[PDF] Synthèse et évaluation biologique dhétérocycles à cinq chaînons

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ORSAY

N°d'ordre:

UNIVERSITÉDEPARISͲSUDXI

U.F.R.SCIENTIFIQUED'ORSAY

THÈSE

présentée pourobtenirlegradede

DOCTEURENSCIENCES

DEL'UNIVERSITÉPARISXIORSAY

Spécialité:ChimieOrganique

par

DamienBOSC

Soutenuele14Octobre2011

Membresdujury:M.GilbertKIRSCH Rapporteur

M.RégisMILLET Rapporteur

MmeDelphineJOSEPHͲPRIMExaminatrice

M.MichelPEREZ Examinateur

M.DavidAITKEN Examinateur

MmeJoëlleDUBOIS Directricedethèse

ORSAY

N°d'ordre:

UNIVERSITÉDEPARISͲSUDXI

U.F.R.SCIENTIFIQUED'ORSAY

THÈSE

présentée pourobtenirlegradede

DOCTEURENSCIENCES

DEL'UNIVERSITÉPARISXIORSAY

Spécialité:ChimieOrganique

par

DamienBOSC

Soutenuele14Octobre2011

Membresdujury:M.GilbertKIRSCH Rapporteur

M.RégisMILLET Rapporteur

MmeDelphineJOSEPHͲPRIMExaminatrice

M.MichelPEREZ Examinateur

M.DavidAITKEN Examinateur

MmeJoëlleDUBOIS Directricedethèse

Remerciements

5 l'ICSNsi agréable. compter.J'ai gratitudes'adresseaussi d'accepterdejugercetravail.

FrançoiseBricotpourlesanalyses

etson accentcheràmoncoeur. parasitesauMNHN(Paris).

Remerciements

6 proverbesentout il passagedontle instantspartagés.

Jetiensàremercier

àtort"sousͲsol»ou"cave»)pour

l'équipeBakala,àLaurentetDidierdu magasinetBernard,lebricoleur. unepêcheincroyableetlecoeursurlamain,

GuillaumeetàDelphine.

annéesdethèse.Il

Remerciements

7 une

Cesoutienmoralet

immense. lachimierestetoujoursaussiobscur rapprochedeplusenplus

àmagrandesatisfaction.

Merciàvoustousd'êtrelà...

quantité.

ͲMoncherjeunehomme,ditAglaé

Pasde

ExtraitdeL'herberouge,BorisVian

ͲC'estbiendit,ça.

ͲEneffet,c'estpleindesens.

ͲQu'est

cequec'estqueça?

ExtraitdeKafkasurlerivage,HarukiMurakami

Sommaire

9

II.2.LaRabGGTase

IV.Quelquesexemplesdeprotéines

II.LaFTase:

Sommaire

10

II.Lesinhibiteurscompétitifsdumotif

Approcherationnelle:De

I.Formationdu

II.2.Le

Sommaire

11

Approcheparcriblage:

III.VoieB

II.Modificationde

II.

Sommaire

12

III.5.a.RésultatssurlaFTasedeT.brucei

IV.2.b.Remplacement

Sommaire

13

IV.4.Analyse

IV.5.Pouvoirrotatoire([]

D

V.2.b.Évaluationincellulode

I.Équation

ABRÉVIATIONSUTILISÉES

Abréviationsutilisées

17

AABA:acideaminobenzoïque

Ac:acétate

ADN:acidedésoxyribonucléique

AdoMet:SͲadénosylméthionine

AE:analyseélémentaire

Ala:alanine

AMBA:acideaminométhylbenzoïque

AMPA:acideaminométhylphosphonique

Ar:aryle

ARNm:acideribonucléiquemessager

Asp:acideaspartique

AZD:AstraZeneca

BBMS:BristolͲMyersSquibb

Bn:benzyle

Boc:tertͲbutoxycarbonyle

Bu:butyle

BV:orbitalelaplusbassevacante

CCat:catalyseur

CCM:chromatographiesurcouchemince

CENP: protéinecentromère CI 50

COD:cyclooctadiènyle

COSY:CorrelationSpectroscopy

Cp*:pentaméthylcyclopentadiényle

Cys:cystéine

Dd:doublet

Da:dalton

DCC:dicyclohexylcarbodiimide

DCE:dichloroéthane

DIEA:diisopropyléthylamine

DMAP: pͲdiméthylaminopyridine

DMEM:Dulbecco'smodifiedEagle'smedium

DMF:diméthylformamide

DMSO:diméthylsulfoxyde

DTT:dithiothéitol

Abréviationsutilisées

18 em:émission

éq:équivalent

ESI:ionisationparélectrospray

Et:éthyle

exc:excitation

FFPP:pyrophosphatedefarnésyle

GGAP:protéineactivatricedeGTPases

GDP:guanosinediphosphate

GEF:facteurd'échange

dunucléotideguanine

Gln:glutamine

Gly:glycine

GPI:glycosylphosphatidylinositol

GTP:guanosinetriphosphate

GTPase:guanosinetriphosphatase

HHͲRas:HarveyRas

Hal:halogène

h: heptuplet

HFP:Ͳhydroxyfarnésylphosphonique

His:histidine

HMBC:HeteronuclearMultipleBondCoherence

HMDS:hexaméthyldisilazane

HO:orbitalelaplushauteoccupée

HOBt:NͲhydroxybenzotriazole

Hz:hertz

Ii :iso

IE:impactélectronique

Ig:immunoglobine

Ile:isoleucine

Im:imidazole

IR:infrarouge

JJ:constantedecouplage

Abréviationsutilisées

19

KKͲRas:KirstenRas

K i

LL:ligand

LC:leishmaniosecutanée

LCM:leishmaniosecutanéoͲmuqueuse

LDA:diisopropylamiduredelithium

Leu:leucine

LRR:LeucineͲRichRepeat

LV:leishmanioseviscérale

Mm: multiplet m:méta mCPBA:acidemͲchloroperbenzoïque

Me:méthyle

Met:méthionine

MO:microͲondes

MTS:méthanethiosulfonate

NNͲRas:NeuroblastomaRas

NBS:NͲbromosuccinimide

NMM:NͲméthylmorpholine

Oo:ortho

OGP:nͲoctylͲ

ͲDͲglucopyranoside

OMS:OrganisationMondialedelaSanté

Pp:para

P.:Plasmodium

PBS:tamponphosphatesalin

PD:ParkeDavis

Pf:Plasmodiumfalciparum

Ph:phényle

Phe:phénylalanine

PPi:pyrophosphate

ppm:partieparmillion

Pr:propyle

Qq:quadruplet

Quant.:quantitatif

RRB:réactifdeBelleau

RD:réactifdeDavy

Abréviationsutilisées

20 rdt:rendement

REP:RabEscortProtein

Rheb:Rashomologenrichedinbrain

RhoB:Rashomologgenefamily,memberB

RJ:réactifjaponais

RL:réactifdeLawesson

RPR:RhôneͲPoulencRorer

RSA:RelationsStructureͲActivité

Ss :singulet s:sec

SCH:ScheringͲPlough

Ser:sérine

SM:spectrométriedemasse

S N

2:substitutionnucléophiledetype2

S N

Ar:substitutionnucléophilearomatique

Tt:temps

t:triplet t:tert

T.:Trypanosoma

T°:température

TA:températureambiante

TBAB:bromuredetétrabutylammonium

Tb:Trypanosomabrucei

Tf:triflate

TFA:acidetrifluoroacétique

THF: tétrahydrofurane

TMS:triméthylsilyle

Ts:tosyle

Tr:trityle

UV:ultraviolet

VVal:valine

VIA:valineͲisoleucineͲalanine

VLL:valineͲleucineͲleucine

VLS: valineͲleucineͲsérine

WW:watt

INTRODUCTIONGÉNÉRALE

Introductiongénérale

23
millionsdepersonnessupplémentaires. misesen placepouratteindrecebut. améliorerl'activité. La lorsdecette thérapieantiparasitaire. mécanismecatalytique,desonrôleen correspondantauxdeux

PARTIEBIBLIOGRAPHIQUE

27
squelette. 1 dessystèmesdedégradation; l'ancragemembranaire;

Ͳprotéine,stabiliselastructureet

régulesonactivité. 2 (Figure1): 3 4 respectivementviauneliaisonthioéther; 5,6 phosphoéthanolamine. 7 1 2

2002,Volume52,531Ͳ550.

3

Boutin,J.A.Cell.Signal.1997,9,15Ͳ35.

4 5 6 7 28
NH O S O S Cys n n = 1 : farnésylation n = 2 : géranylgéranylationP rénylation

Myristoylation

Palmitoylation

O HO HO OH O O P O O HO HN O O HO OH O O HO OH H 2 N O HO HO HO O P OOOH O OO H 3 C(H 2 C) 12 O (CH 2 12 CH 3 OH OH OH OH O OH HO O O OH OH OH HO OH O

Glypiation

Lien phosphoéthanolamine

Partie glycane

Partie phosphatidylinositol

GPI de

Trypanosoma brucei

(en bleu : parties variables des GPI selon l'espèce)Gly Cys (protéinesG,lamines,...). 8 8

Nat.Chem.Biol.2006,2,518Ͳ528.

29
6

CettemodificationpostͲtraductionnelle

1 du thioéther(Schéma1). 15 géranylgéranyle(C 20 (GGPP);

étéobservéeschezlesprocaryotes.

9

II.1.LesCaaXprényltransférases

10 aestunacideaminéaliphatique; 9 10 30
ayantune leucineenpositionX. 11 12

C'estpourquoi

biologiqueseffectuésaulaboratoire. méthyltransférasespécifique. 13 2). 6 11 12 13

2000,20,4381Ͳ4392.

31

II.2.LaRabGGTase

intracellulaires. 9 deceluidesCaaXprényltransférases. 14

àdeuxdomaines

résidusdusiteactif(Figure2).quotesdbs_dbs43.pdfusesText_43

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