Activité documentaire n°1 : Autour des quantités de matière
Le cholestérol HDL (high density lipoprotéins) de même formule brute C27H45OH La masse molaire moyenne des triglycérides rencontrés dans le sang est : M ...
Surveiller la concentration en cholestérol C27H46O dans le sang
massique doit y être inférieure à 2 g.L. -1 . a. Calculer la masse molaire de la molécule de cholestérol. b. Jean a une concentration molaire C = 70 mmol.L.
LIPOPROTEINE-a.pdf
La Lp (a) présente un important polymorphisme de taille (il existe 11 isoformes de masse moléculaire le HDL-cholestérol (avec calcul ou dosage du LDL).
UNIVERSITE DU QUEBEC MEMOIRE PRESENTE A LUNIVERSITE
cholestérol associé aux lipoprotéines de densité élevée (HDL-C) triglycérides) et l'indice de masse corporelle
Role of local contractile activity and muscle fiber type on LPL
white muscle that was not recruited during running (masse- ter). LPL levels were already high in lipoprotein cholesterol (HDL-C) concentration (20 30)
Teneur en cholestérol des lipoprotéines légères chez le lapin
centration molaire cholestérol sur phospholipides des lipoprotéines légères précipitées par le réactif oxycarbonée sur le HDL-cholestérol (moyenne de 6.
Angiotensinogen gene polymorphism in acute myocardial infarction
Moléculaire' Faculté de. Médecine de Tunis
Identifying the Causal SNP(s) Determining Dalcetrapib Responses
cholestérol (CETP) qui augmente le niveau du cholestérol-HDL. le mécanisme moléculaire modifiant les effets du dalcétrapib sur les bénéfices.
Role of the cholesterol hydroxylase enzyme CYP46A1 in cholesterol
05-Jun-2020 in cholesterol metabolism and neuroprotection in ... Despres pour leur précieux travail de spectrométrie de masse ; merci à Christian Néri ...
LESPACE CHOLESTÉROL DU RAT
masse de cholestérol radioactif â des rats durant des laps de temp s a faire ingérer quotidiennement une meine masse de cholesterol radioactif a.
HDL Cholesterol Laboratory Procedure Manual
*Cholesterol levels are measured in milligrams (mg) of cholesterol per deciliter (dL) of blood LDL cholesterol causes clogged arteries so lower levels are better Since HDL cholesterol protects against heart disease higher numbers are better HDL levels of 60 mg/dL or more help to lower your risk for heart disease A level less than 40 mg/dL for
TOTAL CHOLESTEROL - American Heart Association
High density lipoproteins (HDL cholesterol) are called GOOD cholesterol because they remove cholesterol from the bloodstream and the artery walls A healthy HDL-cholesterol level may protect against heart attack and stroke Studies show that low levels of HDL cholesterol increase the risk of 1 2 Low density lipoproteins (LDL cholesterol) are
Total and High-density Lipoprotein Cholesterol in Adults
prevalence of high total cholesterol among adults aged 40–59 was above this goal Definitions High total cholesterol: Serum total cholesterol greater than or equal to 240 mg/dL Low high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C): Serum HDL-C less than 40 mg/dL
HDL Cholesterol Laboratory Procedure Manual
High density lipoprotein (HDL) is the fraction of plasma lipoprotein with a hydrated density of 1 063 to 1 21 g/mL It is composed of 50 per cent protein and 50 per cent lipids Epidemiological data from the Framingham Heart Study has demonstrated an inverse association between HDL cholesterol values and subsequent development of
How are HDL cholesterol esters converted to HDL-cholesterol?
With addition of reagent 2, HDL-cholesterol esters are converted to HDL-cholesterol by PEG-cholesterol esterase.
What happens if a cholesterol measuring enzyme is modified with PEG?
When the cholesterol measuring enzymes are modified with PEG, they are preferentially more reactive with HDL-cholesterol than the other cholesterol fractions. This is an endpoint reaction that is specific for HDL-cholesterol.
Is structure and function a multifaceted determinant of the complexity of HDLS?
Today's research aims to gain new understanding of HDLs to develop novel therapies and treatments for cardiovascular diseases. This review focuses on the relationship between structure and function as a multifaceted determinant of the complexity of HDLs.
What reagent is used in a cholesterol test?
Cholesterol is a one-reagent system. Reagent 1 must be placed in the outer (R1) rotor. All reagents have a unique barcoded identifier. Before starting the analysis sequence check the reagent status on the Mod P to confirm there is adequate reagent to complete the anticipated test volume for the day. Discard any bottles that have gone empty.
Pr Alexandra Durr President
Dr Emmanuel Brouillet Reviewer
Dr Valerio Leoni Reviewer
Dr Sandrine Humbert Examiner
Dr Pierre Trifilieff Examiner
Pr Sandrine Betuing PhD supervisor
Dr Jocelyne Caboche Invited member
Sorbonne Université
Doctoral school: "Cerveau Cognition Comportement"
Thesis submitted for the degree of PhD in NeurosciencePresented by Radhia KACHER
PhD defended on the 5
th of February 2019In front of the jury composed of
A Ilyes et Jamila
Remerciements
Je tiens à remercier Emmanuel Brouillet et Valerio Leoni d'avoir accepté d'être rapporteur de ma thèse,
merci également à Sandrine Humbert, Pierre Trifieleff et Alexandra Durr d'avoir accepté de faire partie
de mon jury. Je suis très honorée de votre présence et vous remercie pour votre disponibilité et
l'intérêt accordé à mon travail. Je remercie particulièrement et chaleureusement Sandrine Betuing et Jocelyne Caboche pour m'avoirrecrutée dès le M2, pour m'avoir fait confiance et pour leurs conseils et leur accompagnement tout au
long de ma thèse.Merci Sandrine pour avoir été un mentor exceptionnel et avoir toujours été présente. Pour tes conseils
scientifiques bien sûr mais aussi ton recul et ton esprit critique qui m'ont permis d'apprendre
énormément au cours de ma thèse. Merci aussi pour ton énergie et ton dynamisme, source de
motivation. Et surtout merci pour ta gentillesse et ta confiance, qui m'ont permis d'évoluer dans un
cadre positif et de m'exprimer scientifiquement.Merci Jocelyne pour le temps consacré à cette thèse et pour tes précieux conseils qui ont permis de
faire évoluer ce projet vers de nouveaux horizons, j'ai beaucoup appris grâce à toi. Merci aussi pour
toutes les conversations, scientifiques ou non, riches d'enseignements. Merci surtout pour ta
disponibilité et ton écoute tout au long de ma thèse.Je remercie la fondation Groupama " Vaincre les maladies rares » pour avoir cru en moi et pour avoir
financé ma thèse, sans eux rien n'aurai été possible. Un grand merci à Sophie Dancygier pour sa
disponibilité et son aide.Merci à toute l'équipe SNRG, passée et présente, pour la bonne humeur et toutes les discussions
passionnées et passionnantes.Merci à Peter pour l'intérêt porté à ce projet et toutes tes questions intéressantes. Merci à tous ceux
qui m'ont aidé : Nicolas pour tes épines ; Vincent, Monsieur qPCR ; Enejda, acolyte Huntington et merci
à Andry, Estefani et Benoit pour toutes les discussions scientifiques et pour les conseils au quotidien.
Merci à ceux qui étaient là alors que je débutais au labo, à Marine et à Marc, pour toutes les discussions
et leurs conseils. Je remercie Lydie qui m'a beaucoup aidé lors de mon M2.A tous ceux qui sont venus ensuite, merci à Enejda, Andry, Estefani, Pierre et Lieng pour votre amitié,
votre présence, votre écoute et toutes les conversations sur tous les sujets possibles et imaginables,
des plus sérieux aux plus triviaux.Je remercie également tous les collaborateurs qui se sont investi dans ce projet, qui ont beaucoup
apportés pour l'avancée et la réflexion autour de ce sujet. Merci à Antonin Lamazière et Gaëtan
Despres pour leur précieux travail de spectrométrie de masse ; merci à Christian Néri et Satish
SasidharanNairpourl'analysetranscriptomiquequiabeaucoupfaitavancerleprojet ;merciàFrédéricSaudou et Wilhelm Christaller pour leur très intéressante étude de transport sur micro-fluidique ;
merci à Laurent Venance, Yulia Dembitskaya et Elodie Perrin pour leur expertise en électrophysiologie ;
merci à Valérie Messent pour son aide en microscopie électronique. Merci également à Carole Escartin
et Laurene Abjean pour leur précieux conseils en tri cellulaire et merci Elias El-Habr pour m'avoir
accompagné sur l'utilisation du FACS. Je remercie également les membres des plateformes de
l'institut : Tahar, Jean-François, France et la plateforme ArtBio pour leur aide et leurs conseils. Je
remercie aussi les différents stagiaires qui ont travaillé dans l'équipe, en particulier Jamila et Coline qui
ont aidé à faire avancer ce projet.Merci à toutes les personnes de l'institut avec qui j'ai pu interagir, qui ont contribué à évoluer dans un
environnement positif et agréable : Mélody, Coralie, Laila, Anaïs, Josquin, Nida, Juliette, Anne-Claire,
Dorian, Jean.
Merci à mes amies, Oriane, Solène et Célia, avec qui nous avons beaucoup partagées et nous sommes
soutenues pendant toutes ces années.Je remercie bien sur mes parents pour avoir toujours mis l'éducation de leurs enfants au premier plan
et pour leur soutien permanent. Je remercie particulièrement mon frère et ma soeur, Ilyes et Jamila,
pour leur soutien, leur complicité et la capacité à toujours apporter une bonne dose d'humour dans
les bons moments comme dans les moments plus difficiles.Enfin, merci Maxime pour ton soutiens inconditionnel, ton écoute et ta présence à chaque instant.
Merci à tous, grâce à vous j'ai beaucoup appris scientifiquement, j'ai pu grandir humainement, c'est
donc avec beaucoup d'émotion que j'écris ces lignes, qui marquent la fin de cette aventure.Table of Content
Abbreviations .......................................................................................................................................... 1
Context .................................................................................................................................................... 3
INTRODUCTION ....................................................................................................................................... 7
Chapter 1 - Huntington's disease ....................................................................................................... 7
Epidemiology ................................................................................................................................... 7
Symptoms ........................................................................................................................................ 7
Motor symptoms ......................................................................................................................... 7
Cognitive symptoms .................................................................................................................... 7
Psychiatric and behavioral symptoms ......................................................................................... 8
Peripheral symptoms .................................................................................................................. 8
Neuropathology............................................................................................................................... 8
Neurodegenerescence in HD ....................................................................................................... 8
Progression of the neurodegenerescence .................................................................................. 9
Differential vulnerability of cell population .............................................................................. 10
Huntingtin's gene .......................................................................................................................... 12
Discovery of the gene ................................................................................................................ 12
Description of Huntingtin's gene ............................................................................................... 13
Expression of Huntingtin's gene ................................................................................................ 13
CAG instability and disease onset ............................................................................................. 14
Modeling Huntington's disease ..................................................................................................... 15
The zQ175 knock-in mouse model ............................................................................................ 17
Structure and function of huntingtin ............................................................................................ 17
Structure of Huntingtin protein ................................................................................................. 17
Huntingtin expression and localization ..................................................................................... 19
Huntingtin and development .................................................................................................... 19
Huntingtin and mitosis .............................................................................................................. 19
Huntingtin and transcription ..................................................................................................... 20
Huntingtin and vesicular transport ........................................................................................... 20
Huntingtin and endocytosis ....................................................................................................... 21
Huntingtin and autophagy ......................................................................................................... 21
Huntingtin and cell survival ....................................................................................................... 22
Physiopathology of Huntington's disease ..................................................................................... 23
Accumulation of mHTT fragments ............................................................................................ 23
Transcriptional dysregulations and alteration of gene expression ........................................... 25
Lack of trophic support.............................................................................................................. 26
Impairment of autophagy ......................................................................................................... 27 Impairment of the ubiquitin-proteasome system in Huntington's disease .............................. 27 Astrocytes dysfunction in Huntington's disease ....................................................................... 28 Glutamatergic excitotoxicity ..................................................................................................... 30 Mitochondrial dysfunctions and energy metabolism ............................................................... 31 Myelination defect in Huntington's disease .............................................................................. 34 Microglial activation and inflammation in Huntington's disease .............................................. 35 General mechanism for Huntington's disease dysfunctions ..................................................... 36
Chapter 2 - Cholesterol in the central nervous system ................................................................... 37
Cholesterol content in the brain ...................................................................................................37
Cholesterol synthesis ..................................................................................................................... 37
Cholesterol storage ....................................................................................................................... 40
Cholesterol trafficking ................................................................................................................... 40
Cholesterol turnover in the brain .................................................................................................. 41
Oxysterols and sterol activation of LXR in cholesterol metabolism .............................................. 42
Differential cholesterol metabolism in brain cell types ................................................................ 43
Roles of cholesterol ....................................................................................................................... 44
Cholesterol at the membrane ................................................................................................... 44
Lipid raft .................................................................................................................................... 45
Cholesterol and synaptic vesicle dynamic ................................................................................. 46
Cholesterol and synaptic transmission ...................................................................................... 47
Cholesterol and transport ......................................................................................................... 48
Cholesterol and autophagy ....................................................................................................... 49
Cholesterol and cell survival ...................................................................................................... 49
General functions of cholesterol in neurons .............................................................................50
Chapter 3 - Impairment of cholesterol metabolism in neurodegenerative diseases ..................... 51
Cholesterol and ageing .................................................................................................................. 51
Cholesterol metabolism in neurodegenerative diseases .............................................................. 51
Deregulation of cholesterol metabolism in Huntington's disease ................................................ 52
Cellular consequences of altered cholesterol metabolism in Huntington's disease ................ 56 Chapter 4 - CYP46A1, the rate limiting enzyme for cholesterol degradation in the central nervoussystem ............................................................................................................................................... 58
CYP46A1 function .......................................................................................................................... 58
Transcriptional regulation of CYP46A1 .......................................................................................... 59
CYP46A1 expression and localization ............................................................................................ 60
CYP46A1 structure and activity modulation ................................................................................. 61
CYP46A1 role in brain homeostasis and function ......................................................................... 62 CYP46A1 and neurodegenerative diseases ................................................................................... 63 CYP46A1 and signaling pathways .................................................................................................. 65
HYPOTHESIS AND OBJECTIVES ............................................................................................................. 69
RESULTS ................................................................................................................................................. 73
Paper 1 - CYP46A1 gene therapy deciphers the role of brain cholesterol metabolism inHuntington's disease ........................................................................................................................ 73
Paper 2 - Profiling gene expression and cholesterol metabolism in purified neurons andastrocytes from mouse tissue using Fluorescence-Activated Cell sorting .................................... 133
DISCUSSION AND PERSPECTIVES ........................................................................................................ 151
CYP46A1 restoration is neuroprotective and compensate for HD phenotype ............................... 151
CYP46A1 improves cholesterol homeostasis .............................................................................. 151
CYP46A1 restoration induces a specific transcriptional signature .............................................. 152
CYP46A1 favors synapse connectivity ......................................................................................... 153
CYP46A1 increases BDNF vesicles and TrkB endosomes trafficking ........................................... 154
CYP46A1 expression is associated to an enhanced aggregate clearance ................................... 154
Study of the cell specific regulations induced by CYP46A1 ............................................................. 156
Transcriptomic and lipidomic profiles in astrocytes versus neurons .......................................... 156
Impact of reactive astrocyte on CYP46A1 neuroprotection........................................................ 156
Exploring CYP46A1 compensatory mechanisms ............................................................................. 157
Related pathway in cholesterol metabolism: LXR pathways and neuroprotection ........................ 158
LXR activation and regulation of pathways of interest in HD ..................................................... 158
Involvement of LXR in CYP46A1 neuroprotection ....................................................................... 159
Investigation of therapeutic strategies with new LXR agonists .................................................. 159
Concluding remarks ......................................................................................................................... 160
REFERENCES ........................................................................................................................................ 163
APPENDIX 1 ......................................................................................................................................... 203
CYP46A1 protects against NMDA-mediated excitotoxicity in Huntington's disease: Analysis of lipidraft content ......................................................................................................................................... 203
1Abbreviations
24S-OHC 24S-hydroxycholesterol
25-OHC 25-hydroxycholesterol
27-OHC 27-hydroxycholesterol
5HT Serotonin
7-DHC 7-dehydrocholesterol
ABCA1 ATP-binding cassette transporter A1
ACAT-1 Acetyl-CoA cholesterol acetyltransferase 1Ach Acetylcholine
AD Alzheimer's disease
AMPA amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acidApoE Apolipoprotein E
APP amyloid precursor protein
BBB Blood Brain Barrier
BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor
CBP cAMP-response element (CREB)-Binding Protein
CH25H cholesterol-25-hydroxylase
CNS Central Nervous System
CREB cAMP-response element
CSF cerebrospinal fluid
CYP27A1 Sterol 27-hydroxylase
CYP46A1 Cholesterol 24-hydroxylase
Cyp51 lanosterol C14 demethylase
DA/D1/D2 Dopamine/Dopamine receptor subtype 1/Dopamine receptor subtype 2DHCR24 24-dehydrocholesterol reductase
DHCR7 7-dehydrocholesterol reductase
ER Endoplasmic Reticulum
ERK Extracellular signal-regulated kinases
Fdft1 squalene synthase
GABA Gamma AminoButyric Acid
GAPDH glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase
GGTase-I geranylgeranyl transferase-I
GLT1 glutamate transporter 1
Glu Glutamate
GluN1/2/3 Glutamate receptor subunit 1/2/3
GPe external Globus Pallidus
GPi internal Globus Pallidus
HAP1 Huntingtin associated protein 1
HAP40 Huntingtin associated protein 40
HD Huntington's disease
HDAC histone deacetylase
HIP1/R huntingtin interacting protein 1/receptor
HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA
HMGCR HMG-CoA reductase
Htt Huntingtin gene
HTT Huntingtin protein
Kir4.1 potassium channel
2 LC3 Microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3BLDL low-density lipoproteins
LDL-R LDL receptors
LRP1 low density lipoprotein receptor-related protein 1LTP long term potentiation
LXR Liver X Receptor
mHTT mutated Huntingtin proteinMRI Magnetic Resonance Imaging
mTOR mammalian target of rapamycinNE Noradrenaline
NMDAN-methyl-D-aspartate
NMDA-R NMDA receptors
NPC1 and 2 Niemann-Pick Type C protein 1 and 2
p53 tumor suppressor protein 53PET positron emission tomography
PGC1 peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1 polyQ poly glutamine stretchPSD-95 Post-synaptic density protein 95
REST/NRSF repressor-element 1 transcription factor/neuron restrictive silencer factorROS reactive oxygen species
RXR retinoid X receptors
SCAP SREBP cleavage activating protein
sGTPase small guanosine triphosphate-binding proteinsSN Substantia Nigra
SNARE Soluble NSF Attachment Protein Receptor
SNc Substansia Nigra pars compacta
SNr Substansia Nigra pars reticulata
SP1 Specificity Protein 1
SPN Striatal Projection Neurons
SRE sterol regulatory elements
SREBP sterol responsive element binding protein
STN Subthalamic Nucleus
TAFII30 tyrosine amino transferase II
TBP TAT binding protein
TFIIF transcription factor F
TrkB Tyrosine kinase B
3Context
Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant genetic disorder, caused by an increase in the number of CAGs in exon 1 of Huntingtin's gene. The neuropathology of HD mainly affects the striatumand the cortex at early stages of the disease and progressively spreads to other brain structures. The
main clinical manifestations of this pathology are choreic movements, cognitive deficits and psychiatric
disorders. Currently, treatments are only symptomatic, there is no disease modifying treatment on the
marker for HD, which is why research on HD remains essential to understand and treat this disease. A major challenge in the management of HD is to delay the age of onset of the disease and slow down its progression. Over the last decade, a growing number of potential therapeutic targets has beentested in HD clinical trials but the rate of success remains low with only 3,5% of trials progressing to
the approval phase (Travessa et al., 2017). The goal of our team is to understand the molecularquotesdbs_dbs27.pdfusesText_33[PDF] activité apprendre a compter en mole correction
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