[PDF] Antibiotiques Cours 2 Année Modes d'action des ATB. •

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Les Les

ANTIBIOTIQUESANTIBIOTIQUES

ESI 2 ESI 2

èèmeme

AnnAnn

ééee

UE 2.11S3UE 2.11S3

Dr.V.Dr.V.

CAVERIVIERECAVERIVIERE

Docteur en PharmacieDocteur en Pharmacie

HistoriqueHistorique

• 1877 : Pasteur et Joubert observent qu"un

microorganisme se multiplie mal dans un liquide envahi de moisissures

• fin XIXème siècle : Pasteur et Koch découvrent le rôle des bactéries dans la transmission des maladies.

• 1897 : Ernest Duchene découvre le penicillium (plaies des chevaux avec des moisissures recouvrant les cuirs) • 1927 : Fleming découvre un penicillium sur une boite de

Pétri (inhibition du staphylocoque doré)

• 1940 : Chain obtient une solution stable de la pénicilline (1 er antibiotique) • 1942 : production industrielle de la pénicilline (utilisation lors de la seconde guerre mondiale)

DDééfinition dfinition d

""un antibiotiqueun antibiotique

• Substances capables d"inhiber

spécifiquement la croissance de micro-organismes ou de les détruire

• Substances chimiques produites par

des micro-organismes ou obtenues par semi-synthèse ou synthèse chimique

La France est l"un des plus gros

consommateurs européens d"ATB (4

ème

rang) : usage excessif et désordonné des ATB

Emergence de résistances.

Il existe néanmoins un espoir puisqu"il

a été démontré que si l"in prescrit correctement les ATB, les résistances diminuent

Quelques dQuelques d

ééfinitions finitions

prpr

ééalablesalables

• Antibiogramme :examen de laboratoire permettant d"apprécier la sensibilité d"une bactérie retrouvée après culture d"un prélèvement chez un patient vis-à-vis de divers

ATB in vitro (sur boites de pétri)

• Bactériostatique : arrête la multiplication bactérienne - Concentration Minimale d"Inhibition CMI = + faible concentration d"ATB qui inhibe la multiplication bactérienne (bacteriostase) en 18 à 24h • Bactéricide : tue les bactéries - Concentration Minimale Bactéricide CMB = + faible concentration d"ATB qui tue

99,99 % d"une population bactérienne en 18 à 24 h.

• Un même ATB peut être bactériostatique à faible dose et bactéricide à dose plus élevée. • Spectre d"activité : capacité à avoir une activité sur un micro-organisme défini

CritCrit

èères de choix dres de choix d

""un ATBun ATB

4 crit4 crit

èères majeurs doivent intervenir dans le choix dres majeurs doivent intervenir dans le choix d ""une une

ATBThATBTh

éérapierapie

• 1- Critères bactériologiquesIdentification du germe après prélèvement micro-bio + étude de sa sensibilité in vitro aux ATB sont du plus grand intérêt dans le traitement des infections sévères (septicémie, méningites..) ou dans le cas d"infections susceptibles d"êtres dues à un germe multi résistant (infection nosocomiale)

En l"absence du germe en cause,le choix de l"ATB repose sur le diagnostic clinique en fonction des germes habituellement responsables de la pathologie préjugée et de leur sensibilité usuelle connue aux ATB.• 2- Critère pharmacocinétiqueL"ATB choisi doit diffuser et être présent sous forme active au site infecté, à une concentration supérieure à sa CMI vis-à-vis du germe considéré. Il doit être choisi en fonction de ses caractéristiques de diffusion (méninges,os, poumons..) ou d" élimination sous forme active (bile, urine).

CritCrit

èères de choix dres de choix d

""un ATBun ATB

• 3-Critères individuelsLe choix d"un ATB doit prendre en compte le terrain : femme enceinte, enfant,nourrisson, nouveau né, personne âgée,insuffisant rénal ou hépatique, allergique, immunodéprimé....

Ces situations peuvent entraîner des adaptations de posologies ou des contre-indications.• 4-Critères de risqueEffets indésirables : à efficacité égale , l"ATB le moins toxique doit être privilégié

Risque écologique : l"utilisation des ATB à spectre étroit adapté sera préférée à celle des ATB à spectre large plus fortement inducteurs de résistances

Retombées médico-économique : à efficacité et tolérance égales , la préférence sera donnée à l"ATB le moins cher.• Raisonnement probabiliste - Association ou bi-thérapie

Modes dModes d

""action des ATBaction des ATB • Les ATB agissent à des niveaux précis de la structure bactérienne

• Les principales cibles sont

?la paroi bactérienne par inhibition de sa synthèse (vancomycine, fosfomycine, pénicillines)

?Membrane cytoplasmique (polymyxines) ?ARN des ribosomes : inhibition de la synthèse des protéines (macrolides, tétracyclines, chloramphénicol, aminosides) ?ADN bactérien : inhibition de sa synthèse (quinolones et FQ)

• Les différentes indications:

?But curatif : traitement d"une infection ?But prophylactique: en prévention d"une infection (ATBP chirurgicale)

• Les voies principales d"élimination

?Urinaire : reins ?Biliaire : foie

ModalitModalit

éés ds d

""administrationadministration

• Voie d"administration

o La voie orale : réservée aux infections à priori non sévères ou comme relais de la voie parentérale et aux ATB présentant une bonne biodisponibilité (il est possible de débuter un traitement per os même dans des infections " plus sévères »)

o La voie parentérale est la mieux adaptée pour des infections graves (perfusions courtes, parfois IV directe, perfusion continue, SC,IM). Il est indispensable de respecter les modalités d"administration préconisées pour chaque ATB.

• Durée du traitement

o Elle est fonction de chaque type d"infection. Elle doit être prescrite pour une durée de 48 à 72 heures dans un premier temps. Après réévaluation elle sera poursuivie 7 à 10 jours dans la majorité des infections (une ATBThérapie adaptée ne doit pas être poursuivie inutilement, au delà de 10 jours elle doit être justifiée)

o Mise en route du traitement : dans la mesure du possible le traitement ne doit débuter qu"après la réalisation des prélèvements microbiologiques

PharmacocinPharmacocin

éétiquetique

• Voie orale et résorption digestive :Pour être résorbé un ATB doit traverser la muqueuse intestinale et ne pas être inactivé dans la lumière digestive : il faut tenir compte de l"interférence ATB-aliment (ex : rifampicine, cloxacilline, lincomycine, penicilline V sont à administrer àdistance des repas; tétracyclines ne doivent pas être absorbées en même temps qu"un pansement gastrique)• Voie parentéraleLa résorption est rapide voire immédiate

La voie strictement IV en perfusion peut être rendue nécessaire par le caractère irritant du produit (ex: vancomycine ---nécrose tissulaire voie centrale préférable à voie périphérique)

LL""antibiogramme : mesure de antibiogramme : mesure de ll""activitactivit

éédes antibiotiquesdes antibiotiques

• Disques imprégnés de solution d"ATB (CMI) déposés sur un milieu enrichi ensemencé avec la culture bactérienne : diamètre d"inhibition de la pousse permet de définir la sensibilité du germe à l"ATB.

• Trois catégories cliniques de souches

≈ Sensibles : celles pour lesquelles la probabilité de succès thérapeutique est forte dans le cas d"un traitement par voie systémique avec la posologie thérapeutique ≈ Intermédiaires : celles pour lesquelles le succès thérapeutique est imprévisible (association avec autre ATB

à envisager ou augmentation de la posologie)

≈ Résistantes : celles pour lesquelles il existe une forte probabilité d"échec thérapeutique quel que soit le type de traitement.

• Résistance :Résistance naturelle : le germe est résistant naturellement à l"ATB (bacilles G- sont R à la peni G)

Résistance acquise : le germe est normalement Sensible àl"ATB mais devient Résistant par pression de sélection au cours d"un traitement ATB (mauvaise observance du traitement....)

• Mécanisme d"apparition de la résistance acquisePar mutation : en raison d"une grd nombre de multiplications, une modification due au hasard dans le matériel génétique peut apparaitre

Par plasmide : ce sont des morceaux de chromosomes bactériens codant pour la faculté de résister. Ce plasmide existe dans certains types de bactéries et pas dans d"autres (bactéries non R)

• Moyens bactériens de résistanceLes enzymes : protéines produites par la bactérie capables de détruire l"ATB, elle porte le nom de l"ATB qu"elle détruit + le suffixe " ase ».

Les protéines de paroi pour la fixation de l"ATB : la bactérie modifie ce site de fixation et l"ATB ne peut plus se fixer

Les classes dLes classes d

""AntibiotiquesAntibiotiques

Cinq classes principales:

• Pénicillines ou Béta-lactamines

• Macrolides

• Fluoroquinolones (FQ)

• Aminosides

• Glycopeptides

D"autres moins utilisées:

• Synergistines

• Lincosamides

• Cyclines

• Sulfamides

• Polymyxine

• Les phénicolés

• Les nitro-imidazolés

• Anti anaérobies (ATB à structure et à mécanisme particulier)

• Autres ATB

Les BLes B

éétata

--lactamineslactamines ou ou penicillinespenicillines • ATB bactéricides temps- dépendants qui inhibent le peptidoglycane de la paroi bactérienne après fixation sur des enzymes cibles situées au niveau de la membrane cytoplasmique : les protéines de la liaison aux pénicillines (PLP) • Les béta-lactamines se divisent en 2 grandes sous familles : ♪Les pénicillines ♪Les céphalosporines

Classification des pClassification des p

éénicillinesnicillines

• Pénicillines du groupe G

Oracilline,extensiline

Cocci GRAM +( sauf Staph producteur de penicillinases), cocci

GRAM -, bacilles GRAM +

Infections ORL/ respiratoires, angine à streptocoques du groupe A/ angine de Vincent, infections cutanées Voie parentérale : infections digestives, méningées , bactériemiques....

• Pénicillines du groupe M

Oxacilline BRISTOPEN

R, cloxacilline ORBENINE

R Cocci GRAM +( même sur Staph producteur de penicillinases), cocci GRAM -, bacilles GRAM +

Inactives sur SARM.

Infections à Staphylocoque au niveau respiratoire, cutané, bactériemique, rénal, osseux et ORL

• Pénicillines du groupe A ou aminopenicillineAmpicilline, amoxicilline,Spectre identique aux peni G mais élargie à certains bacilles

GRAM- producteurs de penicillinases

Infections ORL, respiratoires, digestives,gynécologiques, urinaires et rénales. Méningites, septicémie à porte d"entrée dentaire L"association à l"acide clavulanique permet d"élargir le spectre d"action aux germes sécréteurs de pénicillinases permettant une meilleure efficacité lors d"un traitement probabiliste excepté en cas de méningite car cet acide ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

• Aminopenicillines + inhibiteur de béta-lactamasesAmoxiciline + ac clavulanique,Attention aux dosages en ac clavulanique (1 fl 2g/ 200mg

différent de 1fl 1g/ 200mg + 1fl 1g/ 200mg)

• CarboxypenicillinesTicarcillineSpectre élargi à la grande majorité des souches de Pseudomonas aeruginosas et Proteus

• Carboxypenicillines + inhibiteur de béta-lactamasesTicarcilline + ac clavulaniqueInfection sévères à germes sensibles sauf méningites

• UreidopenicillinesPiperacillineSpectre identique à celui des carboxypenicillines mais avec une meilleure activité sur les GRAM +.

Infections sévères même méningées à germes sensibles, infections digestives, biliaires.

• Ureidopenicillines+ inhibiteur de béta-lactamasesPiperacilline + tazobactamInfections pulmonaires, urinaires, intra abdominales, biliaires et cutanées.

• Amidino pénicillines

Pivmécillinam

SELEXID

spectre étroit, actif sur bactérie responsable d"infection urinaire

• CarbapénèmesImipénème, méropénème, ertapénème,doripénèmeSpectre d"activité le plus étendu y compris germes résistants aux bêta-lactamases, aucune action sur Staph metiR,

Usage réservé au milieu hospitalier car traitent les infections sévères à germes sensibles autres que méningées

Famille faisant l"objet d"une attention particulière, justification de son utilisation (EPC)

• MonobactamAzactamSpectre d"activité étroit, limité aux GRAM - (entérobactéries, pyocyaniques...)

Infections sévères à germes sensibles, aux niveaux urinaire et des parties molles sauf méningé.

Effets indésirables des pénicillines

• Réactions d"hypersensibilité

• Réactions allergiques de type cutané, fièvre, réaction anaphylactique • Manifestations digestives à type de nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales • Manifestations neurologiques : convulsions, myoclonies, obnubilation et coma • Risque de surdosage cationique (Na ou K) lors de l"administration massive de peni G.

• Troubles hématologiques (thrombopénie)

• Troubles rénaux

Les cLes c

ééphalosporinesphalosporines

• Céphalosporines de 1ere générationCéfaclor (

ALFATIL

), Céfatrizine (

CEFAPEROS

), céfadroxil (

ORCEFAL

), cefalexine (

KEFORAL

) : infections communautaires ORL, urinaires, bronchiques ou pelviennes

Cefazoline : voie injectable utilisation en ATBP lors d"intervention chirurgicale (ortho, vasculaire, obstétrique...) (possible curatif si BMR)

• Céphalosporines de 2eme génération

Cefuroxime

(ZINNAT),

cefamandole...: activité supérieure sur les souches sensibles de bacilles GRAM-, spectre d"action élargie à certaines entérobactéries, indications identiques aux C1G.

Cefoxitine : voie injectable utilisation en ATBP lors d"intervention chirurgicale digestive • Céphalosporines de 3 eme génération et de 4 eme génération ou à spectre étendu

Cefotaxime

(CLAFORAN) sélectionne moins de R , ceftriaxone (ROCEPHINE), ceftazidime (FORTUM), cefixime (OROKEN), cefpodoxime (ORELOX)

Cefepime

(AXEPIM),

Cefpirome

(CEFROM) Actifs sur germes présentant des pénicillinases de bas niveau, de haut niveau et des cephalosporinases sécrétées àbas niveau Spectre élargi aux bacilles GRAM -,une activité supérieure avec des CMI plus basses et une diffusion meilleure Action sur le pyocyanique pour ceftazidime et cefepime

Aucune action sur le Staph meti

Infections sévères même méningées (sauf Listeria monocytogénes), endocardites, septicémie, infections à germes anaérobies, à pyocyanique, infections biliaires et digestives, ORL, pulmonaires, urinaires....; Chirurgie digestive à titre prophylactique avec le métronidazole

Effets indésirables des céphalosporines

¡Réactions allergiques

¡Veinites lors des perfusions, douleur au point d"injection

¡Rares cas de troubles hématologiques

¡Troubles de la coagulation

¡Pseudo lithiase biliaire (ceftriaxone)

¡Diarrhée

¡Attention si insuffisance rénale

Les aminosidesLes aminosides

Amikacine, gentamicine, tobramycine nétilmycine • ATB bactéricides concentration dépendants • Inhibent la synthèse protéique des bactéries • Spectre large (GRAM +,-, cocci,bacilles....), les germes anaerobies sont résistants • Souvent utilisés en association (action synergique avec les béta- lactamines,ac fucidique, fosfomycine,FQ,rifampicine, vanco, teico et additive): pour des infections à germes sensibles au niveau rénal, urinaire, génital, osteo-articulaire, cutanée , endocardite, septicémie. • En monothérapie : infections rénales et urinaires à germes sensibles

• Effets indésirables :

ototoxicité, néphrotoxicité, rares manifestations allergiques, leucopénie, thrombopénie, cytolyse hépatique • Recommandations : utilisation de courte durée 3 jours en 1 seule injection (moins néphrotoxique)

Les Les

FluoroquinolonesFluoroquinolones

• Norfloxacine,Ofloxacine, ciprofloxacine,Pefloxacine,

Lévofloxacine

• ATB bactéricides par inhibition de la réplication de l"ADN • Spectre antibactérien large : germes aérobies G+ et G-, peu actives sur les anaérobies, activité sur les mycobactéries • Famille ayant une grande capacité à la mutation avec acquisition de résistance : pb actuel (ne pas represcrire de FQ chez un patient ayant eu un traitement dans les 3 à 6 mois antérieurs) • Infections urinaires basses non compliquées (traitement monodose ou court sur 3 jours en monothérapie) • Infections urinaires compliquées, prostatites aigues ou chroniques, infections génitales, en association surtout en début de traitement • Bronchite chronique , infection ORL en association

Effets indésirables des FQ

¡Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées, douleurs abdominales ¡Troubles dermatologiques (prurit, œdème de Quincke, urticaire)

¡Photosensibilisation

¡Troubles oculaires, neurologiques

¡Douleurs musculaires et tendineuses

¡Altération des cartilages de conjugaison donc CI chez femme enceinte et enfant

Les macrolidesLes macrolides

• Roxythromycine, clarithromycine, azithromycine, spiramycine, josamycine, erythromycine, télithromycine • ATB bactériostatiques, bactéricides à bonne concentration • Agissent au niveau de la synthèse protéique

• Spectre d"action : cocci G+

streptocoques,pneumocoques variables staphMétiS cocci G-, bacilles G+, exclusion des bacilles G- (entérobactéries, pseudomonas) • Infections des voies respiratoires, sphère ORL, pneumopathie atypique et pneumonies communautaires • Infections de la peau et des parties molles, digestives (éradication Hélicobacter pylori avec IPP et amox ou métronidazole), génitales (alternative aux tétracyclines chez la femme enceinte) • Indiqués en cas d"allergie aux penicillines.

Effets indésirables des macrolides

¡Troubles digestifs : nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées, douleurs abdominales

¡Rares réactions allergiques

¡Réactions d"intolérance hépatique

¡Vertiges, bourdonnement d"oreilles, surdité, ¡Risque d"ergotisme (gangrène due à l"association avec un vasoconstricteur dérivé de l"ergot de seigle

Les TLes T

éétracyclinestracyclines

• ATB bactériostatiques à diffusion intra et extra cellulaire (sauf dans SNC, LCR, articulations) : doxycycline • Inhibent la synthèse protéique bactérienne • Spectre d"action large : G+, G-, proponibacteriumacnes • Utilisation limitée de par ses effets indésirables et sa résistance • Infections à chlamydiae et mycoplasme, maladie de Lymequotesdbs_dbs5.pdfusesText_10

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