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Biologie cellulaire

Cours n°5

Mme DE VERNEJOUL

Le 3/12 à 10h30

Alizée LORI

M

ATRICE EXTRACELLULAIRE :

RENOUVELLEMENT, LIAISON AVEC LES CELLULES

2 P LAN

I. GENERALITES SUR LA MATRICE EXTRACELLULAIRE

II. L

ES COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE

A. Le collagène

1. Structure

2. Différents collagènes

3. Pathologies des collagènes

B. Les fibres élastiques

1. Composition

2. Syndrome de Marfan

C. Les protéines adhésives

1. Caractéristiques

2. Un exemple : la fibronectine

D. Les protéoglycanes

1. Les glycosaminoglycanes (GAG)

2. Un exemple : l"acide hyaluronique

3. Différents protéoglycanes

III. LA LAME BASALE

A. Généralités

B. Pathologies des lames basales

IV. LES PROTEASES

A. Dégradation de la matrice extracellulaire

B. Rôle

1. Rôle en physiologie

2. Rôle en physiologie et en pathologie

C. Cathepsines

D. Métalloprotéases

1. Fonction

2. Activation et inhibition

E. Serine protéases : activateurs du plasminogène

1. Inhibiteur de l"activateur du plasminogène (PAI)

2. Tissue plasminogène activator (tPA)

3. Urokinase (uPA)

3

V. LIAISON CELLULE - MATRICE : INTEGRINES

A. Structure des intégrines

B. Phénotype des mutations des intégrines

C. Liaison avec le ligand extracellulaire

D. Liaison du domaine intracellulaire

E. Coopération entre la voie des intégrines et des facteurs de croissance : prolifération cellulaire

F. Anoïkis : apoptose par manque d"adhésion

G. Différenciation cellulaire

H. Plaques d"adhésion et mobilité cellulaire

I. Activation des intégrines

Les éléments en italique ne sont pas à connaître, ce sont la plupart du temps des exemples qui ne

servent qu"à illustrer le cours, ou des chiffres ou noms de molécules peu importants. 4

MATRICE EXTRACELLULAIRE :

RENOUVELLEMENT, LIAISON AVEC LES CELLULES

I. GENERALITES SUR LA MATRICE EXTRACELLULAIRE

La matrice extracellulaire existe dans tous les tissus (foie, coeur...), mais certains d"entre eux en sont

très riches, comme l"os ou le cartilage, composé à 95% de matrice extracellulaire. Elle est synthétisée par les cellules mésenchymateuses, qui comprennent : · les cellules stromales, précurseurs des fibroblastes, synthétisent un peu de matrice

· les fibroblastes, qui sont les cellules mésenchymateuses les moins spécialisées mais sont

retrouvés dans tous les tissus · des fibroblastes spécialisés, qui sont les ostéocytes dans le tissu osseux et les chondrocytes dans le tissu cartilagineux.

D"autres cellules participent aussi à la synthèse de certains composants de la matrice, mais à plus faible

échelle. Par exemple, les monocytes synthétisent du collagène.

La matrice extracellulaire est composée de protéoglycanes et de protéines fibreuses. Ces protéines

fibreuses peuvent être structurales, comme le collagène et l"élastine, ou adhésives, comme la

fibronectine.

La matrice a un rôle de stockage de facteurs de croissance ; ainsi, le tissu osseux est un véritable

réservoir de facteurs de croissance.

II. LES COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE

La membrane basale fait partie de la matrice extracellulaire : elle sépare l"épithélium du reste du tissu

conjonctif, composé des cellules mésenchymateuses, du collagène, des fibres élastiques...

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A. Le collagène

1. Structure

Le collagène est formé de 3 chaînes polypeptidiques enroulées en hélice dans une partie de la molécule mais pas aux extrémités. Il est synthétisé dans le réticulum endoplasmique. La glycine représente un acide aminé sur 3. Etant le plus petit des acides aminés, elle va faciliter l"enroulement de la triple hélice. Ainsi, une mutation sur la glycine rend cet enroulement plus difficile, provoquant des maladies dont l"expression sera plus importante que si la mutation touchait un autre acide aminé. Cette triple hélice peut être présente sous forme d"un homo ou d"un hétérotrimère, c©est-à-dire que les 3 chaînes peuvent être identiques, mais on peut aussi trouver une chaîne différente des 2 autres ; c"est le cas dans le collagène de type I. Le collagène subit des modifications post-traductionnelles indispensables à la formation de la triple hélice. Il s"agit d"hydroxylations, sur les lysines et les prolines et de glycosylations. Les pro-peptides situés en N et en C-terminal sont clivés après la formation de l"hélice mais avant la formation de fibrille. Une fois les extrémités clivées, on parle de procollagène.

Les molécules de procollagène vont ensuite

s"associer en fibrilles. Cependant, cette association n"est pas systématique.

Lorsque les fibrilles se groupent en fibres, on

parle de collagène fibrillaire. On en trouve des types majoritaires, comme le collagène I, II et III et des formes minoritaires, le V et le XI.

Les collagènes non fibrillaires peuvent

s"associer aux collagènes fibrillaires ; c"est le cas du IX, X et XII, ou former des réseaux comme pour le collagène VII et dans les lames basales pour le collagène IV. Par exemple, ici on a le collagène II, grosse fibre retrouvée dans le cartilage, associé à des molécules de collagène non fibrillaire IX.

2. Différents collagènes

Type Homo/

hétérotrimère Quantité Distribution tissulaire Fibrilles I Hétérotrimère 90% du collagène de l"organisme Ubiquitaire : os (que du type I), peau, tendons, cornée...

II Homotrimère Cartilage (uniquement du II) :

disques intervertébraux..., humeur vitrée de l"oeil

III Homotrimère Peau et vaisseaux

En réseau IV Hétérotrimère Lame basale uniquement 6

3. Pathologies des collagènes

Il existe des maladies monogéniques dues à des mutations dans la séquence codante d"un collagène.

Ces maladies sont rares et leur génotypage très difficile car le gène du collagène est très long : il

comporte 41 exons et la mutation peut se trouver n"importe où.

Une mutation dans la séquence codante du collagène I provoque la maladie de Lobstein, plus connue

sous le nom de maladie des os de verre. Le phénotype est uniquement osseux car l"os ne contient que

du collagène I ; la peau par exemple, parce qu"elle a aussi du collagène III, sera moins affectée.

Si on a une mutation dans la séquence codante du collagène II, ce qui est plus rare, les tissus les plus

touchés seront le cartilage, qui sera de mauvaise qualité, provoquant des arthroses à début précoce,

des dysplasies, et au niveau de l"oeil une forte myopie.

Une mutation au niveau de la séquence du collagène III entraîne un syndrome de Ehlers-Danlos, dont

les symptômes sont : · une peau fragile (fine, sujette aux ecchymoses)

· une rupture d"organes (côlon, utérus)

· des anévrismes vasculaires

Par exemple, dans le Ehlers-Danlos de type IV, les symptômes les plus fréquemment rencontrés sont la

rupture gastro-intestinale, la dissection aortique, la rupture utérine...

La durée de vie des patients atteints de ce syndrome est inférieure à celle de la population générale.

B. Les fibres élastiques

1. Composition

Les fibres élastiques comportent:

· un noyau d"élastine, qui est une protéine fibreuse ressemblant à une chaîne polypeptidique du collagène, riche en Proline, établissant des relations de pontage entre ses différentes molécules. Selon la conformation de ces liaisons, l"élastine peut être tendue ou relâchée. · des microfibrilles, formées de glycoprotéines (fibrilline), qui peuvent exister dans la matrice extracellulaire indépendamment de l"élastine. Ce manchon de microfibrilles de 10nm entoure le noyau d"élastine.

2. Syndrome de Marfan

Il est dû à une mutation du gène de la fibrilline. Son incidence est d"1/10 000, c"est donc une maladie

rare, dont étaient atteints notamment Aménophis 4 et Lincoln. Actuellement, les patients sont suivis et

traités dans des centres de consultation pluridisciplinaires.

Ce syndrome se traduit par :

· un allongement excessif et une gracilité des membres et des doigts : les individus atteints du syndrome de Marfan peuvent très facilement faire le tour de leur poignet avec leurs doigts, alors que pour un individu normal, c"est plus difficile.

· une hyperextensibilité cutanée

· une ectopie du cristallin

· une altération de la paroi vasculaire (la média), provoquant des anévrismes vasculaires

Les formes sont fréquemment incomplètes : on retrouve certains symptômes chez des patients et

d"autres symptômes chez d"autres patients. Par exemple, Lincoln est mort d"une rupture d"anévrisme.

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C. Les protéines adhésives

1. Caractéristiques

Les protéines adhésives sont des petites protéines médiant l"adhésion matrice extracellulaire -

cellule. Elles contiennent une séquence en acides aminés, RGD (Arginine - Glycine - Acide

Aspartique), qui n"est pas tissu spécifique.

Quelques exemples de protéines adhésives :

· fibronectine

· vitronectine

· thrombospondine (plaquettes)

· ténascine

· laminines (retrouvées seulement dans les membranes basales, à ne pas confondre avec les lamines, composant du cytosquelette de la membrane nucléaire)

2. Un exemple : la fibronectine

C"est un dimère de 2 sous unités liées par un pont disulfure, formée de 3 modèles répétés. La fibronectine existe sous 2 formes : une forme circulante, sécrétée par les hépatocytes et une forme matricielle. Elle contient plusieurs modèles d"adhésion :

· aux cellules (1 RGD et l"autre pas)

· aux autres molécules de la matrice

extracellulaire (collagène, héparine, fibrine...)

D. Les protéoglycanes

Un protéoglycane est composé d"un ou plusieurs glycosaminoglycanes liés à un noyau protéique par

l"intermédiaire d"un trisaccharide : 8

1. Les glycosaminoglycanes (GAG)

Ce sont des chaînes polysaccharidiques faites d"unités disaccharidiques répétitives. Sur le

schéma, il s"agit d"acide glucuronique et de N-acétylglucosamine. Ils possèdent une forte charge

négative due à la présence de groupements sulfatés et carboxyles, qui va attirer les ions Na

+ et par

conséquent absorber une grande quantité d"eau. Cela leur confère une particularité : ce sont des

structures très étirées, qui occupent un volume considérable. Ces molécules donnent donc une

résistance à la matrice extracellulaire. Le cartilage des genoux par exemple porte tout le poids du

corps ; il résiste à la pression parce qu"il comporte beaucoup de GAG.

2. Un exemple : l"acide hyaluronique

C"est un GAG qui a une particularité : il est ubiquitaire et très long (25 000 disaccharides). Il est non sulfaté et non lié aux protéines. Il joue un rôle très important dans le remplissage des espaces, permettant la migration des cellules. On peut le décrire comme une sorte de gel dans lequel se promènent les cellules, un lubrifiant biologique.

3. Différents protéoglycanes

Il existe plusieurs familles de protéoglycanes en fonction des GAG qu"ils contiennent : héparane

sulfate, chondroïtine sulfate... Les protéoglycanes varient aussi selon la séquence en acides aminés

du noyau protéique. Leur taille est très variable : la décorine est très petite et l"aggrécan très gros.

On trouve des protéoglycanes transmembranaires, comme le syndécan.

Dans la matrice extracellulaire, les protéoglycanes vont se lier aux facteurs de croissance, constituant

pour eux un véritable réservoir.

Ainsi, dans la matrice, on trouve des molécules de taille très variable : la décorine est l"une des plus

petite, tandis que le collagène IV et l"acide hyaluronique sont de grandes molécules. 9

III. LA LAME BASALE

A. Généralités

Il s"agit d"une matrice extracellulaire spécialisée qui sépare le tissu épithélial du tissu conjonctif (matrice extracellulaire classique). On la trouve par exemple dans le tissu digestif, la peau (sépare les kératinocytes du tissu mésenchymateux en dessous), les reins (sépare l"urine du sang), le tissu musculaire strié, où il sépare un tissu

épithélial d"un tissu mésenchymateux.

La lame basale comporte un seul type de collagène, le collagène IV, organisé en réseau, ainsi qu"une protéoglycane, le perlécan, et un type de protéines adhésives, la laminine.

B. Pathologies des lames basales

Elles peuvent être acquises, avec le développement d"auto-anticorps, comme dans le syndrome de

Goodpasture, entraînant une insuffisance rénale sévère. Ces anticorps sont par exemple dirigés contre

la laminine.

Les pathologies des lames basales peuvent aussi être héréditaires, les mutations entraînant des

manifestations essentiellement cutanées ou rénales (syndrome d"Alport provoquant une insuffisance

rénale).

Dans tous les cas, ce sont le perlécan, le collagène IV ou la laminine qui sont touchés car ils sont

spécifiques de la lame basale.

IV. LES PROTEASES

A. Dégradation de la matrice extracellulaire

La matrice extracellulaire n"est pas conservée tout au long de la vie. Elle est détruite par des

protéases et doit donc être renouvelée par les cellules mésenchymateuses.

Ces protéases sont sécrétées sous forme de pro-enzymes inactives. Elles s"activent ensuite sous

l"effet de protéines extracellulaires et peuvent s"activer les unes les autres.

Pour éviter une activation trop importante, un inhibiteur physiologique est constamment présent.

En physiologie, ce système est en permanence à l"équilibre.

Il existe 3 grandes familles de protéases :

Protéase Localisation pH d"activité Inhibiteur

Cathepsine Lysosomes 3-6 2M

Plasmine Matrice extracellulaire 7 PAI

Métalloprotéase Matrice extracellulaire 7 TIMP 10

B. Rôle

1. Rôle en physiologie

Les protéases servent dans le renouvellement normal des matrices, pour qu"elles conservent leurs bonnes propriétés. Elles jouent également un rôle dans la réparation des plaies :

· les protéases détruisent la matrice abîmée par la plaie avant la resynthèse de cette

matrice

· elles clivent les molécules transmembranaires puis les relâchent, c"est le " shedding »

· elles clivent les facteurs de croissance associés aux protéines matricielles

· elles clivent directement les facteurs de croissance sécrétés sous forme de pro-peptides,

pour les activer et ainsi favoriser la réparation des plaies

2. Rôle en physiologie et en pathologie

Les protéases permettent aussi la migration des leucocytes en clivant les composants de la matrice

extracellulaire et des protéines de liaison (intégrines, cadhérines...).

Elles favorisent aussi la survenue des métastases en permettant la migration de cellules tumorales.

Elles sont également impliquées dans la destruction du cartilage dans les maladies inflammatoires,

comme la polyarthrite rhumatoïde.

L"angiogénèse (formation de nouveaux vaisseaux) dépend du relargage du VEGF par les cellules, qui

s"effectue sous l"effet des protéases.

C. Cathepsines

Le pH acide des endosomes clive le prodomaine, ce qui active la protéase.

A l"état physiologique, elles ne sont peu/pas sécrétées : ce sont des enzymes de dégradation

intracellulaire. Les maladies lysosomales ou de surcharge sont dues à l"absence de dégradation des protéines

intracellulaires dans le lysosome, par un mauvais routage des cathepsines pour certaines. On retrouve

donc dans ces cellules de gros lysosomes. Ces maladies sont à l"origine de problèmes cardiaques,

articulaires...

D. Métalloprotéases

1. Fonction

Il existe 15 métalloprotéases (MMP) différentes ; à elles toutes, elles sont capables de dégrader tous les

composants des matrices extracellulaires. Certaines sont liées à la membrane cellulaire : ce sont les

MT-MMP.

Nom Substrats usuels Autres substrats Molécules activées MMP1 Collagénase 1 Collagène I, II, III, VII et X

Agrécan

Ténascine Perlécan

IGF-BP

Pro-MMP1,2

Pro TNF FGF actif

IGF actif

MMP1,2

TNF MMP3

Stromélysine Protéoglycanes

Collagène II, IV, V, IX

Lamines Perlécan ; Décorine ;

Plasminogène ;

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