurintimamediacarotidienneetlarecherchedeplaquecalcifiéesdanslesartèrescoronaires.Ensupplémentdesfacteursderisquecardiovasculairetraditionnels,leLESs'associeàdesfacteursderisquesspécifiquestelsquelecaractèreactifdelamaladie,lalongueduréedelamaladie,letitreélevé

27d'antiphospholipides,lanéphropathielupique,etl'insuffisancerénale.L'usageprolongédecorticoïdesaudelàdevingtmilligrammesparjourestégalementassociéàunnombreplusélevéd'évènementscardiovasculaires.Ilestdifficiledeprécisersicesur-risqueestdavantageliéaumédicamentlui-mêmeenprécipitantlestransformationsmétaboliquesetlesfacteursderisquetraditionnelstelsquelediabèteoul'hypertensionartérielle,oul'activitéinflammatoireélevéedelamaladiejustifiantuneprescriptionplusimportantedecorticoïdes[50].L'administrationd'aspirineàfaibledoseenpré ventionprimairedanslapopulati onlup iquepourraitréduirelesca sincidentsdemaladie scardiovascula ires,commel emontrel'étuderétrospectivedeLudicietal[51].Cependant,lerisquedesaignementestàconsidérer,l'aspirineàfaibledosen'estdoncpasrecommandéeàtitresystématique[52].Lesstatinesnedoiventpasnonplusêtreproposéesàtitresystématique,maisselonletauxdeLow-densitylipoprotein(LDL)etlaprésencedesfacteursderisquecardiovasculairestraditionnels[52].IIInsuffisancerénaleterminaleaucoursdulupusérythémateuxsystémique:périodedesuppléancedelafonctionrénale1) Activitélupiqueaucoursdel'insuffisancerénaleterminaleAudécoursdel'IRTchezlespatientslupiques,laprédictiondel'évolutiondel'activitédelamaladielupiqueestcomplexe.Eneffet,ilesttraditionnellementadmisquelessignesd'activitédiminuent[53-55].Cependant,lesétudesplusrécentesmontrentqu'iln'estpasrarequel'activitéextrarénaleduLESpersiste[56-58].Lesrésultatsdesdifférentesétudessontàinterpréteravecprécautionpourplusieursraisons.D'abord,ils'agitexclu sivement d'étudesrétrospecti vesoudesériesdecas,etiln'existep assystématiquementdegroupetémoinàviséecomparative.Enoutre,lescritèresdemesuredel'activitésérologiqueou cliniqu ediffèrentselonlesétudes.A ucunscored'activitélupi quen'aétéétablispécifiquementpourlapopulationensituationd'IRT.Lescoreclinico-biologiqueleplusfréquemmentutiliséaucoursdesétudesestlenon-renalSystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex(nrSLEDAI).L'étudecas-témoindeRibeiroetalcompareunecohortede57patientsprésentantunLESensituationd'IRTtraitéspardialyse,avec57patientscontrôlesnonlupiquesappariés.OnobserveunnrSLEDAIsupérieuràzérodans84%despatientsdugroupelupique,età37%danslegroupecontrôle.SileseuildepositivitédunrSLEDAIestsupérieuràquatre,onretient49%despatientsprésentantuneactivitédanslegroupelupique,et4%danslegroupetémoin.Cerésultattémoignedelapersistanced'uneactivitélupiqueextrarénaleaudécoursdel'IRT,etdelafaiblespécificitédunrSLEDAI[58].Enfin,laduréedesuividespatientslupiquesendialyse,variableselonlesétudes,peutinfluencerletauxde

28survenuederechuteoud'activitélupique.Cesrésultatsincitentdoncàlapoursuitedelasurveillancecliniqueetsérologiquedel'évolutiondelamaladieauto-immuneaprèsl'apparitiondel'IRT.2) Surviedespatientslupiquesaucoursdel'insuffisancerénaleterminaleLeLESaccroîtletauxdemortalitécomparéàlapopulationgénérale,etsurtoutchezlessujetsprésentantunenéphropathielupique[59-61].Dansl'étudedeYapetal,ceuxquivontdévelopperuneIRTontunratiostandardisédemortalitéestiméà26parrapportàlapopulationgénérale[59].Ilnesemblepasyavoirdedifférencesignificativeentermedemortalitéglobaleaucoursdusuiviendialysedespatientslupiquescomparésauxautrescausesd'IRTconfondues[62]ouauxglomérulopathiesnonlupiques[63].LesfacteursprédictifsdemortalitédespatientslupiquesenIRTdansl'étudedeChenetalaprèsajustementsurlesco-variablessont:l'âgedeplusde65ans,lesexemasculin,etlaprésencedediabèteassocié[62].Dansl'étudedeLevyetal,lesfacteursprédictifsdemortalitédespatientslupiquesenIRTsontégalementl'âge,maisaussilaprésencedecomorbiditéscardiovasculairesavantlamiseendialyse,etl'insuffisancerespiratoirechronique.Lescausesdemortalitésontdominéesparlesmaladiescardiovasculairesetlesinfections[21].Lesévènementscardiovasculairessontfréquentsdanslapopulationlupiqueendialyse,maisnesemblentpasêtresupérieursàlapopulationnonlupiqueenIRT[64].Lerisquedemortalitéaucoursdel'IRTassociéeauLESparaîtplusélevédanslapopulationafro-américaine[65].Aussi,uneactivitéextrarénaleévidenteavecunnrSLEDAI>8dulupuspourraitfavoriserlerisquedemortalitéper-dialyse[66].LesétudescomparativesdumodedesuppléancerénaleparHDouDPdanslapopulationlupiqueenIRTnesontpasunivoques.UnesériemontreunrisqueaccrudemortalitédanslegroupeDPversusHD[67].Cependant,desétudesrécentescomposéesdeplusgrandescohortesdepatientsnemettentpasenévidencededifférencesignificativedemortalitéentrelesgroupesDPetHD[21,68].IIIInsuffisancerénaleterminaleaucoursdulupusérythémateuxsystémique:transplantationrénale1) IndicationdelatransplantationrénaleaucoursdulupusérythémateuxsystémiqueLatransplantationrénale(TR)estletraitementleplusadaptéàlongtermepourlespatientseninsuffisancerénaleterminale,ycomprischezlespatientslupiques.LaTRpermetuneaméliorationdelaqualitédevie,uneréductionsignificativedelamortalité,desévènementscardiovasculairesetdesinfectionsaucoursdel'IRTchezlespatientslupiques[69].

292) SurviedupatientetsurviedugreffonaucourdulupusérythémateuxsystémiqueDansl'étudedeWardetal,lasurvieàun,trois,etcinqansdupatientetdugreffondespatientstransplantésrénauxlupiquesissusdedonneurscadavériquesestde94,4%et79,1%,89,6et67%,83,8%et58,1%respectivement[70].Lasurvi edespatientslup iquestrans plantésrénauxàmoyenetlo ngterme(10ans)n'estpas significativementdifférentedestransplantésrénauxpourd'autrescausesd'IRT.Lasurvieglobaleoufonctionnelledugreffon(c'estàdireaprèsexclusiondespertesdugreffonduesaudécèsdupatient)estégalementsimilaireentrelesgroupes(Tableau3)[70-72].Dansl'étuderétrospectivedeTangetal,denombreuxfacteurssemblentassociésàuneélévationdurisquedepertedugreffonchezlespatientstransplantéslupiques,commelenombredegrossesseschezlafemmeenâgedeprocréer,etlenombredetransfusionssanguinesavantlaTR,l'Indexdemassecorporelleélevé(IMC),l'âge,l'ethnieafro-américainedudonneuroudureceveur,unantécédentdetransplantationrénale,l'augmentationd'incompatibilitéHLA,lecaractèredécédédudonneur,lemodedesuppléancerénaleparhémodialyseenpré-transplantation[73].Dansl'étudedeStoneetal,lespertesdugreffonaucoursdusuivisontduesprincipalementaurejetchronique,puisaurejetaigu,maislafréquencedesurvenuedesrejetsn'estpasstatistiquementdifférenteentrelegroupedepatientstransplantésrénauxlupiquesetceluidesautrestransplantésrénauxnonlupiques[74].3) Délaidesurvenuedelatransplantationrénalependantl'insuffisancerénaleterminaleLesrecommandationsconjointesdel'EuropeanLeagueAgainstRheumatismetdel'EuropeanRenalAssociation-EuropeanDialysisandTransplantAssociation(EULAR/ERA-EDTA)publiéesen2012suggèrentavecungrade3Cquelemomentoptimaldetransplantationrénalepourlespatientslupiquesalieuaprèstroisàsixmoisd'absenceoudefaibleactivitécliniqueetsérologiqueduLES[75].Unebaisse ducomplémentobjec tivéeaprèslatran splantationrénalepourraitêtreassociéeàdiminutiondelasurviedugreffon[76].Cetterecommandationestcontroversée.Pourtoutescausesd'IRT,lefaitd'avoirpasséplusdesixmoisendialyseestassociéàunediminutiondelasurviedugreffonaprèsTR[77].L'étudedePlantingaetalmontrequel'augmentationdutempspasséendialysechezlespatientsprésentantuneNLn'estpasassociéeàuneaméliorationdelasurviedugreffon,aucontraire,ilexistemêmeunetendanceàunediminutiondesurviedugreffon.L'absence

30Tableau3:DonnéesdesurviedupatientetdugreffondanslanéphropathielupiqueEvaluationdessurviesdestransplantésrénauxpourunenéphropathielupiqueStatutdonneurSurviepatientsSurviegreffonAuteurNombredereceveursavecuneNLPaysDuréeétudeDécédéouvivant1an3ans5ans10ans1an3ans5ans10ansWardetal772USA1987-1994Décédé94,4%89,6%83,8% 79,1%67% 58,1% Vivant99,2%97,2%94,4%93,6%84%77%Moronietal33Italie1982-2004Mixte97%97%85%*76%*Bunnapradistetal1170USA1996-2000Décédé94,4%88,8%85,2%88,6%*77,4%*67,8%*Vivant98,5%96,4%92,1%94,2%87,5%77,6%Ramirez-Sandovaletal74Mexique1979-2015Décédé91%81%77%*77%*Vivant82%*78%**surviefonctionnelledugreffoncensuréepourledécès

31dedonnéessurl'activitéduLESpendantladialyseconstituecependantunelimitedel'étude[78].L'absenced'associationentrelasurviedugreffonetletempsdedialyseavantlatransplantationestégalementmisenévidencedansdeuxcohortesaméricainesetchinoisesdepatientstransplantésrénauxlupiques[72,79].Dansl'étudeobservationnelledeNaveedetal,laTRpréemptivedespatientslupiques,c'estàdireavantl'initiationd'unesuppléancerénalepardialyse,estassociéeàunemeilleuresurvie-patientetsurvie-greffonquelespatientslupiquesayantbénéficiéd'uneTRaprèsmiseendialyse.Làencore,l'activitélupique,potentielfacteurdeconfusion,n'estpasintégrédansl'analyse[80].4) RécurrencedelanéphropathielupiquesurlegreffonLetauxderécurrencedelanéphropathielupique(RNL)surlegreffonprésentédanslesétudesdépenddumodederecueildesdonnées.Ainsi,danslabasededonnéesaméricaineUnitedNetworkforOrganSharing(UNOS),lereportdelaRNLreposesurunmodedéclaratif,sanscritèrecliniqueoudenécessitédeprécisionhistologique.LetauxdeRNLdansl'étudedeContrerasetalserapportantauxdonnéesUNOSestestiméeà2,44%.ElleestdoncprobablementsousestiméeetassociéeàdesGNsévères[81].Dansl'étudedeGoraletal,laRNLestconfirméeàl'analysehistologiquedesbiopsiesrénalesréaliséeslorsd'uneaggravationdelaprotéinurie,del'hématurieoudelacréatininémie.LetauxdeRNLétaitde30%[82].Dansl'étudedeNorbyetal,laRNLestconfirméeàl'analysehistologiquedesbiopsiesrénalesréaliséesdefaçonprotocoliséeen2008pourchaquepatientayantbénéficiéd'unetransplantationrénalepourunenéphropathielupiqueentre1972et2005.LetauxdeRNLétaitde54%.LesRNLétaientmajoritairementinfra-cliniquesdeclasseIetII[83].LesfacteursprédictifsdeRNLidentifiéssont:l'ethnieafro-américaine,lesexeféminin,l'âgeinférieurà33ans[81,84].L'allongementdutempspasséendialyseavantlaTRn'estpassignificativementdifférentdanslegroupeRNLversuslegroupenonRNLsurlegreffon[82].Dansl'étudedeBurgosetal,laRNLn'estpasassociéeàunediminutiondelasurviedupatientouàunrisquedepertedugreffon[84].5) Transplantationrénalepardonneurviv antoucadavériqueau coursdu lupusérythémateuxsystémique.L'évolutiondespatientslupiquesenIRTayantbénéficiéd'unetransplantationdedonneurvivantestmeilleurequeceuxquiontbénéficiéd'unetransplantationdedonneurcadavérique,entermede

32surviedupatientetsurviedugreffon[70,73].Cerésultatestsemblableàceuxobtenusdanslesautrespopulationsd'IRT.6) RisquescardiovasculaireetinfectieuxaudécoursdelatransplantationrénalechezlespatientslupiquesLeterme"maladiecardiovasculaire»désignelespathologiestouchantlecoeuretlesvaisseaux.Danslaplupa rtdesé tudeslesmaladiescardi ovasculaire scibléessontprinci palementd' origineathéromateusecomme:lesmaladiescoronariennescorrespondantàl'anginedepoitrineoul'infarctusdumyocarde,lesaccidentsvasculairescérébraux(AVC)ischémiquesouhémorragiques,l'insuffisancecardiaque,lesartériopathiespé riphériqu es.Letermeregroupeégalementlescardiopathiescongénitales,rhumatismales,lescardiomyo pathies,lesvalvulopathies,ouparfoislat hromboseveineuseoul'emboliepulmonaire.Lerisquecardiovasculairedelapopulationensituationd'insuffisancerénalechroniqueaugmenteparrapportà lapopulationgénérale,e tparticulièrementlorsdel'ins uffisancer énaleterminaledialysée.Lamortalitécardiovasculaireestmultipliépar10à20foisdanslapopulationdialyséeparrapportàlapopulationgénérale[85].Latransplantationrénaleapermisuneaméliorationdelasurviedespatientsetnotammentunediminutiondesévènementscardiovasculaires[86].Toutefois,lerisquecardiovasculairedespatientstransplantésrénauxresteplusélevéquelapopulationgénérale,etlesmaladiescardiovasculairesdemeurentl'unedesprincipalescausesdemortalitéetdedécèsavecreinfonctionnel[87,88].Auseindespatientstraitéspartransplantationrénale,onpeutdistinguerlesfacteursderisquecardiovasculairestraditionnelsetnontradition nels.Les facteursde risquecardiovasculairestraditionnels,vraisdanslapopulationgénéraleetàfortioridanslapopulationtransplantéerénalesont:lesantécédentsfamiliauxdupremierdegré,l'âge,l'hypertensionartérielle,lediabète,letabac,ladyslipidémie,l'obésité.Parmilesfacteursderisquenontraditionnelsliésàlatransplantationrénaleonpeutciterl'antécédentd'insuffisancerénale,lapersistancedelaprotéinurie,leremodelageetl'hypertrophieduventriculegauche,letraitementimmunosuppresseur[89].Onpeutdoncdeposerlaquestiondesavoirsiparmilespatientstransplantésrénaux,lespatientslupiquesontunrisquecardiovasculairequirestesupérieur.Dansl'étudedeNorbyetal,lamortalitécardiovasculairedanslegroupedepatientstransplantésrénauxlupiquesestsupérieureàcelledugroupedepatientstransplantésrénauxpouruneGNnonlupique[90].Cettedifférencen'estpasretrouvéedansl'étudedeWardetaloùlestransplantésrénauxlupiquessontcomparésàungroupedetrans plantésrénauxdiabétiques.Letauxd'i ncidenced'hospitalisa tionspouruninfarctusdu

33myocardeouunAVCetlamortalitéd'originecardiovasculaireestsimilairedanslesdeuxgroupesaprèsTR,maislesuivimédiandespatientspost-TRétaitlimitéentre1,5et1,8ansetl'étudeneprenaitpasencomp telesautresphénomènes liésàl'at hérosclérosetelsq ueles accidentsisché miquestransitoiresoulesanginesdepoitrine[64].Malgrédesantécédentsd'usagesplusimportantsd'immunosuppresseursavantlaTRdanslapopulationlupique,ilnesemblepas ya voirdes ur-risqueinfectieuxpar rapportauxautrestransplantésrénauxdanslesuivipost-TR[71,74,91].7) RôledesantiphospholipidesdanslatransplantationrénaleLesyndr omedesantiphosholipid es(SAPL)est unemaladieauto-immunecaractériséeparlasurvenuedemanifestationsthrombotiques(artériellesouveineuses)ouobstétricalesassociéesàdesfacteurspro-thrombotiquesappelésanticorpsanti-phospholipides(APL).LestroisAPLidentifiésenroutinesontlesanticorpsanti-Beta2Glycoproteinedetype1,lesanticoagulantscirculantsdetypelupique,lesanticorpsanti-cardiolipine.LeSAPLpeutêtreprimaireousecondaire.LeLESconstituelacausedeSAPLsecondairelaplusfréquente[92].Lathrombosedugreffonestunedescausesprincipalesdeperteprécocedugreffonaveclescomplicationschirurgicalesetlerejetaigu.Alafindesannées1990,lespremièresétudesmontrentunprobablelienentrelaprésencedesAPLchezlestransplantésrénauxlupiquesetlasurvenued'évènementsassociésauxSAPLcommenotammentlathrombosesurgreffon[93].CetteassociationentreAPLetthromboseestégalementretrouvéedanslacohortedetransplantésrénauxlupiquesdel'étudedeMoronietal[71].Danslacohortedetransplantésrénaux(nonlupiques),laprésenced'APLcommel'anticorpsanti-Beta2GlycoprotéineIavantlaTRestassociéeàlaperteprécocedugreffonetàlasurvenuedethrombosedugreffon[94,95].AudelàducadreduSAPLstrictosensudéfiniselonlescritèresdeclassificationsrévisésdeSydney[96],ilestmaintenantbienétabliquelespectredesmanifestationscliniquesliésauxAPLestplusétendu.Lathrombopénie,lesvalvulopathies,l'atteintecutanée,neurologiqueouduparenchymerénalfontpartiedecespectreélargi.LesatteintesrénalesduSAPLsont:lathromboserénale,lasténosedel'artère rénale, lesyndromecatastrophiquedes antiphospholipides(CAPS) etlanéphropathieassociéeauSAPL.LanéphropathieassociéeauxSAPLestuneentitéquiprésentedescaractéristiqueshistologiquesspécifiquescomportantdeslésionsdemicroangiopathiethrombotique(MAT)àdegré va riable, deslésionsva sculairesproliférativesetfibros antes,desa ltérationsischémiquesduparenchymerénal[97].DansuneétudedecohortefrançaisedeCanaudetal,des

34biopsiessystématiquesàtroismoiset12moisaprèslaTRontmontréquecesatteinteshistologiquesétaientprésentesdanslegroupedespatientsAPLpositifsdéfiniparlaprésenced'aumoinsunanticoagulantcirculantdetypelupiqu e.Lasurviedupatientetlasur viedu greffonétaient significativementplusfaibles,etladiminutiondudébitdefiltrationglomérulaireplussévèreaprèsTRdanslegroupeAPLpositifquedanslegroupeAPLnégatif[98].LetraitementdesMATsévèressurgreffonoudeCAPSdansleSAPLestpeucodifié,leséchangesplasmatiquessesontrévélésefficaces[99],avecpossibilitéderecoursàl'eculizumabancasdeMATréfractaire[100].CesrésultatsincitentàunscreeningdesAPLchezlespatientsavantlaTRafindemieuxsurveillercettepopulationAPLpositifàrisque.LatransplantationrénalechezlespatientslupiquesavecSAPLavéréesttrèsdélicate.Ilfautétablirunestratégied'anticoagulationpéri-opératoireadaptéeetévaluerlebénéficeprophylactiquepréetpost-TRdeséchangesplasmatiqueset/oudel'eculizumab.

35DEUXIEMEPARTIE:ARTICLESCIENTIFIQUEOutcomesofKidneyTransplantationandSystemicLupusErythematosus(OKTALE)AbstractIntroduction:Lupusnephritisoccursinabout30%ofpatientswithsystemiclupuserythematosus(SLE),and25%ofthemwillprogresstoendstagerenaldisease.Theaimofthestudywastoassessclinicalcharacteristicsandoutcomesofkidneytransplantrecipientswithlupusnephritis.Methods:Patientswithlupusn ephritiswerecompared toacontrolgroupofkidneytransplan trecipientstransplantedforothercauses,matchedforage,sex,dateoftransplant,andsourceofdonor.Results:Between2000and2015,189recipientswithlupusnephritiswereincludedinaFrenchmulticentercohort.Themeanageofrecipientswas42.6yearsand86.8%ofthemwerefemale.Recipientswithlupusnephritispresentedasignificantlygreaterproportionofantihuman-leucocyteantigenclassIantibodiesanddonorspecificantibodies(51.7%versus32.4%,p=0.005;17.8%versus4.5%,p=0.035,respectively),hadahigherincidenceofcardiovasculareventsthanmatchedcontrolrecipients(37.0%versus22.8%,p=0.002),andahigherincidenceofhypertension(15.9%versus7.9%,p=0.016).Patientanddeath-censoredgraftsurvivalratesatone,fiveandtenyearsafterkidneytransplantweresimilarbetweenrecipientswithlupusnephritisandcontrols.Inaunivariateanalysisoftherecipientswithlupusnephritisthevariablesassociatedwithcardiovasculareventswereage(46.33yearsversus40.9 7years,p=0.0078), steroiddoseat12mon ths (8.6mgversus7.1mg,p=0.0006)andproteinuriaat12months,(0.175g/gversus0.102g/g,p=0.03).Multivariateregressionanalysisoftherecipient swithlu pusnephri tisconfirmedage(OR=1.033,95 %CI:1.001-1.066,p=0.0454)andsteroiddoseat12months(OR=1.182,95%CI:1.000-1.398,p=0.050)asindependentriskfactorsforcardiovascularevents.Conclusions:Survivaloutcomesofkidneytransplantsinrecipientswithlupusnephritisaresimilartorecipientswithothercauses,butcardiovasculardiseasesarewidespreadinthispopulationandneedtobecloselymonitored.Keywords:Kidneytransplant;lupusnephritis;patientsurvival;graftsurvival;cardiovascularevents

36IntroductionSystemiclupuserythematosus(SLE)isanautoimmunediseasewithmultipleorganinvolvement.Approximately25to40%ofpatientsw ithSLEwi lldeve loplupusnephritis (LN) [3].De spiteimprovementinthemanagementofLNduringthelastdecades,end-stagerenaldisease(ESRD)stillaffectsupto30%ofthepatientswithin15yearsafterdiagnosis[101].ESRDisamajorconcernintheLNcoursenotonlybecauseitraisesmortality,butbecausegeneralhealthandphysicalfunctionarealsoaltered[59,61,102,103].Renaltransplantationisassociatedwithaconsiderablesurvivalbenefit,reducingdeathfromcardiovasculareventsorinfections.Therefore,itshouldbeconsideredasfirstlinerenalreplacementtherapyinSLEpatients[69].Lastretrospectivematched-paircohortscomparingkidneytransplantation(KTx)intheSLEpatientsversusKTxinothercausesshowsimilarpatientandgraftsurvivalinAmericaandinAsia[70,72,91,104-106].IntheEuropeancountries,littledataisavailable,onlybasedonoldersinglecenterstudieswithsmallgroupsofpatients,andvariablecontrolgroups[71,90,107-109].Mo reover,immunosuppressiveregime nsformaintenancehavebeenmodifiedduringthe1990'sandatrendtowardastandardizationofpracticeshasbeenmade[110].TheaimofthisstudyistodescribearecentFrenchmulticentriccohortofKTxinpatientswithESRDduetoLN,extractedfromthedatabaseDIVAT(DonnéesInformatiséesVAlidéesTransplantation),andtocomparetheirsurvivalandclinicaloutcomeswithKTxinpatientwithESRDduetoothercauses.MethodsPopulationstudiedAdultpatientsmorethan18yearsoldwithSLEwhoreceivedaKTxbetweenJanuary2000andDecember2015intheDIVATnetworkwereincludedinthestudy.SLEdiagnosiswasmadebyeachtreatingphysician.EtiologiesofESRD,demographic,clinicalandbiologicaldataregardingthetransplantationofeachrecipientwerecollectedprospectivelyinsixFrenchtransplantcenters.BiologicaldataregardingcomplementsandantiDNAtiters,APL(antiphospholipids)statuswerecollectedretrospectively.Alldataisanonymous,andallpatientsincludedinthestudyhavebeeninformedviamail.ThequalityoftheDIVATdatabankisvalidatedbyanannualcross-centeraudit.TheFrenchprotectionauthorityNationalCommissiononInformaticsandLiberty(CNIL)approvedthestudy.RecipientswithSLEwerecomparedwithacontrolgroupmatchedforage,sex,dateof

38ResultsCharacteristicsofSLEpatientsBetween2000and2015,atotalof9558KTxwereperformedinallDIVATcenters.Amongthemwere189patientswhoreceivedaKTxbecauseofESRDduetoLN.IntheseLNrecipients,94.7%receivedakidneyfromadeceaseddonorand5.3%fromalivingdonor.Themeanrecipientagewas42.6±12.5yearsand86.8%werefemal e.Meanfollow-uptimewas58.2±47.6mont hs.DemographicandclinicalcharacteristicsofthestudypopulationareshowninTable1.RenalreplacementmodalitiessuchaspreemptiveKtx,hemodialysis,andperitonealdialysisweresimilarbetweenLNrecipientsandmatched controlrecipients. Meantimeondialysisbefore transplantationwasnotsignificantlydifferentbetweenthesetwogroups(62.6±53,7monthsversus47.7±47.7months;p=0.246).Consideringthemedicalbackground,agreaterproportionofrecipientswithLNrequiredtransfusionsbeforeKTxcomparedwiththematchedcontrolsrecipients(74.5%versus57.1%;p=0.002).RecipientswithLNhadlessdiabetesbeforeKTx(3.7%versus10.58%;p=0.0067),butproportionofhypertension(HTN),dyslipidemia,andactivesmokingwerenotstatisticallydifferent.RecipientswithLNweremorelikelytohavehadapreviousvasculardiseaseorcardiologicdiseasebeforeKTx(22.2%versus9.0%;p=0.0005and32.3%versus17.5%;p=0.001respectively).RecipientswithLNpresentedasignificantlygreaterproportionofAntihumanleucocyteantigen(HLA)classIantibodiesanddonorspecificantibodies(DSA),andatrendtowardsagreaterproportionofAntiHLAclassIIantibodiesthanmatchedcontrolsrecipientsbeforeKTx(51.7%versus32.4%;p=0.005,17.8%versus4.6%;p=0.035,43.3%versus27.5%;p=0.053respectively).InductionandmaintenancetreatmentwerenotsignificantlydifferentbetweentherecipientswithLNandthematchedcontrolsrecipients.Post-TransplantationOutcomesPost-transplantationoutcomesareshowninTable2.RecipientswithLNhadahigherincidenceofcardiovasculareventsthanmatchedcontrolrecipients(37.0%versus22.8%;p=0.002).RecipientswithLNhad alsoahigher incidenceofhypertension( 15.9%ve rsus7.9%;p=0.016).The incidenceof diabetes,seriousinfection,deathswithafunctionalgraftandrejectionswerenotsignificantlydifferentbetweenrecipientswithLNandmatchedcontrolsafterKTx.

39RecurrenceofLNafterKTxoccurredinfive(2.6%)patients,mediantimerecurrencewas7.6[IQR11.0-757.0]months.Threeofthemexperiencedagraftfailureat33,62,and120months,respectively.Graftfailureswereattributedtob orderlinerejection,chronicgraftd ysfunctionandchronic humoralrejection,respectively.AllfivepatientshadatleastoneyearofdialysisbeforeKTx.MediantimetodialysisbeforeKTxwassimilarinthepatientswithLNrecurrencecomparedtothosewithout(35.9months[IQR622-2753]versus45.9months[IQR743-2674.5];p=0,647respectively).PatientandgraftsurvivalsDuringthefollow-upperiod,18(9.5%)recipientswithLNand11(6.4%)matchedcontrolrecipientsdied(p=0.254).InrecipientswithLN,5patientsdiedfrominfection,3fromheartfailure,3fromcardiacarrestfromanothercause,and1frommesentericischemia.Inmatchedcontrolrecipients,nodeathwascausedbyinfection;3diedfromheartfailure,2frommalignancies,and1fromcardiacarrestfromanothercause.AllcausesofdeathsarementionedinTable3.IntheLNrecipients,1-,5-and10-yearpatientsurvivalrateswere96.6%,89.9%,and83.6%,respectively;itwasnotsignificantlydifferentwithmatchedcontrolgroup(Figure1andTable4).AsimilarproportionofpatientsofLNrecipientsandmatchedcontrolgroupreturnedtodialysis(20.6%versus16.9%;p=0.345).One-,5-and10-yeardeath-censoredgraftfailureratesweresimilarbetweentheLNrecipientsandmatchedcontrols.RecipientswithLNandcardiovasculareventsAmongthe189recipientswithLN,57(30.2%)patientshadacardiologicoravasculareventafterKTx(LNCV+group)and132(69.8%)patientsdidnot(LNCV-group).Intheunivariateanalysis,ageandsteroiddoseat12monthswerehigherintheLNCV+group(46.3±11.9yearsversus41.0±12.4years;p=0.008and8.6±2.9mgversus7.1±3.4mg;p=0.0006respectively)(Table5).Medianproteinuriaat12monthswashigherinLNCV+groupthaninLNCV-group(0.175g/gIQR0.1000-0.3000versus0.102IQR0.06000-0.2200g/g;p=0,03).Nosignificantdifferencewasobservedinsteroiddoseat36and60monthsbetweentheLNCV+andtheLNCV-group.Apast-historyofcardiologicorvasculardiseaseseemedmoreprevalentintheLNCV+groupalthoughthethresholdofstatisticalsignificancewasnotreached(p=0.070).Inamultivariateanalysis,significantriskfactorsassociatedwithcardiovasculareventsafterKTxwereolderage(OR=1.033;95%CI:1.001-1.066;p=0.045)andsteroiddoseat12months(OR=1.182;95%CI:1.000-1.398p=0.050).Ahistoryofcardiologicorvasculardiseasewasnotanindependentriskfactorofcardiologicorvascularevent(OR=0.639;95%CI:0.284-1.440;p=0.280).

40SerologicalbiomarkersoflupusactivityandcardiovasculareventsInthissecondunivariateanalysis,lowercomplementC3andC4levelsafterKTxwerefoundintheLNCV+group(0.740.55-0.98g/lversus0.910.79-1.050g/L;p=0,022and0.170.13-0.23g/Lversus0.230.18-0.28g/L;p=0.029respectively)(Table5).Otherserologicalbiomarkersoflupusactivityandproportionofanti-phospholipidantibody(aPL)weresimilarbetweenLNCV+andLNCV-group.Serologicalbiomarkersrelatedtolupuswerenotincludedinthelogisticregressionformultivariateanalysis.DiscussionTothe bestofour knowledge,OKTAL Ewasthel argestEuropeanmulticenterstudydescribingcharacteristicsandoutcomesofpatientswithESRDduetolupusnephritis,comparedtomatchedcontrols,andtreatedbyrenaltransplant.Themainfindingwasasignificantlyhigherprevalenceofahistoryofcardiovasculareventsaswellashigherlevelofpost-transplantationcardiovasculareventsintheLNrecipientgroup.InSLE,acceleratedatherosclerosisiswelldescribed,evenforpatientswhoreceiveKTx[48,49,111].Riskofcardiovasculardisease(CVD)isincreasedinSLEandisnowoneoftheleadingcausesofdeath[47,112,113].PatientswithESRDhavealowercardiovascularriskafterKTxbutthisclearlyremainsamatterofconcern[114-116].Tothebestofourknowledge,thisisthefirststudythatshowthatthecardiovascularriskinLNpatientsremainshigherafterrenaltransplant,butsuchtrendshadalreadybeendescribedinliterature.InrecipientswithSLE,DeegensetalfoundanincreasedcumulativeincidenceofcardiovasculareventsinrecipientswithSLE,althoughitdidnotreachsignificance,likelybecauseofasmallnumberofpatientsincludedinthestudy[107].Norbyetalfoundalowerpatientsurvivalinrecipientswith SLE,an dcardiovasculareventswereth efirstcause ofdeath:67 %inrecipientswithSLEversus39,5%inthecontrolgroup[90].InourunivariateanalysisoftheLNrecipients,increasedageoftherecipients,elevated12-monthsteroiddoseandprotei nuriaat12mon ths wereassociat edwithcardiovascularevents.Ourmultivariateanalysisallowedustoconfirmtheageoftherecipientandsteroiddoseat12monthsasindependentriskfactors.Traditional cardiovascular riskfactorssuchasag e,diabetesmellitus,

41hypertension,dyslipidemia,chronickidneydiseaseorproteinuriaarewidelyrepresentedinrenaltransplantrecipients.Graft-specificriskfactorsareknownsuchastheuseofimmunosuppression[117].Steroidsintakeisassociatedwithhighcardiovascularrisk[118,119].Duringthecourseoftheirdisease,patientswithSLEareheavilytreatedwithcorticosteroids[120,121],thereforethecumulativesteroidsdosagetheyareexposedtoishigherthanpatientstransplantedfornon-immunologiccauses.Differentstudieshaveassessedsteroid"avoidanceregimen"and"withdrawalregimen"duringthemaintenancephaseofimmunosuppressionpost-KTxinordertolimitsteroids'metabolicandcardiovasculareffects.Potentialprotectiveeffectsofcardiovasculareventshavebeenmentioned[122-126].However,arecentmeta-analysisshowedanincreasedriskofacuterejectionwithsteroids-reducingregimen,withoutdifferenceinpatientmortalityorgraftloss[127].Inouranalysis,lowerC3andC4levelsbeforeKTxwereassociatedwithcardiologicorvascularevents.Theassociationbetweencardiovasculareventsandlupusactivityremainsaquestionofdebate.Ononehand,MagderetalshowedthatcardiovasculareventswereassociatedwithincreasedlupusactivitymeasuredbytheSystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex(SLEDAI)andC3levels[50].OntheotherhandKianietalandMangeretaldidnotfindanycorrelationbetweenlupusactivityandcardiovascularevents[128,129].Thepatientswithamoreimportantlupusactivitymayhavebeentreatedwithhighersteroidsdosage,whichcouldalsoaccountforthisresult.OurstudysuggeststhatLNrecipientsshouldbemonitoredcloselywithregardstocardiovascularevents,evenifSLEseemstobequiescent.Ourstudy showedasimilar censoredgraftsurvi val,p atientsurvivalandnumb erofrejectionscomparedwithcontrols,whichisconsistentwithotherstudies[71,70,72,130,131,106,91].Therewasnodifferenceininfectiouseventsbetweenthetwogroups,althoughLNpatientswereexposedtoISbeforeKTx.Thisconcurswithotherstudies[132].LNrecurrenceoccurredinfivecases(2.6%).Recurrencetimewasinconstant.ThreeLNrecipientspresentedagraftloss,butreason swerenot attributedtoLNrecurren ce.Inotherstu dies,LNrecurrenceratesareinconstant,dependingonthedatacollectionmethod,ortheaccuracyofanalysistechniqueused.Thus,inaretrospectivestudyofUnitedNetworkforOrganSharing(UNOS)database,LNrecurrenceisestimatedat2.44%[81].LNrecurrencewascollectedthroughadeclarativesystemfromeachcenter,andbiopsydatawerenotrequired.InthestudyofGoraetal,LNrecurrencewasdiagnosedin30%ofallpatients,andin52%ofthosewhounderwentbiopsies[82].Inourstudy,post-transplantrenalbiopsieswe reperformedwhen patientspresentedworseningki dneyfunction assessedbyserumcreatinine,proteinuria,orhematuriainallcenters.Thesystematicuseoflight

42microscopycombinedwithelectro nmicroscopyshouldhaveresulted inanincreased diagnosissensibility.InthestudyofNorbyetal,diagnosisofLNrecurrencewasmadein54%ofcases,basedonsystematicposttransplantrenalbiopsies[83].MostoftheLNrecurrenceswereclassIandIIsubtypeswithoutclinicalsignificance.AnassociationbetweenLNrecurrenceandincreasedgraftfailurewashighlightedbyContrerasetalbuttheseresultswerenotconfirmedinlatterstudies[71,109,84].DialysisdurationbeforeKTxwasnotassociatedwithriskofLNrecurrenceinourstudyasshownpreviously[82].Dialysisdurationisknowntobeariskfactorofcardiovascularevents[87],andhighermortalityratesaredescribedinpatientswithLNwithalongertimeondialysisbeforeKTx[133].Thereby,patientswithLNinanESRDstateshouldnotwaitlongerthanotherpatientsforakidneytransplant.Asexpected,therecipientswithLNhadahighlevelofpositivepre-transplantclassI,classIIHLAantibodiesanddonorspecific HLAantibo dies(DSA).Different studiesconfirmedtheincr easedfrequencyofHLAantibodiesinSLE.ThecorrelationofHLAantibodieswithSLEactivityremainshardtodefin e[134-136].A recent studybyO'Shaughnessyetalcomparingprimaryandsecondary glomerulonephritissubtypeswithdiabeticnephropathyandautosomaldominantpolycystickidneydiseaseasexternalcompa ratorgroups afterKTxfoundamosthighly sensitizedsubtypeinLNrecipients[137].WefindinourstudythatLNpatientshadbeenmorefrequentlytransfusedthantheirmatchedcontrols.Erythroblastopeniaandahistoryofimmunosuppressivetherapymayexplainlowerhemoglobincount,andthereforemorefrequenttransfusions.Inourstudy,allo-immunizationcausedbyahigherpreviousexposuretotransfusionsintheLNrecipientsthantheotherrecipientsmightplayaroleinanti-HLAsensitization.Incidenceofpre-existingDSAareknowntobeassociatedwithacute-antibodymediatedgraftrejectionandgraftloss[138].Nevertheless,inourreport,incidenceofacuteandchronicrejectionsaswellasgraftsurvivalswassimilarbetweenLNrecipientsandthecontrols.Ourstudyhasseverallimitations.First,datawithregardstoSLEandlupusactivitywerecollectedretrospectively.Biologicalorserologicalmarkerswererecordedinvariabletimeintervalsindifferentlaboratories,causingapotentialmeasurementbias.AlargeamountofdataonthepresenceofaPLandtheirsubtypeswasmissingandpossiblynottested.PresenceofaPlisobviouslyakeyparametermodifyingcardiovascularriskinLNrecipients[71,139].InternationalSocietyofNephrology/RenalPathologySociety(ISN/RPS)classificationatLNdiagnosisandLNrecurrencewerenotavailable.CovariatesoftheSLEDAIscorewerenotrecordedintheDIVATdatabaseandretrospectiveextra-renaldatawereinsufficienttoperformaSLEDAIscore.AprospectivecohortofkidneytransplantrecipientwithLNtocollectallpertinentdata,withregardstoboth

43transplantationandSLEwouldberequired.Second,wecanfindawiderangeofdefinitionsforcardiovascularevents.Inconclusion,ourstudyconfirmsthereassuringoutcomeregardingoverallsurvivalofLNrecipientsandgraftsurvivalcomparedtothematchedcontrols.Moreover,riskofdiseaserecurrenceexistsbutisrareandseemstobeoflittleclinicalsignificance.However,wehighlightthefactthaneventhoughtheseyoungpati entsareactivelytrea tedforendstagerenaldi sease,th eystillpresentahighproportionofcardi ovascularevents.Itsuggeststhattheyshouldb ecloselymonitoredfor cardiovascularriskfactorsbeforeandafterKTx.LongitudinalstudiesareneededtoassesstheimpactoflupusactivityoncardiovascularoutcomesafterKTx.

47Table5:UnivariateanalysisofcardiovasculareventsinrecipientswithLNLNCV+:recipientswithLNwhohadacardiologicorvascularevent;LNCV-:recipientswithLNwhohadnocardiologicorvascularevent;AgeR:ageoftherecipient;KTx:kidneytransplant;ANA:antinuclearantibodies;Anti-dsDNA:anti-doublestranded DNA;aPL:anti-phospholipidantibodies;AN A,anti-dsDNAandcomplementlevelswerecollectedretrospectivelyoveraone-yearintervalbeforeandafterKTx;aPLwerecollectedoveraone-yearintervalbeforeKTx.

0246810

0 20 40
60
80
100

Follow-up (years)

Patient Survival %

LN

Controls

A

0246810

0 20 40
60
80
100

Follow-up (years)

Death-Censored Graft Survival %

LN

Controls

B

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