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264
mise au point

Le Contexte

Quatre-vingt-cinq pour cent des sclé-

roses en plaques débutent par une forme rémittente, se caractérisant par la répétition des poussées, avec une fréquence variable. Une poussée est définie par des symptômes neu- rologiques nouveaux ou récurrents, non associés à de la température ou une infection, qui durent au moins

24h, et sont séparés du début de la

poussée précédente par au moins

30 jours. L'examen clinique peut,

ou pas, être modifié au cours d'une poussée. Pour plus de robustesse, la plupart des protocoles de recherche clinique ne retiennent que les pous- sées avec modification de l'examen clinique, soit des poussées avec déjà un certain degré de sévérité. peut on prédire La proChaine poussée ?

Di?érents travaux visant à décrire

l'histoire naturelle de la maladie ont montré que la fréquence des poussées diminue avec le temps. maladie rémittente et suivis en moyenne 28 ans, le taux annua lisé de poussées (TAP) les deux premières années est de 0,93/an, passant ensuite jusqu'au début de la progression à 0,43/an en moyenne. fréquence moyenne des poussées est augmentée, comme pendant le post-partum, lors des stimulations par agonistes de la LHRH avant une fécondation in vitro, au décours d'une infection virale des voies aé- riennes supérieures [2]. Certaines ethnies sont également plus à risque de poussées rapprochées, comme les Français nés au Maghreb ou les

Afro-Américains [3, 4].

2 477 patients, suivis 20 ans, l'équipe

Figure 1 - taux annualisé de poussées en fonction de l'âge de début de la maladie et de la durée d'évolution.

D'après Tremlett et al. [5].

peut-on prédire la sévérité de la prochaine poussée de sep ?

Les données de la littérature

Le spectre d'une prochaine poussée ultra-sévère fait souvent partie des craintes des patie nts.

La question "

Est-ce que je risque, du jour au lendemain, de me retrouver en fauteuil roulant à cause d'une poussée ? » est posée fréquemment lors des premières consultations. Da ns quelle mesure pouvons-nous rassurer les patients ? Nous allons tenter ici d'y répondre, à partir des données de la littérature.Caroline Bensa*

Age au début de la maladie (ans)

Age actuel des patients

Taux annualisé de poussées

<20 20 à 30

20 à <30

30 à 40

30 à <40 40 à<50

50 à<60

40+
60+
0 <200.05 0.10 0.15

0.20 0.25

0.300.40

0.45 *Service de neurologie, Fondation A.-de-Rothschild, Paris 265
de Vancouver [5] a montré que la fré- quence des poussées était décrois- sante avec la durée de la maladie, et décroissante avec l'âge . Seuls les patients dont la maladie débute

à un âge très jeune, avant 20 ans,

présentent initialement une petite ascension dans le rythme des pous- sées, avant ensuite de rejoindre les autres cohortes dans la décroissance du taux annualisé de poussées.

Qu'est-Ce Qu'une poussée sévère ?

Plusieurs définitions peuvent être

données pour caractériser une poussée sévère.

Si les neurologues se basent couram-

ment sur des critères liés à l'échelle

EDSS, et donc beaucoup sur l'exis-

tence, ou pas, de difficultés à la marche, il ne faut pas oublier que, du point de vue du patient, une poussée n'entraînant qu'un handicap discret peut avoir d'énormes conséquences personnelles, professionnelles et sociales. Par exemple, une discrète ataxie ou un discret tremblement de la main do- minante pourra empêcher l'exercice de certains emplois. Des troubles sphinctériens peuvent brider une vie sociale, des troubles sexuels peuvent briser un couple... On ne peut pas caractériser la sévérité de la poussée sans tenir compte du contexte et des conséquences, parfois irréversibles, qu'elle entraîne. En dehors du handi- cap, la sévérité de l'atteinte en terme de retentissement psychologique et de qualité de vie est conséquente, parfois "sévère", et variable d'un sujet à l'autre.

Une étude de 226 poussées chez

144 patients [6] a d'ailleurs montré

que la récupération en termes de qualité de vie et retentissement psychologique mettait encore plusieurs mois à s'établir, après la récupération du handicap. Une cer- taine "sévérité" peut aussi avoir une définition légale, comme dans les

AMM des traitements de seconde

ligne, celle d'Elsep® (mitoxantrone) [7], pour laquelle l'indication peut

être retenue s'il existe des "pous-

sées avec séquelles", et les AMM de Gilenya® (fingolimod) [8] et de

Tysabri® (natalizumab) [9] qui

reconnaissent l'indication dans le cadre de "poussées invalidantes".

Une poussée est-elle sévère si

le score EDSS per-poussée est

élevé

? Une poussée est-elle sévère si elle laisse des séquelles

A ces deux questions, on peut ré-

pondre oui sans trop de doutes. Mais aussi, une poussée peut être consi- dérée comme plus sévère qu'une autre, parce qu'elle est rapprochée dans le temps de la précédente. Ou bien, une poussée peut être considé- rée comme plus sévère parce qu'elle survient malgré un traitement actif.

Il y a donc des façons nombreuses

et variées de considérer qu'une poussée est sévère, toutes aussi vraies les unes que les autres.

Néanmoins, pour la suite de cet

article, nous nous baserons sur une définition en terme d'EDSS per- et post-poussée. peut-on prédire si La proChaine poussée sera sévère ?

Sévérité immédiate

[10], les auteurs ont utilisé une définition de la sévérité très stricte puisqu'ils ont compté les poussées qui laissaient comme séquelle un

EDSS 6, quel que soit le handicap

initial. En étudiant 2 587 poussées chez 1 078 patients, 7 patients ont

été concernés par une poussée de ce

type, dont 2 étaient sous traitement immunomodulateur. Ces patients n'avaient aucune caractéristique commune en termes de durée ou de sévérité de la maladie initiale.

Les auteurs concluent qu'une

poussée sur 517 est très sévère, et qu'un traitement de fond ne protège pas contre de tels épisodes. en 2011 [6], une équipe galloise a étudié le déroulement de 226 poussées chez 144 patients, en disposant des EDSS pré-poussée et d'évaluations EDSS, Temps de marche sur 10 m, 9 Hole-Peg-Test (9HPT), MSIS 29, à M2, M6, M12 . Les auteurs observent que

9,3 % des EDSS ne se modifient pas

pendant la poussée. En moyenne, le score EDSS augmente de 1.6 point pendant la poussée. Trente pour cent des poussées sont considérées comme sévères (> +2 points EDSS) pendant l'épisode, et 11,4 % gardent une majoration sévère du handicap (> +2 points EDSS) 6 mois plus tard.

Cinquante pour cent des patients

retrouvent leur EDSS initial après

2?mois, et 60 % après 6 mois. Le

temps de marche sur 10 m s'amé- liore essentiellement les 2 premiers

Figure 2 -

evolutions de l'edss et du temps de marche sur 10 m pré-, per-, post-pous- sée.

D'après Hirst et al. [6].

Temps (mois)Temps (mois)

4.0

4.55.05.5

12

EDSS moyen

Temps moyen de marche (sec.)

sur 10 m 266
mise au point mois, tandis que le 9HPT et le MSIS

29 s'améliorent encore jusqu'à

12 mois. Dans cette étude, le seul

élément prédictif d'une poussée

sévère était un âge jeune. Les élé- ments prédictifs d'une moins bonne récupération étaient un âge élevé et la sévérité de la poussée.

à San Francisco, a publié en 2009

[11] le suivi prospectif de 330 pa- tients (dont 224 femmes), en début de maladie, et étudié la sévérité et la récupération des 3 premières poussées. Le suivi moyen était de

759 ± 575?jours. Quatre-vingt pour

cent des patients étaient caucasiens, les autres étant d'origine afro-amé- ricaine, latino-américaine, asia- tique. Dans cette population, 93 des IRM initiales étaient anormales.

Les auteurs ont défini 3 catégories

de sévérité de la poussée, celles de sévérité - légère (EDSS 0-1.5)?; modérée (EDSS 2-2.5)?; sévère (> 2.5) ; et 3 catégories de récupé- ration de la poussée : récupéra- tion complète (FS = 0?; EDSS = 0) ; incomplète (FS = 1?; EDSS 1 ou 1.5) ; mauvaise récupération (>).

Dans ce travail, prédisent une

poussée sévère : un âge plus jeune, l'ethnie non caucasienne (afro- ou latino-américaine) et l'existence d'évènements antérieurs sévères et ayant mal récupéré. Les éléments qui prédisent l'absence de récupé- ration sont les précédents d'autres poussées sévères, la récupération in- complète d'un événement antérieur.

Ainsi, il semble que les patients qui

débutent la maladie avec des pous- sées sévères et qui récupèrent mal, continuent à évoluer de la même façon, définissant une certaine homogénéité intra-individuelle de la pathologie. même type d'étude [12] chez des

SEP pédiatriques, en recrutant 105

patients SEP ou CIS de moins de

18 ans. Les patients ont été suivis au

cours des 3 premiers évènements, soit en moyenne 3,5 ans. Les mêmes définitions des poussées sévères et des récupérations de bonne ou de mauvaise qualité étaient utilisées.

Dans cette série pédiatrique, 43

des poussées peuvent être considé- rées comme sévères, vs 10 % chez les adultes. Par contre la récupération complète de la première poussée est plus fréquente : 66 % chez les enfants vs 46 % chez les adultes.

En analyse multivariée, il ressort

comme paramètres prédictifs l'at- teinte à type de névrite optique, qui est corrélée à la sévérité du premier

événement. Comme chez les adultes,

la récupération incomplète est cor- rélée à la sévérité de la poussée.

Enfin, une récupération incom

plète du premier événement prédit une récupération incomplète du 2 e

événement, et l'administration

d'un traitement par perfusions de corticoïdes n'influence pas tableau 1 - impact des poussées sur le délai d'atteinte de la phase sp et des différents seuils de handicap d'après les longues

études de cohorte.

D'après Tremlett et al. [25].

CohorteCritèremeilleur pronostic

EDSS 6

5 premières années

EDSS

5 premières années

London, Ontario, Canada (20, 21)EDSS 62 premières années

British Columbia, Canada (22, 23)EDSS 6

5 premières années

British Columbia, Canada (24)

5 premières années

Temps (années)Temps (années)

00

Pourcentage de patients

Nombre de poussées les années 1 et 2Intervalle entre la 1 re et la 2 e poussée 0

102030405020

40
60
80100
A 0

102030405020

4060800-2 ans

3-5 ans>/= 6 ans100

B 1

2≥ 3

Figure 3 -

d élai entre le début de la maladie jusqu'à edss

6 en fonction de

a ) nombre de poussées a 1- a 2 ; (B) délai p1-p2. 267

Peut-on

PR

édi

R e lA SévéRité de lA PRochAine PouSSée de SeP ? l'importance de la récupération.

ConSéquenCeS

à long terme

La première poussée présente

une sévérité inhérente, de par le fait qu'elle signe l'entrée dans la maladie. Elle présente une sévé rité particulière liée au choc de l'annonce diagnostique. Les pre- miers épisodes auront des sévérités en termes pronostiques di?érentes, selon l'importance du risque de conversion en SEP cliniquement définie. De nombreuses cohortes prospectives ont étudié ce risque . Les cohortes de CIS de Queen

CHAMPS, ETOMS ne montrent pas

de di?érence du taux et du délai de conversion en SEP selon la topo- graphie du CIS. Dans ces travaux,

à IRM cérébrale comparable, le

risque est le même. Par ailleurs, la récupération complète ou non de la première poussée serait un facteur pronostique. La deuxième poussée a elle aussi une grande valeur pronos- tique, en terme de délai de survenue après le premier événement. est un suivi prospectif prolongé, pendant 28 ans, d'une population de

806 patients. Les auteurs ont étudié

les corrélations entre les poussées et les délais d'atteinte des seuils de handicap EDSS 6, 8, 10.

Les groupes ont été stratifiés selon

- l'existence de poussées précoces, soit le nombre de poussées les 2 pre- mières années?; - le nombre de poussées depuis la troisième année de la maladie jusqu'au début de la progression?; - le nombre total de poussées durant toute la phase rémittente?; - la durée de l'intervalle entre les deux premières poussées, intervalle

P1-P2?;

- la durée de la période entre la première poussée et l'atteinte d'un

EDSS 3, intervalle P1-EDSS 3.

Les patients qui ont plus de poussées

les deux premières années, ou qui ont un intervalle P1-P2 plus court, atteignent plus rapidement le seuil d'EDSS 6 . Les poussées des premières années ont un impact sur le pronostic à long terme.

Par contre, le nombre de poussées

entre la 3 e année et le début de la progression est inversement corrélé au délai d'atteinte des seuils de han- dicap sévère que sont les EDSS 6,

8, 10 . Les poussées tardives

seraient donc plutôt un élément de "bon pronostic à long terme", pro- bablement le marqueur d'une évo- lution qui se poursuit sur le mode inflammatoire.

Les patients qui atteignent rapide-

ment le seuil d'EDSS 3, atteignent ensuite plus rapidement les seuils de handicap ultérieurs, EDSS 6, 8, 10 . En revanche, le nombre total de poussées avant le passage

à la progression n'influence en rien

le délai d'atteinte des bornes de handicap sévère , peut-être comme si l'e?et négatif des poussées précoces était compensé par l'e?et "positif" des poussées tardives.

Cette hypothèse est précisée par la

qui reflète l'interaction entre les poussées précoces (A1-A2, abs- cisses) et les poussées ultérieures (A3-progression). Dans la balance, les poussées précoces ont plus de "poids péjoratif" que n'ont de "poids positif" les poussées ultérieures. a suivi 2 477 patients sur une

EDSS 10EDSS 8EDSS 6

0.60.70.80.91

0.94 0.95 0.92

0.890.90

0.85

0.850.86

0.78

0.800.82

0.72

0.760.78

0.66

Hazard ratio

Nombre de poussées sur 3 ans

Figure 4 - risque d'atteindre l'edss 6 en fonction du nombre de poussées entre a3 et le début de la progression. i nversement corrélé au risque d'entrer dans la phase secondaire progressive, et au délai d'atteinte des seuils de handicap élevé.

Temps (années)Temps (années)

00

Pourcentage de patients

Temps jusqu'à EDSS 3Nombre total de poussées avant le débit de la phase SP 0 5

10152025303520

40
60
80100
C 0

102030405020

4060801-2 ans

2-4 ans≥ 5 ans100

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