[PDF] Contrôle neuroendocrinien de la reproduction chez les mammifères

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La reproduction est une fonction indis-

pensable ˆ la survie ainsi qu"ˆ l"Žvolu- le contr™le du complexe hypothalamo- hypophysaire, ainsi que des gonades qui exercent un rŽtrocontr™le sur ce com- plexe. Vers la fin des annŽes 1970, la

ÇGonado-tropin Releasing Hormone

bŽrine) est purifiŽe indŽpendamment par les groupes de Guillemin et Schally et la sŽquence en acides aminŽs de cette hormone dŽcapeptide est dŽterminŽe, travail qui a ŽtŽ rŽcompensŽ par le prix

Nobel de Physiologie et MŽdecine en

1977. Cette neurohormone, produite par

l"hypothalamus par des neurones spŽ- cialisŽs, stimule la production et la libŽ- ration d"autres hormones, les gonado- trophines, qui elles-mmes rŽgulent la production des hormones sexuelles par les testicules ou les ovaires. Les neuro- nes ˆ GnRH constituent la clŽ de vožte de la fonction de reproduction.

Cet axe hypothalamo-hypophyso-

gonadique se compose d"un ensemble de tissus neuronaux et endocriniens qui communiquent et qui fonctionnent comme une entitŽ hautement intŽgrŽe dans la rŽgulation de la reproduction.

L"organisation de base de cet axe physio-

animal et sous-tend la compŽtence en e reproduction chez la plupart oiseaux, les reptiles, les amphibiens, les est principalement focalisŽe sur les nisation fonctionnelle de l"axe hypothalamo-hypophyso- gonadique de mammifères taire hypophysaire qui assure le transport de cette neurohormone jusqu"aux cellules gonadotropes de l"adŽnohypophyse. Chez pas, les neurones ˆ GnRH projettent alors on des deux fonctionnement de l"ensem- blede l"axe HHG.2/Le système GnRH

2.1/Le neuropeptide GnRH

Aujourd"hui, plus de 25 formes de

GnRH ont ŽtŽ dŽcrites. Quatorze d"entre

elles sont prŽsentes chez les vertŽbrŽs (pour revues Kah et al 2007, Tostivint

2011). Les GnRH de vertŽbrŽs se prŽsen-

tent sous la forme d"un petit peptide de

10 acides aminŽs issu du clivage d"un

prŽcurseur, la prŽpro-GnRH.

GnRH1, GnRH2et GnRH3, ont ŽtŽ mis

INRAProductions Animales, 2016, numŽro 4

INRA Prod. Anim.,

2016, 29 (4),255-266

M. MIGAUD

1 , H. DARDENTE 1 , M. KELLER 1 , M. BATAILLER 1 , M. MEURISSE 1

D. PILLON

1 1 PRC , CNRS, IFCE, INRA, UniversitŽ de Tours, 37380, Nouzilly, France

Courriel: martine.migaud@inra.frContrôle neuroendocrinien de la reproduction chez les mammifères

L"amŽlioration des techniques de ma"trise de la reproduction, en particulier le contr™le de

l"ovulation sans injection d"hormones, doit assurer la possibilitŽ d"une reproduction programmŽe

un intŽgrateur majeur des signaux endocriniens et environnementaux qui contr™le la maturation folliculaire et l"ovulation, est un prŽalable indispensable au dŽveloppement de mŽthodes robustes.

256/ M. MIGAUD, H. DARDENTE, M. KELLER, M. BATAILLER, M. MEURISSE D. PILLON

INRAProductions Animales, 2016, numŽro 4

ont vraisemblablement ŽvoluŽ ˆ partir et Fernald 1998, Fernald et White 1999) et chez plusieurs poissons tŽlŽostŽens (le h areng, le mŽdaka, le bar europŽen...) ces paralogues sont tous les trois exprimŽs d ans le cerveau : i)la GnRH de type 1 comprend plu- s ieurs formes de GnRH dont la forme (Ç mammalianÈGnRH). Elle est exprimŽe majoritairement dans des neurones du cerveau antŽrieur qui envoient leurs projections vers l"EM. Cette forme de

GnRH joue un r™le majeur dans le sys-

ii)la GnRH de type 2 a ŽtŽ identifiŽe chez le poulet, Gallus gallusÇ chicken

GnRH -II ou cGnRH-IIÈ. Elle est retrou-

vŽe chez la majoritŽ des vertŽbrŽs, ainsi qu"une forme identifiŽe chez la lam- proie marine. Cette forme de GnRH est exprimŽe par des neurones localisŽs dans le mŽsencŽphale rostral. Elle est exprimŽe chez les tŽtrapodes, la lamproie marine et tous les tŽlŽostŽens ; iii)la GnRH de type 3 ou sGnRH Ç salmon GnRHÈa ŽtŽ identifiŽe chez quelques tŽlŽostŽens. Cette forme est exprimŽe par certains neurones du cer- forme de GnRH participe au contr™le hypophysiotrope (Oka 2002).

Les effets des diffŽrentes GnRH sont

spŽcifiquement modulŽs par l"intermŽ- diaire de rŽcepteurs ˆ 7 domaines trans- membranaires dont les voies de signali- sation dŽpendent des protŽines Gq et/ou

G11 pour activer la phospholipase C, ce

qui conduit ˆ la mobilisation du calcium par l"inositol phosphate3 (Perrett et

McArdle 2013). C"est par l"intermŽdiaire

de ces rŽcepteurs que la GnRH (princi- palement mGnRH et sGnRH) agit sur les cellules gonadotropes hypophysaires et induit la libŽration des gonadotro- phines.

2.2/Ontogenèse des neurones à

GnRH Figure 1.L"axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (adapté de Derouiche 2016). La GnRH est synthŽtisŽe par des neurones dont les corps cellulaires sont localisŽs dans l"Aire PrŽ-Optique (APO). Les terminaisons nerveuses de ces neurones ˆ GnRH se projettent dans l"ƒminence MŽdiane (EM). Les sŽcrŽtions pulsatiles de GnRH stimulent la sŽcrŽtion des gonadotrophines, FSH

ÇFollicle Stimulating

Hormone

Èet LH Ç Luteinising Hormone È. Les gonadotrophines, libŽrŽes dans la circulation gŽnŽrale, stimulent ˆ leur tour, la production de stŽroïdes sexuels. Ces hormones en exercant un rŽtrocontr™le sur l"axe hypothalamo-hypophysaire, rŽgu- positif pendant la pŽriode prŽ-ovulatoire en agissant sur les neurones ˆ kisspeptine (Kiss) de l"aire AntŽro-Ventrale Para-Ventriculaire (AVPV), induisant ainsi le pic prŽ- un rŽtrocontr™le nŽgatif au niveau de l"EM par l"intermŽdiaire des neurones Kiss du Noyau ArquŽ (NA) et sur les cellules gonadotropes adŽnohypophysaires. Chez le

m‰le les stŽroïdes sexuels exercent un rŽtrocontr™le nŽgatif sur l"axe hypothalamo-

hypophysaire.

2.3/Neuroanatomie

3/Sécrétion pulsatile de la

GnRH

3.1/Caractéristiques de la sécré-

tion pulsatile de la GnRH

Les mŽcanismes molŽculaires et cellu-laires responsables de la synchronisationde l"activitŽ des neurones ˆ GnRH dis-sŽminŽs dans plusieurs zones de l"hypo-thalamus pour induire des pulses rŽguliers,restent encore mal connus. Toutefois, ilsemblerait que la signalisation GABAergi-que, le glutamate et la cholŽcystokinine-1 soient impliquŽs dans la synchronisa-tion de l"activitŽ pulsatile des neuronesˆ GnRH (pour revue Constantin 2011).

3.2/Déclenchement de la puberté

et régulation des cycles

La pulsatilitŽ de sŽcrŽtion de la GnRH

intervient aussi dans le processus de

INRAProductions Animales, 2016, numŽro 4

BO NVN PN OVN Figure 2.Migration des neurones à GnRH dans la tête d"un embryon de souris (Adapté de Cariboni et al2007). ReprŽsentation schŽmatique dans une coupe de cerveau d"embryon du parcours migratoire des neurones ˆ GnRH (points gris) depuis leur origine dans la Placode Nasale (PN) dans la rŽgion de l"Organe VomŽroNasal (OVN), leur trajet le long des nerfs olfactifs vomŽronasaux (NVN), leur entrŽe dans le cerveau au voisinage du bulbe olfactif (BO) et leur migration finale ˆ travers le cerveau antŽrieur basal vers l"hypothalamus. Leur trajet parcoure trois environnements anatomiquement et chimiquement distincts : 1) le compartiment nasal, 2) la jonction nasale /prosencŽ- phale et 3) le cerveau antŽrieur basal. dŽclenchement de la pubertŽ et de la rŽgulation cyclique (Karsch et Evans

1996) et saisonnŽe (Karsch et al 1988)

de la fonction de reproduction (Knobil

1990). La pubertŽ correspond ˆ la pro-

ques et hormonaux qui engendrent des changements morphologiques, biologi- ques et comportementaux pour aboutir ˆ l"activation de la fonction de reproduc- tion. L"axe gonadotrope, activŽ pendant la pŽriode pŽrinatale, entre en quiescen- ce durant toute la pŽriode de la vie juvŽ- nile. Ë partir de la pubertŽ cet axe est rŽactivŽ, ce qui se traduit par l"augmen- tation de la frŽquence et de l"amplitude des pulses de GnRH conduisant ˆ la sŽcrŽtion de FSH et de LH puis ˆ l"ovu- lation ou ˆ la production de spermato- zoïdes. L"augmentation de la sŽcrŽtion de GnRH est rŽgulŽe par des facteurs hypothalamiques (neuromŽdiateurs exci- tateurs, inhibiteurs et neuropeptides), pŽriphŽriques (taux de leptine, ghrŽline,stŽroïdes, insuline...) et environnemen- taux(alternance jour/ nuit, stress, prise alimentaire, perturbateurs endocriniens).

En plus des facteurs mŽtaboliques et

environnementaux, le fonctionnement des neurones ˆ GnRH est aussi rŽgulŽ par des facteurs gŽnŽtiques. En effet, des muta- veloppement du bulbe olfactif (KAL1ou

FGFR1) affectent Žgalement la pubertŽ.

Des neurotransmetteurs comme le

glutamate et le GABA contr™lent l"acti- vitŽ des neurones ˆ GnRH en exerant des actions antagonistes. Une des hypo- responsables du dŽclenchement de la pubertŽ repose sur la levŽe d"inhibition des neurones ˆ GnRH par les neurones

GABAergiques hypothalamiques suivie

d"une action stimulatrice du glutamate sur la pulsatilitŽ des neurones ˆ GnRH conduisant ˆ l"augmentation de la frŽ-quence des pulses de GnRH (Bourgui- gnon et al1997).

Des facteurs de croissance parmi les-

quels le TGFα Ç Transforming Growth

Factor α È, Ojeda et al2008) ou bien la

prostaglandine E2 (Clasadonte et al2011), qui sont produits par les astrocytes ou les tanycytes, des cellules astrogliales loca- lisŽes dans l"hypothalamus et pour cer- taines en contact Žtroits avec les neuro- nes ˆ GnRH, modifient le microenviron- nement de ces neurones et ont une action sur la sŽcrŽtion de GnRH. et son rŽcepteur le Kiss1R(GPR54) jouent Žgalement un r™le important dans le dŽclenchement de la pubertŽ. En effet, de la naissance jusqu"ˆ la pŽriode prŽ- pubertaire la kisspeptine est indŽtectable puis, stimulŽe par l"estradiol, la produc- tion augmente jusqu"ˆ aboutir ˆ l"induc- tion de l"activation des neurones ˆ GnRH

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258/ M. MIGAUD, H. DARDENTE, M. KELLER, M. BATAILLER, M. MEURISSE D. PILLON

Encadré1.Les techniques d"immunohistochimie.

ˆ un traceur (figure 1A), il est possible de visualiser l"immunomarquage en microscopie optique (figure 1B) ou Žlectronique.

Une prŽparation rigoureuse du tissu biologique est essentielle et repose sur 3 Žtapes au prŽalable ˆ l"immunomarquage :

un Žtat aussi proche que possible de leur Žtat natif. Le fixateur couramment utilisŽ est le paraformaldŽhyde ;

2) l"imprŽgnation par un milieu d"inclusion (paraffine, rŽsine) ou congŽlation pour durcir le tissu ;

3 ) la rŽalisation des coupes histologiques (vibratome, microtome, cryostat, ultramicrotome...). L es principales Žtapes d"une rŽaction immunohistochimique sont les suivantes : a) permŽabilisation des membranes (saponine, Triton...) ; - b) saturation des sites non spŽcifiques (gŽlatine, BSA, sŽrum...) ; - c)incubation dans l"anticorps primaire (Ac I) ;

- e)incubation dans l"anticorps secondaire (AcII) couplŽ ˆ une molŽcule fluorescente, ˆ un traceur enzymatique (peroxydase,

phosphatase alcaline) ou ˆ l"or colloïdal.

De nombreux fluorochromes sont disponibles sur le marchŽ. Ils ont l"avantage de pouvoir tre combinŽs entre eux (longueurs

d"ondes d"Žmission ou d"excitation diffŽrentes) pour rŽaliser des immunomarquages multiples (figure1 A et B).

Figure 1.Principe de l"immunohistochimie.

(A)SchŽma de l"immunomarquage multiple en fluorescence illustrŽ en B.

Plateau d"Imagerie Cellulaire, PRC) :fibres de cellules gliales nestine (vert) ; corps cellulaires de neurones immatures

double cortine (DCX ; magenta) ; noyaux de cellules souche Sox2 (blanc) ; noyaux cellulaires colorŽs en Hoechst (bleu).

BA et par voie de consŽquence, de l"axe HHG.

4/Le réseau de neurones à

GnRH

4.1/Les neurones kisspeptidergiques

INRAProductions Animales, 2016, numŽro 4

Encadré2.Le comportement sexuel.

seulement de rŽgulations physiologiques prŽcises, mais Žgalement de la syn- c hronisation des ces mŽcanismes avec des interactions comportementales adap- tŽes entre les individus de sexe opposŽ. Ainsi, ces comportements sont hautement synchronisŽs avec les rŽgulations physiologiques provenant de l"axe hypothalamo- voies gŽnitales femelles. Chez les vertŽbrŽs supŽrieurs, le m‰le produit un grand nombre de spermatozoïdes tout au long de son existence. Ë l"inverse, la femelle ne produit qu"un nombre assez limitŽ d"ovocytes. En conditions naturelles, Žtant donnŽ le cožt investi par la femelle dans la reproduction (gestation, investissement dans l"Žlevage des jeunes...), celle-ci a donc intŽrt ˆ choisir de s"accoupler avec un m‰le prŽsentant les meilleures qualitŽs. Cependant, ce choix du partenaire sexuel est Žvidemment b iaisŽ sous l"effet de la domestication o c"est l"Žleveur qui dŽcide du moment de des processus de sŽlection en Žlevage. Sur le plan comportemental, l"expression des comportements sexuels est haute- ment synchronisŽe avec le moment de l"ovulation ; ainsi, la femelle est rŽceptive aux avances du m‰le dans une courte fentre temporelle situŽe autour de l"ovula- tion au cours de laquelle, elle va rechercher la proximitŽ du m‰le. En fonction des les individus Žmettent gŽnŽralement un certain nombre de signaux sexuels (odeur, vocalisations, coloration de certaines parties du corps...) afin d"attirer un partenaire sexuel. Une fois les deux partenaires rŽunis, le m‰le rŽalise gŽnŽrale- ment une parade sexuelle ˆ laquelle la femelle rŽpond en adoptant une posture spŽcifique. Ces comportements, qui traduisent la motivation des deux partenaires, sont qualifiŽs de comportement appŽtitifs. Ë ces comportements fait gŽnŽrale- ment suite un comportement actif d"acceptation du m‰le par la femelle, permettant ˆ ce dernier d"exprimer une sŽquence assez stŽrŽotypŽe comprenant montes, intromissions et menant ˆ l"Žjaculation. L"organisation de cette sŽquence comportementale est sous la dŽpendance de divers acteurs neuroendocriniens. Parmi ceux-ci la dynamique de sŽcrŽtion des chez le m‰le), hormones produites au niveau gonadique (ovaire et testicule), et leurs actions au niveau cŽrŽbral, notamment au niveau hypothalamique, jouent un r™le majeur dans le dŽclenchement des comportements sexuels. Ë c™tŽ des facteurs physiologiques, les stimulations sociales sont Žgalement Ainsi, la connaissance des mŽcanismes comportementaux liŽs ˆ la reproduction chez les petits ruminants (ovins, caprins) o l"Žvolution naturelle de la photopŽriode induit une saison d"anoestrus (repos sexuel) au printemps, l"introduction d"un m‰le sexuellement actif induit l"ovulation chez une proportion importante des femelles. Cet effet est appelŽ Ç effet m‰le È et est utilisŽ afin d"obtenir des nais- sances en contre-saison, c"est-ˆ-dire ˆ l"automne. Dans ce cadre, le niveau d"activitŽ sexuelle du m‰le est un facteur clŽ pour induire l"ovulation des femelles. par un traitement photopŽriodique adaptŽ, permettent d"induire une rŽponse ovu- latoire chez la plupart des femelles. Acontrario, l"introduction de m‰les restant exposŽs ˆ la photopŽriode naturelle et donc normalement peu actifs ˆ cette saison, n"induit pas de rŽponse ovulatoire chez les femelles. L"intŽrt de cette mŽthode est qu"elle permet de se passer des traitements hormonaux normalement nŽcessaires pour obtenir des naissances ˆ cette pŽriode sanitaires, environnementaux ou de bien-tre animal, l"effet m‰le est actuellement la seule mŽthode actuellement autorisŽe en Žlevage biologique o l"utilisation des

INRAProductions Animales, 2016, numŽro 4

260/ M. MIGAUD, H. DARDENTE, M. KELLER, M. BATAILLER, M. MEURISSE D. PILLON

4.2/Les stéroÔdes sexuels

4.3/Rétrocontrôles des stéroÔdes

sexuels a)Contr™le neuroendocrine des cycles ovariens b)Les rŽcepteurs aux stŽroïdes sexuels

Chez les m‰les comme chez lesfemelles, la libŽration de GnRH et desgonadotropines est contr™lŽe par les stŽ-roïdes sexuels par l"intermŽdiaire derŽtrocontr™les positifs ou nŽgatifs surl"hypothalamus vialeurs rŽcepteursspŽcifiques (Scott et al 2000).

c)Les rŽtrocontr™les stŽroïdiens

5/Facteurs endogènes et exo-

gènes influençant l"activité des neurones à GnRH

5.1/La photopériode chez les

animaux saisonnés

Sous les latitudes tempŽrŽes, les ani-

maux sont soumis ˆ des changements saisonniers de leur environnement comme des variations du climat et de la disponibilitŽ des ressources alimentai- res. DiffŽrentes stratŽgies existent pourquotesdbs_dbs23.pdfusesText_29

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