[PDF] Implémentation de la guideline ICH Q3D au sein dun site de

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34.3ICHQ8"PharmaceuticalDevelopment"......................................................................205ICHQ9:lagestiondurisquequalité............................................................................245.1Définitions.....................................................................................................................245.1.1Lerisque.................................................................................................................245.1.2L'analysederisque.................................................................................................245.2Objectifs........................................................................................................................245.3Lesréférentiels.............................................................................................................255.3.1NormeISO31000:2009" Managementdurisque-Principesetlignesdirectrices"........................................................................................................................255.3.2ICHQ9"QualityRiskManagement".....................................................................265.4Lesoutilsqualitépermettantd'optimiserl'analysederisque......................................285.4.1Brainstorming.........................................................................................................295.4.2QQOQCP.................................................................................................................295.4.3Méthode5M-LeDiagrammed'Ishikawa..............................................................295.4.4LediagrammedePareto........................................................................................305.5LesoutilsdemanagementdurisqueQualité...............................................................325.5.1L'AnalysePréliminairedesRisques:APR...............................................................325.5.2AMDECAnalysedesModesdeDéfaillance,deleurEffetsetdeleurCriticité.Outild'AméliorationContinue....................................................................................................335.5.3Evaluationglobaledesrisquesrésiduels................................................................355.5.4Analysedesrisquesetdel'exploitabilité(HAZOP).................................................355.5.5Analysedesdangersetpointscritiquespourleurmaîtrise(HACCP).....................375.5.6L'arbrededéfaillance(FTA=FaultTreeAnalysis)..................................................395.6ICHQ10"PharmaceuticalQualitySystem"(PQS).......................................................41Partie2:MaîtrisedeschangementsouChangeControl....................................................431Définitions..................................................................................................................43

8IntroductionL'activitéd'unétablissementpharmaceutique,estencadréeparuncontexteréglementairespécifique.Desexigencesstrictesdoiventêtreappliquéestoutaulongducycledeviedumédicamentafindegarantirlaqualitédesmédicamentsmissurlemarchéetlasécuritédespatients.Ilconvientdoncpourlesindustriespharmaceutiquesdemettreenplaceunsystèmegestiondelaqualitéperformantetprécis,permettentdegarantirlamaîtrisedechacunedesesactivités.Maispourassurersapérennité,l'entreprisedoiteffectuerdeschangements,aussibienauniveaudesonorganisationproprequ'auniveaudesprocédésdefabrication(remplacementsd'équipementparexemple)etdumédicamentlui-même(changementd'uneméthodedecontrôleparexemple).Lesactivitésdel'entreprise,enplaceouàentreprendre,comportentunepartderisqueetd'incertitude.Pour quel'entrepris esoitperfo rmanteets'inscrivedansunedémarched'améliorationcontinue,ilestimpératifd'avoiruneconnaissanceparfaitedesprocédésetdemaîtriserlesrisquesassociéspourpouvoirlespréveniretlescorrigeràleursource.Demême,avantdemettreenplaceunchangement,ilestindispensabled'évaluerlesimpactsqueceux-cipeuventavoirsurlaqualitédumédicament.Pourprendreencomptecesmodifications,lesentreprisesmettentenplaceunsystème degestio n,appeléchangecontrol.Ilfait partieintégrantedusystèmed'assurancedelaqualitéetconstitueuneexigenceréglementaire.Dansunpremiertemps,cettethèseaurapourobjectifdedéfinirlanotiondequalitéauseind'uneindustriepharmaceutique,d'établirquelsensontlesenjeuxetd'effectuerunétatdeslieuxdesexig encesréglementairesquis'yappliquent.Aprèsavoirprésen télesdirecti vesadaptéesauxindustriespharmaceutiques,notammentàtraverslesICHQ8,Q9etQ10,lesélémentsindispensablespourassurerlapérennitéd'uneentrepriseserontdétaillés.Parmicesoutils,l'analysederi squeestuncomposantclédusystèmeq ualitéetdel 'améliorationcontinue.Dansunesecondepartie,lesystèmedegestiondesmodifications,inscritdanslesystèmedegestionetdemaîtrisedelaqualité,seraprésenté.L'objectifserad'expliquersondomained'applicationsurunsitedeproductionpharmaceutique.Lesdifférentesétapesetlesacteursparticipantauprocessusseronténumérés,ainsiquelesoutilsdegestionutilisés.Nousverronsenfinl'intérêtd'unsystèmeinformatisédanslagestiondesmodifications.

9Partie1:LagestiondelaQualitéetdelaconformitépharmaceutiquedeslaboratoirespharmaceutiquesL'industriepharmaceutiqueestsoumiseàdescon diti onsrégleme ntairesprécisesquipermettentdegarantirlasécuritédesmédicaments.Depuisdenombreusesannéesetafindes'adapteraumarché,laprofessionpharmaceutiques'estengagéedansunedémarchequalitépermettantdeconcilierexigencesdequalité,productivitéetmaîtrisedescoûts.1 Définition1.1 LaQualitéLaQualitéest"l'aptituded'unensembledecaractéristiquesintrinsèquesàunproduit,unsystèmeouunprocessusàsatisfairedesexigences.(ICHQ9)"OnretrouvecetteapprochedanslacertificationdelanormeISO9000-2000§3.1.1.Ellecorrespondglobalementàl'ensembledesactionsmisesenplaceparuneentreprisepouratteindresesobjectifsafindesatisfaireleclient.Danslapratique,laqualitésedéclinesousdeuxformes: Laqualitéexterne:c'estlorsqu'unproduitouservicerépondparfaitementauxbesoinsetattentesdesclients. Laquali téinterne:C'estl amaîtriseetl'amélioratio nduf onctionnementde l'entreprise.Lesbénéficiairesensontl adirection,leperso nnelde l'entreprise,lesactionnaires...etbiensûrlesclients.[1]Ilestdoncdifficiledefairedelaqualitéexternesansfairedequalitéinterne.1.2 Qu'est-cequ'unclient?Dansledictionnairefrançais,unclientestunepersonnequireçoitd'uneentreprise,contrepaiement,desfourniturescommercialesoudesservices.[2]

10D'unemanièreplus globale,leclie ntestledestinatai red'unproduitproposéparlefournisseur.Ilpeutêtreinterneouexterneàl'entreprise.1.2.1 Clientexterneàl'entrepriseUnorganismepeutfaireappelàunfournisseurpoursatisfairesonclient.Letermeclientestalorsutiliséàla foispourlarelationC lie nt/Organ ismeetpour larelationOrganisme/Fournisseuroùlepremierjouelerôleduclient.Figure1:2typesderelationClient-Fournisseur1.2.2 Clientinterneàl'entrepriseDansl'industriepharmaceutique,lesinteractionssontmultiplesetcomplexes.C'estpourquoiilestconseillédedécomposerl'activitéensous-divisionsplusfacilementcontrôlables.Celapermetégalementdedécloisonnerl'entrepriseetd'améliorerlacommunication.Cessous-divisionssontcommunémentappelées"processus"etrepr ésententl'ensembledesressourcesetdesactivitésliéesquitransformentdesélémentsentrantsenélémentssortants.[3]Lecycledumédicamentenindustriepharmaceutiqueestalorsunesuccessiondeprocessusimbriquéslesunsdanslesautres.Lesdifférentsservicesdel'entreprisedeviennentclientsetfournisseurslesunsetdesautres.Lamaî trisedecetteapp rocheproce ssuspermetdesatisfairelesbesoin sexplicitesetimplicites desclientsdechacun desprocessus.Elleestessentiellepourgarantirlaqualitédumédicamentetlasécuritédupatient.CLIENTORGANISMEFOURNISSEURBesoinàsatisfaireBesoinàsatisfaireFournitured'unproduitouservicerépondantauxbesoinsFournitured'unproduitouservicerépondantauxbesoinsRelationdetype1Relationdetype2

11Afind'assurerlapérennitédelaqualité,ilestimportantdemettreenplaceunsystèmequalitéetrechercherenpermanenceàs'améliorer."C'estréfléchirpourneplussubir.C'estanticiper".[4]1.3 UnsystèmeQualitéD'aprèsl'ISO9001etl'ICHQ10,unsystèmeQualitéestunmodèledesystèmeefficacedemanagementdelaqualitépourl'industriepharmaceutique.Figure2:Modèled'unsystèmedemanagementdelaqualitébasésurdesprocessusUnsystèmedemanagementdelaqualité(SMQ)définitetfixelapolitiqueetlesobjectifsqualitéd'uneorgani sation.Pouratteindrecesobjecti fs,ilestimportan tdesuivreuneméthodedegestiondelaqualité,comm elaméthodePDCAourouedeDeming .Elle sedérouleen4étapesetdoitpermettred'évoluerversunedémarched'améliorationcontinue.1) Plan:Préparer,planifier(cequel'onvaréaliser)2) Do:Développer,réaliser,mettreenoeuvre(leplussouvent,oncommenceparunephasedetest)

123) Check:Contrôler,vérifier4) Act(ouAdjust):Agir,ajuster,réagir(sionatestéàl'étapeDo,ondéploielorsdelaphaseAct)Parsonbonfonctionnement,unSMQassure: L'applicationsansfailledesméthodesétablies, Lamise enoeuvredeprocéduresetd'instructionspertinentesnécessaires pouratteindrelesbutsvisés,impliquantunemaîtrisedusystèmedocumentaire, Lerepéragedesproblèmesetleurrésolution, Laré visionetl'améliorationcontin uedes méthodes,produitsetservicesparl'identification,l'évaluationetlecontrôledesrisquesQualité. UnetraçabilitédesactionseffectuéesLamiseenplaced'unsystèmequalitédansuneentrepriseresteunmoyentrèsefficacepoursedémarqueretrenforcersacompétitivité.2 LesenjeuxdelaQualitéLeslaboratoire spharmaceutiquessontrégispard euxtypesd'exigences:les exigencesréglementaires/pharmaceutiquesquidéfinissentlesconditionsdefabricationsprécisesetlesexigencesattenduesparleclient/patient.L'objectifd'unlaboratoireestdoncdesatisfairelesbesoinsexprimésparleclient,autraversdelaréalisationduproduitouservice,conformeauxspécifications.(Spécification:documentprécisantclairementlescaractéristiquesduproduitauxdifférentesétapesdesonélaboration).Figure3:Adéquationentrelesexigencesclients/entrepriseClientQualitéperçueQualitéattendueEntrepriseQualitéréaliséeQualitéprogrammée

132.1 EnjeuxstratégiquesLaqualitépourleclientdépenddesesattentesetdelaperceptionqu'iladuproduit.Orilpeutarriverpendantlaproductionqu'ilyaitdesaléasquiinterfèrentsurlaqualitédéfinieinitialement.Sil'entrepriseanticipelesattentesduclientetaméliorelaqualitédeconception,laqualitéperçueparleclientnepourraqu'êtresupérieureàsesattentesetleclientserasatisfait.Cettenotiondesatisfactionentraînelanotiondefidélisationduclient.Ainsil'améliorationdelaqualitédeconceptionconduitàl'améliorationdelaqualitéperçue,etdecefait,àunepartdemarchéplusimportante.2.2 EnjeuxéconomiquesLaqualitéestcouteusepourl'entreprisemaisl'absencedequalitéestd'autantplusonéreuse.Eneffet,ils'avèregénéralementpluscoûteuxdecorrigerlesdéfautsouleserreursquedebienfairedupremiercoup.Enoutre,lecoûtdelanon-qualitéestd'autantplusimportantqu'elleestdétectéetardivement[1].L'améliorationdelaqualitédefabricationpermetdeproduireàuncoûtinférieur.Danscesdeux cas,l'améli orationdelaqual itéentr aineunemeilleur erentabilitésoitunretoursurinvestissement(ROI=ReturnOfInvestissement).AméliorationdelaqualitédeconceptionAméliorationdelaqualitéderéalisationQualitéperçueplusélevéeFidélisationetaugmentationdelaconfianceclientProfitsplusimportantsPartdemarchéplusimportanteCoûtsdeproductionplusbasAméliorationdelarentabilitéFigure4:Enjeuxstratégiques

14Deplus,lesexigencesréglementairesobligentlesentreprisesàinvestirdanslaluttecontrelanonconformi té.Laq ualitédel'entrepris esetradu itparsaconformitéauxexigencespharmaceutiquesnotammentaurespectdesBPF.Ainsilaquali téd'unproduit(se rvice)correspo ndàl'adéquationentrel esexigencesclients/entreprise,exigencesréglementairesetAutoritésdetutelle.3 LesexigencespharmaceutiquesEnFrance, lesopérationspharmace utiquestellesquelafabr ication,l'imp ortation etl'exportationainsiqueladistributiondesmédicamentsnepeuvents'effectuerquedansdesétablissementspharmaceutiquesetdoiv entimpérativementrespe cterunenvironnementréglementaireprécisetstrict.3.1 L'autorisationd'ouverturedel'établissementpharmaceutique3.1.1 UneexigenceréglementaireeuropéenneToutétablissementdel'UnionEuropéennefabricantdesmédicamentsdoitobligatoirementêtretitulaired'uneautorisatio nd'ouvertured'établissementpharmaceutique.Sile smédicamentssontexportésendeho rsdel'Unio nEuropéenne,leurfabri cationpeu têtresoumiseàdesexigencessupplémentairesémisesparlepaysdestinataire.AinsipourexporterauxEtats-Unis,l'établissementdoitobtenirunagrémentdelaFoodandDrugAdministration(FDA).EnFrance, l'autorisationd'ouvertu refaitsuiteàuneautorisationdélivr éeparl'AgenceNationaledeSécuritéduMédicamentetdesproduitsdesanté(ANSM).[5]3.1.2 Undossierdedemanded'ouvertured'établissementpharmaceutiqueLedossierestdéposéauprèsdesautoritéscompétentesquidonnentounonl'autorisationd'ouverture.Ilcomprendplusieurstypesd'informationsdontcellesconcernant:- l'entrepriseetletyped'activité- lepharmacienresponsable,intérimaireetdélégué- l'établissementpharmaceutiqueetladescriptiondeslocaux,deséquipements,desformespharmaceutiquesfabriquées...L'établissementdoitexercersonactivitéenconformitéavecl'autorisationd'ouverturequ'ilaobtenue.

153.2 L'autorisationdemisesurlemarché(AMM)3.2.1 Lesréférentielsréglementaires3.2.1.1 Lecodedelasantépublique(CSP)LeCSPestletexteréglementairerégissantlafabricationetladistributiondesmédicamentsconsommables.Ildéterminelesdroits,devoirsetresponsabilitésdechacunsuivantsonrôledanslaSantéPublique.PubliéauJournalOfficieldu22juin2000,parl'Ordonnancen°2000-548du15juin2000,ilestcomposéd'articleslégislatifsetréglementairesquiétablissentlesrèglesàappliquerpourgarantirlamaîtrisedelaqualitéconcernantlesactivitésliéesaumédicament.Ilestsanscessemodifiédufaitduprogrèsdesidéesetdestechniquesetdel'évolutiondudroitcommunautaire.[6]D'aprèsl'articleL.512 1-8du CSP,toutes lesspécialités pharmaceutiqueso utoutautremédicamentfabriquéindustriellementdoivent,avantleurcommercialisation,fairel'objet d'uneAMM.Cetteautorisationapourobjectifdepromouvoirlasantépublique.Ellesebasesuruneévaluationdudossierd'AMMselondescritèresscientifiquesdequalité,sécurité,efficacité,etavecunrapportbénéfice/risqueaumoinséquivalentàceluidéjàcommercialisé.Ilexistedifférentesprocéduresdedemanded'autorisationdemisesurlemarché: Laprocédurecentralisée:déposéeauprèsdel'AgenceEuropéenneduMédicaments(EMA=EuropeanMedicinesAgency).Cetteprocédureestobligatoirepourcertainsmédicamentscommeparexempleceuxissusdesbiotechnologies.Elleestvalablepourtouslesmemb resdel'Un ionEuropéenne.Sil'autor isationestoctroyée,elle estd'embléevalablepourtouslespaysmembresdel'UnionEuropéenne. Laprocéduredécentraliséeoudereconnaissancemutuelle:déposéeauprèsd'unétatmembredel'UnionEuropéenne.Sil'autorisationestaccordée,ellepeutêtreétendueauxautresEtatsmem bresparu neprocéduredereconnai ssancemu tuelle.Cetteprocédurepermetainsid'obteniruneouplusieursAMMnationalessurlabasedelapremièreAMMnationaleaccordéeparlepremierEtatmembreditderéférence. Laprocédurenationale:elleestoctroyéeparl'autoritécompé tentedup aysdanslequellaprocédureestdéposée.Elleestdemoinsenmoinsutiliséecarellen'estapplicablequesurleterritoirenational.Depuis2003leformatdudossierd'AMMaétéréviséavecpourobjectifdes'harmoniseraveclesformatsdesdossiersd'enregistrementdel'Europe,desEtats-UnisetduJapon.CeformatstandardestleCTD(CommonTechnicalDocument).LeCTDestcomposéde5modulesdontleModule2quicorrespondaurésumédesModules3,4et5(donnéesqualité,précliniquesetcliniques).

163.2.1.2 GoodManufacturingPractice(GMP)LesGMPGuidelines,sontétabliesaunive aueuropéenparlad irectiveeuropéenne91/356/EECabrogéeparlesDirectives2003/94/ECet91/412/EEC.EllesontétérédigéesenconformitéaveclaDirectiveEur opéenne2001 /83/CE quiétablitlecodecommunautairerelatifauxmédicamen tsàusageh umain.Ellescorresponden tauxBonnesPratiquesdeFabrications(BPF)françaises.Pours'appliquerenFrance,lesdirectiveseuropéennesdoiventêtrepréalablementtransposéesdansledroitfrançaisdansleCodedelaSantéPublique.Tableau1:ComparaisonducontenudesdossiersAMMetCTDINFORMATIONSAMMCTDADMINISTRATIVESETDEPRESCRIPTIONPartieI:RésumédudossierrenseignementsadministratifsRésumédesCaractéristiquesduProduit(RCP),l'étiquetageetlesrapportsd'expertsModule1:Donnéesadministrativesetpropositionsrelativesàl'informationsurleproduit. INFORMATIONSRELATIVESAUXPROCEDEDEFABRICATIONPartieII:QualitépharmaceutiqueInformationssurlacomposition,laméthodedepréparation,lecontrôledesmatièrespremières,lecontrôledesproduitsintermédiaires,lecontrôleduproduitfinietlastabilitéModule3:QualitéDonnéeschimiques,pharmaceutiquesetbiologiquesrelativesau(x)substance(s)active(s)en3.2.Setauproduitfinien3.2.PModule 2.3 INFORMATIONSRELATIVESAUXESSAISPRECLINIQUESPartieIII:SécuritéSous-partieIIIA:innocuité(donnéestoxicologiques)Sous-partieIIIB:Résidus(pharmacocinétiquedesrésidusetleursméthodesd'analyse)Module4:Rapportdesessaisnoncliniques(précliniques)Informationsrecueillieslorsdel'usagedumédicamentchezl'animalModule 2.4 Module 2.6INFORMATIONSRELATIVESAUXESSAISCLINIQUESPartieIV:EfficacitéEssaisprécliniques(pharmacodynamie,pharmacocinétique,tolérance,résistance),etcliniques.Module5:Rapportd'essaicliniqueInformationsrecueillieslorsdel'usagedumédicamentchezl'hommeModule 2.5 Module 2.7

173.2.1.3 LesBonnesPratiquesdeFabrications(BPF)LeCSPimposeauxindustrielsl'applicationdesBPFpourlaréalisati ondeleurs activitéspharmaceutiques.LesBPFsontédictéesauni veaueu ropéenpuistranspo séesaunive aunationalparl'ANSM,dansunréférentielqualitédumêmenom.Ceréférentielestlégalementopposableparlesautoritésadministrativesfrançaises.Ildéfinitdesréglementati onsàrespecterpourveilleràl'assurancedelaqualitéetàlaréalisationdesmédicamentscommedécritdansl'AMM.L'OrganisationMondialedelaSanté(OMS)définitlesBonnesPratiquesdeFabricationcomme"undes élémentsdel 'assurance delaqualité;ellesgarantissentque lesproduits sontfabriquésetcontrôlésdefaçonuniformeetselondesnormesdequalitéadaptéesàleurutilisationetspécifiéesdansl'autorisationdemisesurlemarché».[7]Ellessontreconnue setappliquéesdansl'ensemble desp aysoùonfabriquedesmédicaments.LamiseenformedesBPFaétéharmoniséeaveclesGMPparl'introductiondansletextefrançaisdeLignesDirectriceseuropéennes.Ellessecomposentde9chapitresetd'annexesquiévoluentaufildesmodificationsdesBOFeuropéennes.Ilsdétaillentlesmesuresàappliquerentermede[8]: Gestiondelaqualité Personnel Locauxetmatériel Documentation Production Contrôledelaqualité Fabricationetanalyseensous-traitance Réclamationsetrappelsdemédicaments Auto-inspectionLesgrandsprincipesdesBPFreposentsur: Latraçabilitédetouteslesactionsentreprises Lavalidationdessystèmesetéquipementsdemanièreformelleetrégulière Lesformationsafindedévelopperetdémontrerlescompétencesauxpostesdetravail Lesrèglesd epropretéetd'hygièn epourp rotégerlesproduitsdeto utescontaminationscroisées Lecontrôleautraversd'analysesetd'auditsrégulièresafind'assurerlaconformitéauxspécifications,BPFLesBPFsont misesàjour lorsquedes nouvellesannexes so ntajoutées.Actue llement,laversionenvigueurestlaN°2011/8bisparueauBulletinofficielenjuillet2011.Cependantunenouvelledécisionaétésignéeparledirecteurgénéraldel'ANSMle4décembre2013,qui,

18aprèspublicationauJournalOfficieldonneralieuàunenouvelleversion.[9]Elleintègreranotammentlaprem ièreversiondelapartieIIIdu guideeuropéenrelative auxattentesréglementairesquiinclutlesdocumentssuivants: Gestiondurisquequ alité(ICHQ 9)quicorrespondàl 'ancienneannexe20 duprécédentguidedesBPF SystèmeQualitéPharmaceutique(ICHQ10) Exigencesinternationalesharmon iséespourlacertificationd'unlotcontenuducertificatdelotpourlesmédicamentsLesBPFconc ernentlesacti vitésdefabricationdel'achatàl' expéditionde sproduits.Lesactivitésliéesàlarechercheetaudéveloppementdu médic amentso ntégalementrèglementéesparlesBonnesPratiquesdeLaboratoire(BPL)pourlaprécliniqueetlesBonnesPratiquesCliniques(BPC)pourlesessaissurl'Homme.LesBonnesPratiquesdeDistribution(BPD)estleréférentielqualitépourladistributiondesmédicaments.3.2.1.4 LesPharmacopéesLaPharm acopéeestunouvrageréglementair e,régulièrementmisàjo ur,etdestinéauxprofessionnelsdesantéetauxlaboratoires.Elleestconstituéededifférentesmonographiesquicor respondentàunensembledespécificationsd éfinissantlescritères depuretédesmatièrespremièresoudespréparationsentrantdanslafabricationdesmédicaments(àusagehumainetvétérinaire)etlesméthodesd'analysesàutiliserpourenassurerleurcontrôle.AinsiLesnormesdeceréférentielscientifiquequipermetd'assurerunequalitéoptimalefontautoritépourtoutesubstanceoumonographiefigurantdanslaPharmacopée. LaPharm acopéeEuropéenne:Lesnormess 'appliquentréglementair ementàl'ensembledesétatsmembressignatairesdelaConventionpourl'élaborationdelaPharmacopéeeuropéenne(36états).LaPharmacopéeeuropéenneactuellementenvigueurestla8eédition.Elleestcomplé tée,pourcertainsétats,pardesPharmacopéesnationales. LaPharmacopéeFrançaiseestainsiconstituéedelaPharmacopéeEuropéenneetdetextesetmonograph iesstr ictementnationaux.LaPharmacopéefrançaise actuellementenvigueurestla11eédition. LaPharm acopéeAméricaine(ouUSPpourUnitedStatesPharmaco poeia)etl aPharmacopéejaponaise(ouJP)son taveclaPharmacopéeeuropé ennelestro isréférentielsintégrésdanslesystèmed'harmonisationinternationaledesnormes.[10][11]

194 UnsystèmeQualitépharmaceutiqueadaptéauxbesoinsdel'AMMets'appuyantsurl'ISO9001:lesICHQ8-Q9-Q10.4.1 InternationalOrganizationforStandardizationL'ISO(Organisation InternationaledeNormalisation)estun eorganisationnongouvernementalesansbutlucratifquis'adresseàtoustypesd'entreprisesfabriquantdesproduitsouproposantdesservices.Sonobjectifprincipalestdefaciliterlacoordinationetl'unificationinternationaledesnormesindustrielles.Cesnormessontélaboréesparungrouped'expertsauseind'uncomitétechniquepou rs'assurerd'uneproduction dequalitédes entreprises.BienquenonobligatoireunecertificationISOtémoigneuneconfiancesurladémonstrationformelledelamaîtrisedelaqualité.[12]L'ISO9000:2005,Systèmesdemanagementdelaqualité-Principesessentielsetvocabulaire,etdansl'ISO9004:2009,Gestiondesperformancesdurablesd'unorganisme-Approchedemanagementparlaqualité,définissentleshuitprincipesdemanagementdelaqualité:1) L'orientationclient2) Leleadership3) L'implicationdupersonnel4) L'approcheprocessus5) Lemanagementparapprochesystème6) L'améliorationcontinue7) L'approchefactuellepourlaprisededécision8) LesrelationsmutuellementbénéficiairesaveclesfournisseursL'ISO9001,intituléeSystèmesdemanagementdelaqualité-Exigences,estlaseulenormeàpouvoirêtreutiliséeàdesfinsdecertification.Elleénoncelescaractéristiquesessentiellesd'unsystèmedemanagementdelaqualitéefficace.4.2 ICH:InternationalConferenceonHarmonizationLaConf érenceinternationalesurl'harmonisati ondesexigencestechniquespour l'enregistrementdesproduitspharmaceutiquesàusagehumain(ICH)aétécréeenen1990.Elleprovientd'unevolontécommunedesautoritéscompétentesetdesreprésentantsdel'industriepharmaceutiquedel'Unioneuropéenne,duJaponetdesEtats-Unisd'harmoniseruncertainnombred'exigencesréglementairespourfaciliterlacommercialisationdesproduitspharmaceutiquesetainsipromouvoirlasantéglobaledanslemondeentier.Lamissionde

20l'ICHestdep arvenirào btenirde smédicamentsàusagehumain en registrés,debonnequalité,àdesniveauxdesécuritéetd'efficacitésatisfaisants,etàdescoûtsraisonnables.Pouryrépondre,l'ICHestdiviséen4grandesthématiques: QualityGuidelines(ExigencesdeQualité) SafetyGuidelines(ExigencesdeSécurité) EfficacyGuidelines(Exigencesd'Efficacité) MultidisciplinaryGuidelines(ExigencesMultidisciplinaires)Audébutdesannées2000,leComitédepilotaged'ICHperçutlanécessitédedéfinirunenouvelleapprochedelaquali téenproductionpharmaceutique.Elledevraitrepo serdavantagesuruneassisescientifiquesolideetlagestiondurisque,ainsiquesurunsystèmedegestiondelaqualitéapproprié.[13]LesnormesIQHQ8,Q9etQ10ontainsiétéélaboréesettendentaujourd'huiàreplacerlesBPFdansunsystèmequalitépluslargeetsurtoutbeaucoupplusréfléchi.4.3 ICHQ8"PharmaceuticalDevelopment"Cettelignedi rectriceestdes tinéeàdéfinirletyped'inform ationsnécessai resaudoss ierd'enregistrement(AMM)(section3.2.P.2(Déve loppementpharmaceutique)duCTD)pourdémontrerlaconnaissancedes facteurs ayantunimpactsurlaqualitéduprod uit.L'annexe"QualitybyDe sign"(QbD)estunedé marchestructuréeetrationnelledudéveloppementpharmaceutiquequiinciteàintégrerlaqualitédèslaconception.Eneffet,ledéveloppementpharmaceutiqueestuneétapeextrêmementlongueetcoûteusedanslecycledevied'unmédicament.Lemanquedeconnaissanceoudemaîtrisedesvariationsobservéessurlesmatièresetlesprocédésinduitdescoûtsdenon-qualitéainsiquedesdemandesdemodificationenréponseàcesvariationsLadémarcheQbDrésidedanslaconnaissancepréalable(Priorknowledge)structurée.Ellepermetd'identifiercommentles"AttributsQualitéProduit"sontinfluencésparlamiseenoeuvreduprocess.Ellereposesurlaculturescientifiqueetlagestionqualitéetnécessiteuneapprochemultidisciplinaire.[14] Uneéquipep luridisciplinaireétabl ittoutd'abordleProfilQualitécibleduproduit(QualityTargetProductP rofile-QTPP)quiestunrésum édescaractéristiques"Qualité"dumédicamentàatteindrepourassurerleniveaudequalitérequis. Les"AttributsQualitéCritiques"duproduit(CriticalQualityAttributes-CQA)sontalorsdéfinis.Cesontleslimitesdespropriétésphysiques,chimiques,biologiquesoumicrobiologiquesàrespecterpourassurerleniveaudequalitérequispourleproduit.Cesattributsdoiventservirdebasepourlesspécifications.

21 Delamêmefaçononidentifieles"AttributsCritiquesdeFormulation"duproduit(CriticalMaterialAttributes-CMA),et Les"ParamètresCritiquesduProcédé"(CriticalProcessParameter-CPP).Lavariabilitéd'unparamètreduprocédéaunimpactdirectsurunattributqualité.C'estpourquoiilestnécess airequ'ilssoientcontrôlésafindes'assu rerque leprocédéconduitbienauniveaudequalitérequisduproduit.QbDpermetd'identifierlafaçondontlesAttributsQualitéProduitsontinfluencésparlamiseenoeuvreduprocess.L'expérienceetlaconnaissancecumuléesàl'aidedediversoutils(Riskassessment,pland'expérience,outilsstatistiques...),peuventainsiêtreutiliséespourélaborerunespacedeconception(DesignSpace)etunestratégiedecontrôle.L'EspacedeConception(Designspace)estunespacemultidimensionnelàl'intérieurduquelchaqueparamètrepeutvariertoutenpréser vantlaqualité,l'efficacitéetla sécuri téduproduit.Toutevariationàl'intérieurdel'espacedeconceptionneserapasconsidéréecommeunemodificationetnenécessiterapasdedépôtde"variation".Cettestratégiedoitpermettreàl'entreprisepharmaceutiquedefabriquerunproduittoujoursconformeetd'optimiserpoten tiellem entsaproductionetlesprocessusdedéci sionsconduisantaufinalàlalibérationdeslots.[15]EtudesprécliniquesetcliniquesDéterminationduProfilqualitécibleQTPPDéterminationdesattributsqualitécritiquesCQACARACTERISATIONDUPRODUITDéterminationdesattributscritiquesdeformulationCFPDéterminationdesparamètrescritiquesduprocédéCPPCARACTERISATIONDUPROCEDEESPACEDECONCEPTION(Compréhensiondel'interactionProduit-Procédé)Figure5:Déterminationd'unespacedeconception

22Figure6:DémarcheQbD(QualitybyDesign)issuedel'ICHQ8[16]LaStratégiedeMaîtrise(ControlStrategy)définitlesmoyensdecontrôlemisenoeuvrepourjustifierlamaîtrisedelaqualitédesproduitsfabriqués.Cesmoyenssont: Pourlesproduits,matièrespremièresetintermédiaires:lesspécifications(Specifications&Materialattributes) Pourlesuividuprocédé:lesIPC(inprocesscontrol),IPT(inprocesstesting),PAT(ProcessAnalyticalTechnology)etlemonitoringdesparamètresetconditionsopératoiresauregarddurisqueidentifiéCelapermetd'assurerlamaîtrisecontinuedesrisques(QualityRiskManagement)etainsid'assurerlavérificationcontinuedelarobustesseduprocédédefabrication.

235 ICHQ9:lagestiondurisquequalitéLagestiondurisquequal itéestun processussystématiqued'évaluation,de maîtrise,decommunicationetderevuedesrisquesqualitédumédicament.Ellepeutêtreappliquéedefaçonprospectiveourétrospective.Ceprocessusparticipedoncàladémarched'améliorationcontinueetainsi,lemanagementdurisqueQualités'intègredoncpleinementdansuncontexteglobaldeManagementdelaQualité.5.1 Définitions5.1.1 LerisqueIlcaractériseunévénementindésirableparsaprobabilitéd'occurrenceetparlagravitédesdommagesencourus.C'estlerisquedefournirunproduit(médicament)nonconforme.C'estaussilaposs ibilitéqu'unprojetnes'exécute pasconformémentaux prévisionsdedates d'achèvement,dec oûtetdes pécifications .Cesécartsp arrapportsauxpr évisions sontconsidéréscommedifficilementacceptables,voirinacceptable.5.1.2 L'analysederisqueC'estunoutilinterneàunesociété,permettantdemieuxconnaîtreetmaîtriserunprocessusouunproduit.Anticiperlesrisquespermetderationaliserlaproductionendiminuantlesdéviations,lesnonconformitésetlesincidents.C'estunmoyendeprouverquelesystèmeassurelareproductibilitédesprocess,donclaqualitéduproduit.Ellepermetégalementd'êtreenconformitéaveclaréglementationetd'affirmer,aucoursd'uneinspectionoud'uneaudit,quelesystèmeestsouscontrôle.5.2 ObjectifsL'analysederisqueapourbutd'identifierlesdangerssignificatifspotentiels,d'évaluerleurprobabilitéd'apparitionainsiqueleurdegrédegravité.Pourréduireunrisque,onpeutdoncagiràquatreniveaux: enréduisantlasévéritédel'effetprovoquéparledanger enréduisantlaprobabilitéd'apparitiondudanger enévitantledangeretainsienéliminantlacause enaugmentantlesmoyensdedétection

24Laméthodederésolutiondeproblèmepermetd'avoir: unemeilleureconnaissanceduproblème(lesprocédésetprocessusdefabrication) unemeilleureanalyseduproblème lasolutionlamieuxadaptéeauproblème(réductiondurisque) d'améliorerlaqualitéduproduittoutenréduisantlescoûts.5.3 Lesréférentiels5.3.1 NormeISO31000:2009"Managementdurisque-Principesetlignesdirectrices"Ceréfére ntielestparuennovembre2009.C esrecomm andationsontpo urobjec tifd'harmoniserlesprincipesetlesprocessusdegestiondesrisquesentretouslessecteursindustrielssanspourautantlesuniformiser.Cettenormepréconiselamiseenplaced'uncadreorganisationnel(framework)afind'améliorerencontinueleprocessusdemanagementdesrisquesgrâceàdesmoyensdegestiondesrisquesetd'indicateursdeperformance.Lanormeeststructuréeentroisparties,àsavoirlesprincipes,lecadred'organisationetleprocessusdemanagement: Lesonzeprincipespermettentd'expliquerl'intérêtdumanagementdesrisques.Leprocessusd'intégrationdecesp rincipessefaitensuiteàdeu xn iveaux:le niveaudécisionneletleniveauopérationnel. Lecadred'organisationexpliquecommentintégrer,vialeprocessusitératifdelarouedeDeming (Plan-Do-Check-Act),lemanageme ntdesris quesdanslastratégiedel'organisation(conduitestratégique). Leprocessusdemanagementprécisecommentintégrerlemanagementdesrisquesauniveauopérationnel delastratégiedel'organisation(cond uiteopérati onnel ).Ceprocessusitératifestbienconnudesrisk-manager[17]Figure7:StructuedelanormeISO31000enmanagementdesrisques

Principe

• Principles

CadreOrganisaonnel

• Framework

Processusdemanagement

• Process

255.3.2 ICHQ9"QualityRiskManagement"ICHQ9estincontournableentermedegestiondesrisquespharmaceutiques[10].Restantgénéralistes,cesrecommandationssontapplicablesàchacunedesétapesducycledeviedumédicament.Toutefois,enmars2008,cetexteestentrédanslaréglementationeuropéenneenannexe20desGMPs.Ilfournituneapprochesystématiquepourl'évaluationdurisquequalitéetdesexemplesd'outilspossiblespourcetteévaluation,qu'ellesoitprospectiveouréactive,toutaulongdelavieduproduit.Lesystèmedegestiondurisquequalitédoitgarantirquel'évaluationdurisquequalitéestbaséesurlaconnaissancescientifique,l'expérienceduprocédéet,aufinal,assurelaqualitéd'unproduittoutaulongdesoncycledevieetlasécuritédespatients.Deuxprincipessontfondamentaux[18]: L'évaluationdurisquequalitéàpartirdedonnéesscientifiquesfiablesetexactes Leniveaud'effortdép loyédeformali sationetdedocumentationduprocess usde gestiondurisquequalitédoitêtreproportionnelàlacriticitédecerisque

26Figure8:Aperçud'unprocédédegestiondurisquequalitéclassiqueissud'ICHQ95.3.2.1 Lesétapes5.3.2.1.1 InitiationdeladémarcheLerisqueestàprendreencomptedèsladéfinitionduprojet,idéalementdèslaphasededéveloppement(ICHQ8),carplusilestdétectétardivementpluslesconséquencespeuventêtregravesetdifficilementréversibles.Toutesles informations collectéeslorsdelaphasedeconc eption,d'industrialisation,de productionpuisdepost-productionsontintégréesàcetteanalyselorsdel'identificationdesrisques.Cesinformationsincluentlesphénomènesdangereuxetlessituationsdangereusesidentifiées.Ainsilagestiondesrisquesestassuréetoutaulongducycledeviedumédicament.Lorsdemodificationduproduit,l'impactduchangementapportéaumédicamentexistantestétudié

27etanalysé.Lacollectedenouvellesinformationssurlemédicamentoudesmédicamentssimilairesdéclencheégalementlarevuedel'analysederisque.5.3.2.1.2 EstimationdurisqueLapremièreétapedumanagementdesrisquesconsisteàdéfinirlesystèmeàétudierpourpouvoirparlasuiteinitierladémarched'identification,d'analyseetd'évaluationdesrisquesdusystème.Ilfautdoncconcevoir,mettreenplace,documenter,évaluer,mainteniretfaireévoluerunprocessuspouridentifieretréduirelesrisquesassociésàlaqualité.5.3.2.1.3 ContrôledurisqueUnefoislerisqueestimé,desmoyenssontmisenoeuvrepourlemaîtriser(réductiondelacriticitédesrisquesjusqu'àatteindreunniveauacceptable).5.3.2.1.4 CommunicationautourdurisqueUnevéritablecommunicationautourdurisquedoitêtreinstauréeaveclesdifférentsacteursimpliqués,allantdelaprisedecon naissanceetde conscie ncede srisques,àl'étatd'avancementduprocessusetauxrésultatsobtenussuiteàlamiseenplacedumanagementdesrisque.5.3.2.1.5 RevuepériodiquedurisqueévaluéLagestiondesrisquesestunprocessusdynamiquequiévolueaveclacollectedenouvellesinformationssurleproduit(identificationd'unenouvelledéfaillanceduproduitaucoursdesprocessdefabricationoudeconditionnement,réclamationscritiquesouderappelsdelots)maisaussiparlamiseenplacedenouvellesréglementationsetavancéesscientifiques.Unréexamendel'analysedesrisquesdoitêtredéclenchépouryévaluerlesnouveauxrisquesoudangersgénérés.C'estunfacteurd'améliorationquilorsqu'ilestbienmaîtriséestungaindetempsetdoncunenjeuéconomiquemajeurpourl'entreprise.5.4 Lesoutilsqualitépermettantd'optimiserl'analysederisquePouraméliorerlaqualitéinterneetexternedel'entreprise,ilexistedesméthodesetdesoutilsqualitéadaptésauxsituationsetobjectifs.L'utilisationdecesoutilscontribueàinscriredurablementl'entreprisedansunedynamiqued'améliorationcontinue.Lesoutilsqualitépeuventêtreutilisésàchacunedesétapesducycledeviedumédicament.Certainssontnécessairepourrésoudreouprévenirunproblèmeounon-conformité(CAPAs:PreventiveAction,CorrectiveAction),identifierlescausesd'undysfonctionnement,lorsdelaconceptiond'unnouveauproduit...Ilssontdonclargementutiliséspouroptimiserl'analysederisque.

285.4.1 BrainstormingLebrainstormingouremue-méningesestunetechniquederésolutioncréativedeproblème.Ellepermetdeposerleproblèmeetderechercherdessolutionsgrâceàunrecoupementd'idéeseffectuéparungroupedetravail(4à12personnes,choisiesdepréférencedansplusieursdisciplines)sousladirection d'un animateur.Lemaximum d'idéesdevraêtreexpriméetnotésuruntableau(paper-board)visibledetous.5.4.2 QQOQCPLeQQOQCPsertàidentifierleproblèmedemanièrestructuréeetdanssonensembleàpartirdesixquestions,Ilpermetd'avoirdes inform ationssuffisantespo urdétermineravecexactitudequelleenestlacauseprincipale.[19]Q:QUIQuifaitquoi?Quiestconcernéparleproblème?quiestintéresséparlerésultat?Quiestconcernéparlamiseenoeuvre?...Q:QUOIDequois 'agit-il?Quel estl'étatdelas ituation?Quel lessontlescaractéristiques?Quellessontlesconséquences?...O:OUOùleproblèmeapparaît-il?Dansquellieu?Surquelleéquipement?Aquelleplacedansleprocessus?...Q:QUANDQuandleproblè mea-t-ilétédéc ouvert?Depuisquandya-t-ilce problème?Quelleestsafréquence?...C:COMMENTCommentmettreenoeuvrelesmoyensnécessaires?Dequellemanièreintervientleproblème?...P:POURQUOIPourquoiréalisertellesactions?Pourquoirespectertellesprocédures?...5.4.3 Méthode5M-LeDiagrammed'IshikawaAppeléégalementDiagrammecause-effetouDiagrammeen"arêtesdepoisson",cetoutilpermetderechercherlescausesd'unproblèmeetdequalifierleurimpact.Larésolutiondeproblèmepermetdevisual iserglobalementetdefaçonstruc turéeparungraphiquearborescenttouteslescausespossiblesquiproduisentoupourraientproduirel'effetobservé.Leproblèmeestdéfinientermesd'effet.IlcorrespondàlaNonConformité.Onutiliseuneapproche5Mcorrespondantàtouteslesressourcespotentiellesd'unprocessusetpouvantêtrelescausesdelaNonconformité(Matières,Matériel,Méthodes,Milieu,Maind'oeuvre).Pourchacunedesfamilles,ilfautinscrirelescausesetsouscauses.

29Figure9:Schémad'undiagrammed'Ishikawa5.4.4 LediagrammedeParetoParetoestunéconomisteetsociologueItalien(1848-1923).Saméthodeapourbutdefaireapparaîtrelescauseslesplusimportantesquisontàl'origineduplusgrandnombred'effets.Sachantque20%descausessontàl'originede80%desconséquences,ilsuffitdetravaillersurces20%làpourinfluencerfortementlephénomène.Encesens,laloideParetoestunoutilefficacedeprisededécision.Présentésousformedegraphiqueenbandessimples,ellepermetdeclasserlescausesd esproblèmes .Lahauteu rdescolonnes,proportionnelleàl'importancedechaquecause,permetd'établirdesprioritésd' actionetlesactivitésd'amélioration.Engénéral les3premièrescol onnesrepré sentent 70à80%desnonconformités.Pouruneapproch ebeaucoupp lusscientifiqueontravailleraenfréquencecumuléeetles80%permettrontd'identifierles20%decausessurlesquellesilconviendrad'agirenpriorité.Ilpeutyavoirjusqu'à6-8causesidentifiables.Lerecoursàcegenredegraphiquedonnelieuàlarèglededitedel'ABC: Ilfautidentifierclairementl'ordred'importancedescausesdenonconformité, Visualiserl'ordredegrandeurdecescauses Choisirsurquoientreprendrelesactions(80/20) Adapterlesmoyensauxeffets(ABC)

315.5 LesoutilsdemanagementdurisqueQualitéTouteslesméthodesd'analysederisquesontbâtiesselonlamêmetrame.Néanmoins,aucunoutilouensembled'outilsn'estapplicableàtouteslessituations.Laméthodeutiliséedoitêtreadaptéeaucontextetoutenrestantproportionnelleaurisque.Figure12:Méthodologiegénéraled'uneanalysederisque5.5.1 L'AnalysePréliminairedesRisques:APR.L'APRaété développéeaudébutdesann ées1960dansle sdomainesaé ronautiqueset militaires.Utiliséedepuisdansden ombreusesautresindustr ies,l'Unio ndesIndu striesChimiques(UIC)recommandesonutilisationenFrancedepuisledébutdesannées1980.[20]SelonlanormeCEI300-3-9[21],l'APRestuneméthoderigoureused'analysesystématiquederisquesàpartird'unprocessusdéfiniaudépart.Ellepeutêtreutiliséelorsdesphasesamontdelaconceptionpouridentifierlesdangers,analyserleurfréquenceetévaluerleurcriticité.[22]LadémarcheAPRpeutprendredesformesextrêmementdiverses.Néanmoinsonretrouvesystématiquementtroisphasesquisontaussitroisobjectifs:

32 Identifierlesdangersetlescausesd'accidentséventuels Evalueretclasserlesrisquesassociésenutilisantunecombinaisondelagravitéetlaprobabilitéd'occurrence ProposerdesmesurescorrectivespossiblesEllefournitunepremièreanalysedesécuritéetdéterminelesdangerslesplusimportantsaustadedelaconceptiond'uneinstallation.Danslecasd'uneinstallationcomplexedéjàexistante,ellepeutcorrespondreàlaphasepréliminaireàl'applicationdeméthodesplusfinestellesquel'AMDEC,l'arbrededéfaillance...5.5.2 AMDECAnalysedesModesdeDéfaillance,deleurEffetsetdeleurCriticité.Outild'AméliorationContinueApparuen1960dansledomainedel'aéronautique,laméthodeinitialeestappeléeAnalysedesmodesdedéfaillancesetdeleurseffets(AMDE).L'AMDEestuneméthoded'analyseinductiveetpréventivedelasûretédefonctionnement(fiabilité,disponibilité,maintenabilité,sécurité).Ellepartdesdéfaillancesélémentairesdescomposantspourendéduirecequienrésulteetdoncàquellessituations,duesàcesdéfaillances,ilfauts'attendre.L'AMDECestessentiellementunedémarchedéductiveetexhau stivequiajouteunedimensiond'évaluationdelagravitédecessituations.Aujourd'huielleestlaméthodederéférencedanslemondemédical ,recommandée parlaHAS ,quipermetd'iden tifierlesdéfaillancespossiblesetd'indiquerleurseffets,avantmêmequ'unincidentseproduise.Elleconsisteàdéfiniretàévaluerauniveaud'unsystème,d'unproduitoud'unprocessus,leseffetsdesdéfaillancesdesélémentsdecedernier.Leprincipedelapréventionreposesurlerecensementsystématiqueetl'évaluationdesrisquespotentielsd'erreurssusceptiblesdeseproduireàtouteslesphasesderéalisationd'unsystème.Laréalisationd'uneAMDECsupposeledéroulementdelaméthodecommesuit: Laconstitutiond'ungroupedetravail L'analysefonctionnelleduprocédé(oudelamachine) Identifierlesdéfaillances,lesévalueretdéterminerleurcriticité Définirlesactionsàentreprendrepourleséliminer,réduireleurseffetsetempêcheroudétecterlescauses. DocumenterlamiseenapplicationdesactionsL'analysepréliminaireprendencompte3paramètresdurisque: Lasévéritéougravitédurisque(S) Laprobabilitéoufréquenced'apparitiondurisque(P) Ladétectabilitédurisque(D)

34Zone1à43correspondaurisquemodérépour lequel uneactioncorrective estàplanifier:RPN<43Zone43à343correspondaurisqueprioritairepourlequeluneactioncorrectiveestimmédiateRPN>43L'applicationetlesuividupland'actionveillerontàréduirelesrisqueslespluscritiquesenéliminantlacausedudéfaut,diminuantlafréquenced'apparitiondeladéfaillancesilacausenepeutêtresupprimée,améliorantlesmoyensdedétectiondudanger.AnalysederisqueduprocessusEvaluationdurisqueRéductiondurisqueEvaluationdurisquerésiduelDéfaillanceEffetsCausesOriginesSPDRPNMoyensdemaitriseSPDRPNGénérationdenouveauxdangers(oui/non)Dansnotrecas,leRPNmoyenestde43.DoncpourtouslesRPNsupérieursà43,desactionscorrectivesimmédiatesserontmisesenplace.Enfin,lerisquerésiduelestcalculéentenantcomptedesmoyensdemaîtrisemisenoeuvre.UnnouveauRPNaprèslamiseenplaced'actionscorrectivesestrecalculé.5.5.3 EvaluationglobaledesrisquesrésiduelsLorsdelamise enoeuvre desm oyensdemaîtris e,ilest étudiésiceux-cigénère ntdenouveauxrisquesoudangers.Siaucunnouveaurisquen'estgénéréetsilesrisquesrésiduelscombinésneprésententpasdenouveauxrisquespourlespatientsoulesutilisateurs,alorslesrisquesrésiduelssontacceptésdansleurglobalité.5.5.4 Analysedesrisquesetdel'exploitabilité(HAZOP)Lamétho deHAZOP,pourHAZardO Perability,estprinc ipalementdédiée àl'analysedes risquesdessystèmesthermohydrauliquespourlesquelsilestprimordialdemaîtriserdesparamètrescommelatempérature,lapression,ledébit,etc.L'HAZOPsuituneprocédureassezsemblableàcelleproposéeparl'AMDEC.

35HAZOPestbasésurunethéoriequisupposequelesévénementsderisquesontcauséspardesécartsparrapportauxintentionsdeconceptionoudefonctionnement.Lapremièreétapeconsisteàdécrirelefonc tio nnementnormalduprocess usdefaço ndétailléeenledécomposantenunesuited'opérationsprévues.Onenvisageensuitelesécartspossibles,lesdangersàl'aidedecequ'onappelle"Guide-mots"."Guide-mots"(parexemple,non,plus,autresquelapartiedu,etc.).Legroupedetravaildoitalorss'attacheràdéterminerlescausesetlesconséquencespotentiellesdechacunedecesdérivesetàidentifierlesmoyensexistantspermettantdedétectercettedérive,d'enprévenirl'occurrenceoud'enlimiterleseffets.[23][24]IntentionDéviationsCausespossiblesConséquencesPropositionsd'actionsHiérarchisationd'actionsFigure13:MéthodologieHAZOP

365.5.5 Analysedesdangersetpointscritiquespourleurmaîtrise(HACCP)LaméthodeHACCPsignifieHazardAnalysisCriticalControlPoint.Elleaétédéveloppéedanslesannées60parlaNASAencollaborationaveclasociétéPillsbury,pourpouvoirgarantirlasécuritédesalimentsdesastronautesenvoyésdansl'espace.Laprincipaleapplicationdecesystèmed'organisationd 'AssurancedelaQual itérestelamaîtrised elaqu alitémicrobiologiquedesproduitsalimentaires.HACCPreposesurseptprincipesetdouzeétapesdontlesdernièresétapescorrespondentauxseptprincipesdelaméthode,précédésdecinqétapespréliminairesdestinéesàcollectertouteslesinformationsnécessairesàl'accomplissementdesfameuxseptprincipes: Principe1:Effectueruneanalysedesrisquesetidentifierlesmesurespréventivespourchaqueétapeduprocessus; Principe2:Déterminerlespointscritiquesdecontrôle(CCP) Principe3:Fixerleoulesseuil(s)critique(s); Principe4:MettreenplaceunsystèmedesurveillancepermettantdemaîtriserlesCCP; Principe5:Déterminerlesmesurescorrectivesàprendrelorsquelasurveillancerelèvequ'unCCPdonnén'estpasmaîtrisé; Principe6:AppliquerdesprocéduresdevérificationafindeconfirmerquelesystèmeHACCPfonctionneefficacement; Principe7:Constituerundossierdanslequelfigureronttouteslesprocéduresettouslesrelevésconcernantcesprincipesetleurmiseenapplication.Lamétho deHACCP,démarchelog iqueetsystématique, étaitinitialementdestinéeau domainedel'agroalimentaire.Elles'estprogressivementétendueàd'autressecteurs,commel'industriechimiqueetpharmaceutique,dèslorsqu'ils'agit: Deconcevoiretdemettreenplaceunsystèmed'hygiène,pourunproduitouunprocédénouveau D'évalueroud'améliorerlesdispositionsexistantes,dansuneapprochecorrectiveetpréventiveàlafois,pourunproduitdéjàmissurlemarché.L'HACCPconstitueuneméthodespécifiqueetappropriéepouranalyserlesdangersetjustifierlespointscritiquesdesprocédéslesplussensibles.Ellepermetdefixerdesvaleurs-ciblesquidevrontêtresurveilléespourgarantirlaconstancedelaqualitéfinaledesproduits.[25][26]

385.5.6 L'arbrededéfaillance(FTA=FaultTreeAnalysis)L'arbrededéfaillan ceestunemé thodequipar td'unévénementfinali ndésirablep ourremonterverslescauses etconditionsdontlescombinaison ssontàl'origi ne .Ilvi seàreprésentergraphiquementl'ensembl edescombinaisonspossiblesquipeu ventinduirel'événementétudié.Achaqueniveaud'embrancheme ntdel'arbre,onpeutévaluerdescombinaison,descausesavecdesopérateurslogiques(et,ou).Onidentifieensuitelescausesracinesetlepland'actionsàmetteenoeuvre(mesurescorrectivesetpréventives)afindegarantirquelesaméliorationsprévuesrésoudrontleproblèmeetnemènerontpasàd'autreseffetsindésirables.Eneffetcetteméthodeestcourammentutiliséedanslesanalysesd'incidentsqualité(analysedesréclamations,lesdéfautsproduits,lesdéfaillancesdeprocessoudeconception).Lamiseenoeuvre préalabled'autresmé thodesd'analysedesrisquesdetypeinductif( HACCP,AMDEC,HAZOP)facili tegrandementlareche rchedesdéfaillances pourl'élaborationdel'arbre.[24]Figure15:Structuredel'arbrededéfaillance

40Lemanagementdurisqueintervientaujourd'huicommeunoutilessentieldanslesdifférentesactivitéspharmaceutiques.Baséesurlaconnaissancescientifiqueetlacompréhensiondesinteractionsentreleprocédéde fabricationetlaqu alitéattendu eduproduit,sonimplémentationauniveauduproduitetduprocédépermetd'assurerlamaîtrisedesrisquesliésaupatient.Applicableàchacunedesétapesducycledevieduproduit,cettedémarchevients'interfacerdirectementaveclesapprochesdeQualitybyDesign(ICHQ8).SelonlaFDA,lesdeuxapprochesprimordialespourlesinspectionsréglementairessont: L'approche"SystèmesQualité"dontlesdéviationssontlaprincipaleported'entréepourl'analysedusystèmequalité L'approche"Risk-Based".Ils'agitdegérercorrectementlesdéviations,demenerdesinvestigationsrobustesetdemettreenoeuvredesCAPAefficacesafindemaîtriserlesrisques.Lebutestdedémon trerauxauto ritésque l'onmaîtr iselesr isquesafind'augmenterlaconfianceetdiminuerlesfréquencesdesinspections.5.6 ICHQ10"PharmaceuticalQualitySystem"(PQS)ICHQ10correspondauxdernierstravauxdansledomainedelaqualitéquiviennentrenforcerlesexigencesentermedeSystèmedeManagementdelaQualitéetpromouvoirunsystèmed'améliorationcontinuedanslalignéedelanormeISO9001version2000.L'ISO9001n'étantpastoutàfai tadaptéeaux ex igencesp harmaceutiques,i létaitnéce ssairedecréerunréférentielpropre,s'appuyantsurl alogiqueISO9001.Aprèsavoiraétéintégré danslanouvellePartieIIIdesGMPEurope,l'ICHQ10vientdevoirsesrecommandationsintégréesdanslechapitre1desGMPEuropeentantqu'exigences.LalignedirectriceICHQ10eststructuréeen4chapitres,unglossaireetdeuxannexes: Chapitre1"LeSystèmeQualitéPharmaceutique" Chapitre2"Responsabilitédeladirection" Chapitre3"Améliorationcontinuedelaperformancedesprocessusetdelaqualitéduproduit" Chapitre3"AméliorationcontinueduSystèmeQualitéPharmaceutique"Samise enplacetoutaulong ducycledev iedupro duitdoitfaciliter l'innovation,l'améliorationcontinueetrenforcerle lienentrelesac tivitésdedéveloppementpharmaceutiqueetdefabrication.Ilestbasésuruneapprocheplusscientifiqueincluantlagestiondesconnaissancesetlagestiondesrisquesqualitéàtouslesstadesdelavieduproduit.

41LespiliersduPQS: Systèmedesurveillancedelaperformanceprocédéetdelaqualitéproduit Systèmed'actionscorrectivesetd'actionspréventives Systèmedegestiondeschangements Revuedeladirectionsurlaperformancedesprocédésetdelaqualitéproduit.L'annexesoulignelefaitquel'utilisationconjointedeQ8,Q9etQ10permetdebénéficierd'opportunitésdanslecontexteréglementaire"tiesitalltogether")ICHQ10ICHQ9Managementdesrisquesqualité(QualityRiskManagement)Gestiondesconnaissances(KnowledgeManagement)SystèmedesurveillancedelaperformancedesprocessusetdelaqualitédesproduitsSystèmed'ActionsCorrectivesetd'ActionsPréventives(CAPA)SystèmedemaîtrisedeschangementsRevuedeladirectionResponsabilitésdelaDirection(ManagementResponsabilities)Facilitateurs(Enablers)ÉlémentsduPQSConnaissance(Knowledge)ConnaissancedesrisquesQualitéBPF(GMP)DécouverteDéveloppementPharmaceutiqueTransfertdestechnologiesProductioncommercialeArrêtproduitAMMICHQ8R2DéveloppementPharmaceutique(PharmaceuticalDevelopment)Figure16:DiagrammedumodèleICHQ10

42Partie2:Maîtrisedeschangements ouChangeControl1 DéfinitionsLesproduitsfabriquésdansuneindustriepharmaceutiquedoiventêtreenconformitéaveclesexigencespharmaceutiquesetréglementairestoutaulongdeleurvie.Or,danslaréalitéquotidiennedufonctionnementnormald'uneentreprise,ilarrivequ'ilyaitdesmodifications,desdéviations,parrapportauxréférentielsappliqués.Ilestimportantpourl'entreprisederapidementévaluerlesincidencesetconséquencesdecesactespouridentifierlessuitesàdonneretlescontraintesréglementairesquivontendécouler.1.1 LesdéviationsUnedéviationestunécartparrapportàcequiaétépréétabli.Ils'agitd'unnon-respectinvolontaire,uneentorsenonplanifiée,imprévue,limitéedansletemps.ToutedéviationquiserépèteouquinécessiteraitdesmesuresdurablesenvuedesonéliminationrelèveducadredelagestiondesmodificationsouChangeControl.Cesmodificationsvontdu"mini-projet"auprojetàpartentièreetpeuventavoiruneinfluenceCritique,Majeure,MineuresurlaQUALITÉ.1.2 Lamaîtrisedeschangements:domained'applicationOntrouvedansleglossairedesBPF2011/8bis:Lamaitrisedeschangementsestun"systèmeformelparlequeldesreprésentantsqualitédesdisciplinesconcernéesexaminentles changementsproposésoueffectifss usceptiblesdemodifierlestatutvalidédesinstallations,systèmes,équipementsouprocédés.L'objectifestdedéterminerlesmesurespouvants'avérernécessairespourgarantiretdémontrerquelavaliditédusystèmeperdure."LeChange Controlestuneexi genceréglementairemis eenavant partoutesles agencesréglementairesinternationalescommeseule tuniquemoyendegarantirlamaîtrisedes procédésetlaqualitéproduit.Eneffet,avanttoutemiseenplace,lechangementportantsurlafabrication,leconditionnement,lesarticlesdeconditionnement,lecontrôle,lestockagedetoutproduitfabriquéetcontrôlésurlesite,doitêtreévaluéetautorisé.

43Lesystèmedemaîtrisedeschangementconsisteàévaluerlesimpactséventuelssurlaqualitéduprodui tetlarepr oductibilitéduprocédémaiségalement surl'hygiène,lasécuritéetl'environnement,lesBPF,lavalidationetlesenregistrementsréglementaires.Ceprocessusdoitêtremaîtrisécarc'estluiquigarantitquelesautresprocessusvontcontinueràêtremaîtrisés.Toutchangemen tnondéclaréetnongéréest uneentorseauxobligati onsdel'IndustriePharmaceutique:BPF,cGMP,RecommandationsFDA. C'estpourquoil esystèmechangecontrolesttoujoursinspectéparlesautoritéscompétentes,maisaussilorsdesauditsdugroupeoulesauditsdeslaboratoiresdonneursd'ordre.2 ICHQ10ICHQ10proposed'étendrelesconnaissancesàtraverslesdifférentsservicesdel'entreprise.Cettemodificationdéfinituneapprocheglobaleàtoutlecycledevieduproduitainsiqu'uneunevisoncommuneetunecollaborationentrelesentités.Lagestiondelaconnaissance(KnowledgeManagement)décritlessystèmesquifacilitentlacréationetlemaintiend'unétatdecontrôledelaperformancedesprocessusetlaqualitédesproduits.Danscecontexte,ledéploiementdelagestiondesrisques(QualityRiskManagement)estrequis.L'utilisationduQRMdoitêtresystématiquepouridentifieretmaîtriserlesrisques(patient).Pourassurerl'innovationetl'améliorationcontinue,"4PQSelements»del'ICHQ10étendentlaQualitéau-delàdesprocessusGMP.Parmiles"4PQSelements»,onretrouvelesystèmedemaîtrisedeschangementsdéfinicomme"L'innovation,l'améliorationcontinue,lesrésultatsobtenusparlasurveillancedelaperformanceduprocédéetlaqualitéduproduitetlesCAPAconduisentauxchangements.Afind'évaluer,amélioreretmettreenplacecorrectementceschangements,uneentreprisedoitbénéficierd'unsystèmeefficacedemaîtrisedeschangements.Ilyagénéralementdesdifférencesd'exigencesdanslesprocessusdemaîtrisedeschangements,avantlasoumissionréglementaireinitialemaisaussiaprès,lorsquedesmodificationsaudossierréglementairesontrequisesenapplicationdesexigencesrégionales".Enfonctiondel'étapeducycledevieduproduit,leprocessusdemaîtrisedeschangementsdoitinclurelesélémentssuivants,etcedemanièreappropriée: Lagesti ondurisquequalité.Elledoitêtreutili séepourév aluerleschangementsproposés.Leniveaud'effortàfournirainsiquelesformalitésdel'évaluationdoiventêtreenrapportavecleniveaudurisque Leschangemen tsproposésdoiventêtreévalués enfonctiondel'AMM,doivent prendreenconsidération l'espaced econception-sidétermi né-ainsiquela

44compréhensiondupro cédéetd uproduit.Lanécessitéou nond 'undépôt devariationsd'AMMoud'unedemanded'autorisationdemodificationtechniqueauprèsdesautoritéscompétentesdoitêtreévaluéeenapplicationdesexigencesrégionales.Anoterque,selon l'ICHQ8etd' unpoi ntdevuedese xigencesrégle mentaires, desopérationsmenéesauseind'u nespacedeconception existan tnesontpasconsidéréescommeétantunchangement.Cependant,d'unpointdevuedusystèmequalitépharmaceutique, l'ensembledeschangementsdoitê treévaluéaus eindusystèmedemaîtrisedeschangementsdel'entreprise; Leschangementsproposésdoiventêtreévaluésparuneéquiped'experts,regroupantlesexpertis esetconnaissancesdetousless ecteurs pertinents(parexemple,ledéveloppementpharmaceutique,la production,l'assurancequalité,lesaffaire smédicalesetréglementaires),afindes'assurerqu'ilssonttechniquementjustifiés.Lescritèresd'évaluationprospectived'unchangementproposédoiventêtredéfinis. Uneévaluationduchangementdoitêtrefaitedèssamiseenoeuvreetce,afindes'assurerquelesobj ectifsattendus soientatteintsetqu'iln' existe pasd'impactdélétèresurlaqualitéduproduit.DéveloppementpharmaceutiqueTransfertdetechnologiesFabricationcommercialeArrêtduproduitLeschangementssontunepartieinhérenteaudéveloppementdesprocessus.Ilsdoiventêtredocumentés;lesformalitésduprocessusdemaîtrisedeschangementsdoiventêtresconsistantsaveclestadededéveloppementpharmaceutique.LesystèmedemaîtrisedeschangementsdoitfournirunegestionetunedocumentationdesajustementsréaliséssurlesprocessusdurantlesactivitésdetransfertdetechnologiesUnsystèmeétablidemaîtrisedeschangementsdoitêtremisenplacepourlafabricationcommerciale.Unesupervisionparledépartementqualitédoitfournirl'assurancedel'utilisationappropriéedesapprochesscientifiquesetbaséessurlesrisquesToutchangementeffectuéaprèsl'arrêtdecommercialisationd'unproduitdoitêtrefaitautraversd'unsystèmeappropriédemaîtrisedeschangements.Tableau3:Applicationdusystèmedegestiondeschangementstoutaulongducycleduproduit

453 Lesétapesd'unedemandedechangement3.1 CréationLorsqu'unchangementestàmettreenplacedansunservice,lecréateurseralapersonneenchargedesuivreleprojetjusqu'àsamiseenplaceetclôture.Avantlaformalisationd'unedemandedechangement,ildoitréunirtouteslesinformationspréalables,nécessairespourévaluerlechangement.Ilorganisedesgroupesderéflexion,communiqueaveclesdifférentsinterlocuteurs,mènedesanalysesderisqueetrassembletouteladocumentationpermettantdejustifierlechangement(courriers,justificatifstechniques,plans,etc.).Ilpeutensuitedécriresademande: L'étatexistantetl'étatfutur, Justificatifduchangement, Lestravauxàmettreenplaceavecdesétapesénumérées, Laplanificationdestravauxetlenomdesintervenantsimpliquésdanscestravaux.3.2 EvaluationdelademandedechangementToutchangement,avantd'êtremisenplace,doitêtreévaluéparuncomitéd'expertsafindemesurerlesimpactspotentie lsdirectsouindirectssurlaqualité dupro duitetsurlaconformitéréglementaire.LeComitéd'évaluatio nestconstituéd'expertsprov enantdesservicesAssurance Qualité,Réglementaire,ValidationetHSES.Ilsdoiventêtrequalifiés,avoirl'expérienceetl'autoritépourévaluerl'importanceetl'acceptabilitéduchangementproposé.Chacunapportesonexpertise etseprononcequantàl'acceptationdeladem andede changement(lecontenu,lapertinence)etpeutéventuellementdemanderdescomplémentsd'informations.Ilsdoiventtenircomptedesrépercussionssur: laqualitédesproduits, lesBPFsenvigueur, lavalidationetrevalidation, lesréglementationsetleslégislationsapplicablesLagestiondelaconnaissance,préconiséeparlePQSdel'ICHQ10etainsiparICHQ9etICHQ8,estunélémentmajeurpourassurerlamaîtriseduprocessusdesCCetpourévaluerlesimpactsdeschangementssurlaqualitéduproduit,lasécuritédupatientetledossierd'AMM.

46Dansunprem iertemps, l'approcheQbD(ICHQ8)metl'ac centsurlesproduits, lacompréhensionetlecontrôledesprocessus.Cetteconnaissanceestbaséesurdesprincipesscientifiquesetdegestiondurisquequalité.Deplus,l'espacedeconceptionpermetuneflexibilitéréglementairequantauxvariationsquepourraientengendrerlesmodifications.Dansunsecondtemps,l'utilisationefficacedesoutilsdegestiondesrisques(ICHQ9)àtraverslecycledechangementpermetde: Mesurerlesimpactsparlaprobabilité,lagravité,ladétectabilité Utiliserdesconnaissan cesantérieures-ledévelo ppement,lafabricationd'autresemplacements,lessimilitudesavecd'autresproduits Comprendrel'adéquationdescontrôlesLemanagementdurisquequalitépeutêtreappliquéàlafoisdemanièreproactive,lorsdelamiseenplaced'unnouveauproduitparexemple,etrétrospective,lorsdemodificationdescaractéristiquesd'unproduitdéjàenplace.Lesdifférentsoutilspermettantd'effectuerdesanalysesderisqueavantlamiseenplacedechangementsontuneplaceimportantelorsdel'évaluationduchangement.Ilspermettentdedémontrerquelesimpactsduchangementsurlaqualitéduproduitetlesrisquesassociésontétéanticipés,définis,analysés,etainsiserontmaîtrisés.Lesexperts s'appuientsurcetteanal ysepours'assurerqueles risquesenco urussontacceptables.3.3 SuivietclôtureLesuividupland'acti onestde laresponsabilitéducréateur,maischaque personneestresponsabledesonaction("travail").Ledossierestcloslorsquel'ensembledestravaux(actionsbloquantesetnonbloquantes)estachevéetréalisédanslesconditionsprévuesetladocumentationjointeaudossier.

Préparaondelademande

• groupedetravailsurlechangement• Analysedesrisquesqualité• Documentaon,historique,arclesscienfiques

Créaon

• informaonsurletypedechangement:• Naturedelamodificaon• situaoncourante• situaonproposée• jusficaonduchangement• informaonsurlesproduitsconcernés...

Evaluaondesimpacts

• ExpertRéglementaire• ExpertQualité• Expertproducon/validaon• ExpertHSES

ApprobaonetPland'acon

• Elaboraonduplandesaconsàréaliserpardifférentsacteurs• Approbaonduplanparlesexperts• Prisedeconnaissancedesaconsàréaliserpourchacundesacteursconcernésetapprobaon

Suivietclôture

• Réalisaonetclôturedesaconsparlesacteursconcernés• Siaconsbloquantesavantmiseenplaceduchangement,approbaondesexpertspourautorisaondedémarrageexigée• Unefoistouteslesaconsréalisées,ladocumentaonsrenseignéesetjointesaudossier,clôturedudossier.

484 Lescritèresdemodifications4.1 Lesraisonsscientifiques,techniquesetéconomiquesLesprogrèsdelascienceetlesévolutionstechniquessontuncritèredemodificationdesméthodesdefabricationetdecontrôle,déposéesinitialementdansledossierd'AMM.Letitulairedel'AMMdoitintroduirecesmodificationsetsoumettreleprojetauxautorités,pourquelemédicamentsoitfabriquéetcontrôléselonlesméthodesscientifiquesreconnues.Lesprogrèsparticipentàl'améliorationdelaproductivité,deladétectabilitéetdelafiabilité,parledév eloppeme ntdeméthodesplusprécises,plusrapide s,moins couteusesetautomatiséesCetteaméliorations'effectueautravers: dechangementsd'équipementsplusperformantsoudechangementsd'organisation,permettantunemeilleuredétectabilitéetfiabilitédesprocessus. dudéveloppementdeméthodesplusprécises,plus rapides,moins couteuseetautomatisées. d'harmoniserlesméthodesdecontrôledulaboratoireCommeçapeutêtrel ecasp ourdesméthodes analytiquesouencor epourlessystèmesinformatiques.Eneffet,aujourd'huipresquelatotalitédesinstrumentsdetravailsontgérésvialessy stèmesinform atiques.Ilpeuts'agirdes outilsdegestiondesstocksoudeladocumentation,leséquipementsdeproductionoudecontrôle.LaLD11desBPF"systèmesinformatisés"prévoitlavalidationdesorteque"laqualitéduproduitoul'assurancedelaqualiténesoitpasaffectée",c'estpourquoiunemodificationsurunsystèmeinformatisédoitsegérercommetoutautremodificationetaveclamêmerigueur.5 LesimpactsdesmodificationsUnétablissementdeproductions'occupedelafabricationdesmédicaments.Lesdifférentesopérationsdeproductioncomp rennentl' achatetlecontrôledesmatièresp remièresetarticlesdeconditionnement,lafabricationdesmédicaments,leconditionnement,lecontrôledelaqualitéduproduitfini,lalibérationdeslotsfabriquésetlestockagedesmédicamentsenattentedeleur distributi on.Toutescesac tivitéssontencadréesparuncontexteréglementairebienprécis.Ilyaunimpactréglementairelorsquelamiseenapplicationduchangementnécessiteaupréalableunemodificationdesdossiersréglementairesenregistrés.

495.1 Lesimpactsentrel'organismeetlesfournisseursL'établissementpharmaceutiquesedoitdedéf inir,àtraversunappeld'offre,diff érentsfournisseurspourunemêmematière.Cettepolitiquepermetd'anticiperessentiellementlesaléasd'approvisionnementdesmatières.Unchangementdefournisseurnécessitel'agrémentdecenouveaufournisseuretdesauditsdel'établissementsontréalisés.Lesfournisseursetlessous-traitantssubissentlemêmetypedecontrainteséconomiquesquel'établissementpharmaceutiqueetdoiv entégalements'adapteraux progrès.Les modificationsapportéessurlesprocédé sousurlesmatièrespre mièresetarti clesdeconditionnementdufournisseur,peuventavoirunimpactindirectsurleproduitfabriquéparledonneurd'ordre.Ilestdoncnécessaired'établirdescahiersdeschargesetdescontratsclairs,avecenparticuli er,unengag ementfour nisseurimpliquantl'obligationded éclarertoutemodification.Desétudesdefaisabilitéserontmenéespourvérifierque lechangementsoitacceptable. Cesontdesessais,àpartird'échantillons,deformulationmaisaussidesessaisdemachinabilité.5.2 Lesimpactssurl'autorisationd'ouverturedel'établissementDèslorsqu' unemodification necorrespondpasàl 'autorisationd'ouverturedel'établissementpharmaceutiqueémiseparl'ANSMilfautledéclarer.Selonl'articleL51 24-3du CSP[5]:"toutemodificati onsubstantielledesélémentsdel'autorisationinitialeestsubordonnée àuneautorisationpréalab le.Undé cretenConseild'Etatfixeles casdemodific ationsubstantiel ledel' autorisation initiale.Lesautresmodificationsfontl'objetd'unedéclaration."Lesmodificationsdedemanded'ouverturedontilfautteni rcompte sontalorstoutesl esmodifications(e xtensionou suppressiond'u neactivitéparexemple) visàvis del'autorisationinitialeobten ueàl'ouver ture del'établissementpharmaceutiqueainsiqueles modificationsadministrativesdécritesdansl'articleR.5124-10-1duCSP.ArticleR.5124-10-2duCSPprécisequetoutemodificationautrequecellesmentionnéesdanslesarticlesprécédentetdoncnonsoumiseàunedemandepréalable,doitfairel'objetd'unedéclarationdansl'étatannueldel'établissementenvoyéàl'ANSM.Lorsdel'introductiond'unnouveauproduitsurlesitedefabrication,toutel'organisationestàrevoirentrainanttoutessortesdemodification.

505.3 Lesimpactssurl'autorisationdemisesurlemarché(AMM)5.3.1 NotiondevariationselonleCSPUnevariationcorrespondàlamodificationdestermesd'uneAMM.Elleestdéfiniecommetoutemodificationapportéeauxélémentsproduitsàl'appuidelademanded'autorisationtelsqu'ilsseprésentaientaumomentdeladélivrancedel'autorisationdemisesurlemarchéouàlasui ted esmod ificationsdéjàap prouvées,po urautantquenesoitpasrequisel'introductiond'unenouvelledemanded'autorisationdemisesurlemarchéconformémentàl'articleR.5121-41-1.[5]5.3.2 LesvariationsselonleréférentieleuropéenLesvariations Européennedécritesdans lerèglementCEN°1234/2008dela CommissionEuropéennedu24Novembre2008, etreprise danslag uideline(2010/C17/01)delaCommissionEuropéenne,sontclassé esentroistypesselo nlescondition sprquotesdbs_dbs6.pdfusesText_12

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