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Les ANTIBIOTIQUES

Notions de microbiologie

La microbiologie étudie les micro-organismes : organismes simples découverts en 1676 par Van

Leeuwenhoek avec l"invention du microscope.

Le terme de micro-organisme désigne :

les bactéries les virus les champignons (ou mycètes) microscopiques, les levures et moisissures certaines algues les protozoaires En 1982, la découverte des prions (simple protéine) a quelque peu modifié cette conception. La classification des êtres vivants date du 18e siècle avec le suédois Linné.

La désignation des bactéries s"effectue toujours, comme pour tous les autres êtres vivants, selon la

nomenclature latine binomiale de Linné : nom du genre avec la première lettre en majuscule et le nom

de l"espèce en minuscule (ex : Staphylococcus aureus, staphylocoque doré).

L"identification d"une souche inconnue s"effectue par un processus de comparaison des caractères de

cette souche par rapport à ceux des taxa existants et qui constituent des références. Les bactéries

Les bactéries sont les êtres vivants les plus nombreux sur terre (plusieurs milliers d"espèces).

Le génome est constitué d"un filament unique d"ADN.

On trouve parfois, en plus, de petites molécules d"ADN circulaires libres dans le cytoplasme: les

plasmides, conférant des propriétés spécifiques à ces individus.

Les bactéries se multiplient par processus asexué et exceptionnellement par un mécanisme sexué..

Environ 3% de bactéries sont pathogènes pour l"homme. Les cellules bactériennes sont de petite taille : 0,3 à 0,5 μm.

On retrouve 3 formes de base :

- Coque : grappes, chaînettes, amas... - Bacille droit : extrémité pointue ou arrondie - Bacille arqué, simple ou spiralé

Une paroi protège la bactérie des agents externes : absorbe la différence de pression osmotique entre

milieu intérieur/milieu extérieur, donne sa forme externe à la bactérie et permet la communication.

La coloration de Gram est une aide à l"identification de certaines bactéries : - Gram + : paroi épaisse constituée de peptidoglycanes - Gram - : membrane externe fine, riche en protéines et en lipides (pôles hydrophobes et pôles hydrophiles) -> décolorée par l"alcool

Un polymère peut, dans certains cas, protéger la bactérie de la phagocytose chez certaines bactéries

pathogènes, c"est la capsule, généralement polysaccharidique. Des flagelles permettent, dans certains cas aux bactéries de se déplacer.

Des modifications inhospitalières de l"environnement peuvent déclencher la sporulation : les spores

sont des formes de survie de la bactérie très résistantes : forme "végétative" qui n"assimile pas

d"éléments nutritifs. .

Paroi épaisse, résistance élevée vis-à-vis de nombreux agents physiques et chimiques, les spores

peuvent survivre des siècles et germer quand les conditions redeviennent favorables.

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Les virus, eux, sont 10 à 100 fois plus petits que les bactéries. Ils sont acellulaires, ils n"ont qu"un acide nucléique (ADN ou ARN) n"ont pas de vie autonome, ne métabolisent pas l"énergie.

Ils ne peuvent se multiplier que grâce à une cellule hôte dont ils détournent le métabolisme.

Pouvoir pathogène des bactéries

Il dépend de nombreux facteurs et être spécifique d"une espèce animale.

Il peut dépendre des circonstances : mode et site de contamination, importance de l"inoculum, état

immunitaire de l"hôte...

Agit :

- Par des toxines : exo (tétanos, toxines nécrotiques de bactéries responsables des

gangrènes...) ou endotoxines libérées lors de la lyse des bactéries

- Par synthèse d"enzymes inactivant les agents anti-infectieux (coagulases, streptokinases,

pénicillinases...) - Par multiplication bactérienne responsable de l"infection : principal mécanisme -> bactériémies, abcès

L"infection bactérienne est le résultat de l"agression de l"organisme par un micro-organisme

pathogène.

Il en résulte une réponse inflammatoire.

La bactériémie traduit la présence de bactéries viables dans le sang, mais l"infection peut être

localisée.

Il existe différents degrés d"infection :

Syndrome de réponse inflammatoire systémique C"est l"association de plusieurs signes peu spécifiques : · Température corporelle > 38° ou < 36°

· Rythme cardiaque > 90

· Rythme respiratoire > 20/mn ou Pa CO

2 < 32 mm Hg par hypoventilation

· Leucocytes > 12 000 ou < 4 000 mm

3 Sepsis Réponse inflammatoire systémique + infection avérée Sepsis grave Idem + dysfonctionnement d"organe, hypoperfusion ou hypotension Choc septique Sepsis associé à une hypotension persistante malgré remplissage vasculaire Syndrome de défaillance multiviscérale

Plusieurs dysfonctionnements d"organes ne permettant plus de maintenir l"homéostasie sans

intervention Septicémie

Infection générale de l"organisme avec des décharges importantes et répétées dans le sang de

germes pathogènes => hémoculture + (différent de bactériémie : bactéries dans le sang, mais pas de

manifestation clinique).

Mécanisme d"action des antibiotiques

L"action d"un antibiotique est le résultat des interactions organisme/antibiotique d"une part et

antibiotique/bactérie d"autre part.

L"antibiotique doit donc :

- Pénétrer jusqu"à sa cible bactérienne

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- Y parvenir efficace, donc ne pas être inactivé - Etre capable d"agir sur la cible On distingue 2 actions : l"antibiotique peut être : - Bactériostatique : l"antibiotique inhibe la croissance bactérienne - Bactéricide : l"antibiotique tue les bactéries

Différents mécanismes d"action :

Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne (bêtalactamines, glycopeptides, fosfomycine)

La paroi bactérienne a une structure particulière, constituée principalement de peptidoglycane

(polyosides reliés par des ponts peptidiques) formant un maillage conférant forme et rigidité à la

bactérie. Ce peptidoglycane est intimement lié au processus de croissance et de division cellulaire.

Les antibiotiques peuvent agir par différents mécanismes pour inhiber la synthèse de la paroi.

Inhibition de la synthèse des protéines (aminosides, macrolides, tétracyclines, rifampicine)

Ces différentes molécules doivent donc pénétrer à l"intérieur de la cellule pour agir au niveau du

ribosome, lieu d"assemblage des protéines (ARN ribosomial S16). Inhibition du fonctionnement de l"ADN (quinolones, imidazolés, sulfamides)

Ces molécules traversent la membrane et modifient la structure ou détruisent la molécule d"ADN.

Destruction de la membrane cytoplasmique (polymyxines) Destruction de la membrane cytoplasmique des Gram -.

Résistance bactérienne

Il faut bien distinguer la résistance naturelle : tous les individus de l"espèce sont résistants, des

résistances acquises : seuls quelques individus "mutants" sont résistants.

On ne parle ici que de la résistance acquise.

La résistance aux agents antimicrobiens est due à la modification de l"information "endogène" par

mutation chromosomique ou à l"acquisition de matériel génétique "exogène" (plasmides et/ou

transposons). Les mutations sont variables selon les bactéries et les antibiotiques. Plasmides : ce sont des molécules d"ADN extrachromosomiques douées de réplication autonome,

transmissible de façon stable au cours des générations, en général non indispensable aux grandes

fonctions vitales des bactéries. Ils sont responsables de la grande majorité des résistances.

Transposons : ce sont des séquences d"ADN insérées dans les chromosomes ou des plasmides à

localisation variable dans le génome (on les appelle aussi protovirus). Les mécanismes d"action sont de différents types : - Inactivation d"enzymes - Modification de la cible bactérienne de l"antibiotique - Diminution ou suppression de la pénétration de l"antibiotique dans la cellule - Efflux actif hors de la cellule

L"antibiogramme

Le milieu de prélèvement est ensemencé sur la gélose d"une boîte de Pétri.

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Sur cette gélose sont placés de petits disques imprégnés des différents antibiotiques dont on veut

tester l"activité sur le ou les germes présents dans le prélèvement. Chaque antibiotique diffuse selon un gradient de concentration autour du disque.

Si l"antibiotique est actif (bactéricide ou bactériostatique) sur le ou les germes, il y a une zône de non

pousse (un cercle sans pousse bactérienne) autour du disque.

Le diamètre de ce cercle est inversement proportionnel à la concentration de l"antibiotique active sur

le ou les germes du fait du gradient de concentration autour du disque : plus l"antibiotique sera actif,

c"est-à-dire plus sa concentration minimale inhibitrice sera faible, plus le diamètre du cercle de non

pousse autour de cet antibiotique sera grand. Les antibiogrammes sont de plus en plus réalisés par des automates. On appelle concentration minimale inhibitrice (CMI) d"un antibiotique sur un germe, la concentration minimale de cet antibiotique inhibant la croissance de ce germe : en dessous de cette valeur de concentration, l"antibiotique n"est plus actif.

Spectre d"un antibiotique

On appelle spectre d"un antibiotique l"ensemble des espèces bactériennes qui sont sensibles à cet

antibiotique, c"est à dire sur lesquelles cet antibiotique a un effet bactéricide ou bactériostatique.

Bactéricide : tue les bactéries, provoque une inhibition irréversible de la croissance bactérienne.

Bactériostatique : empêche la prolifération bactérienne, inhibition réversible de la croissance.

On dit que le spectre est large quand un antibiotique agit sur un grand nombre d"espèces, il est étroit

quand il agit sur un nombre limité d"espèces.

Antibiothérapie/Antibioprophylaxie

Antibiothérapie

Lors d"une infection bactérienne, le médecin prescrit généralement un traitement curatif antibiotique : il

traite l"infection présente. CD AB

Concentration Minimale Inhibitrice

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Le prescripteur peut s"aider d"un antibiogramme pour être sûr d"utiliser le ou les antibiotiques actifs sur

le ou les germes responsables de l"infection : on parle d"une antibiothérapie documentée.

Il peut également prescrire les antibiotiques les plus généralement actifs dans la pathologie

diagnostiquée en se basant sur ses connaissances (cliniques et pharmacologiques), généralement

des antibiotiques à large spectre, on parle d"antibiothérapie probabiliste.

Antibioprophylaxie

Lors d"une intervention (chirurgicale ou dentaire) ou pour des plaies profondes ou étendues, afin de

prévenir le risque d"infection dans un foyer peu accessible aux antiseptiques, le praticien peut

prescrire des antibiotiques.

Le but du traitement est, dans ce cas, préventif : il prévient une infection potentielle, il ne peut donc

pas être documenté.

Les antibiotiques utilisés sont les antibiotiques qui sont actifs sur les germes les plus souvent

rencontrés dans ce type d"infection et dans ces localisations.

Ils sont utilisés à forte dose et pour une durée plus courte que pour une antibiothérapie, il est même

possible d"utiliser, pour certaines interventions de courte durée, une injection unique d"antibiotique.

On parle, dans ce type d"utilisation préventif, d"antibioprophylaxie.

Efficacité du traitement

L"efficacité du traitement se juge principalement sur l"amélioration clinique rapide (fièvre

principalement), mais il peut être contrôlé par la stérilisation des prélèvements dans des infections

plus graves.

Si les signes persistent plus de 48 à 72h, ce peut être dû à une antibiothérapie probabiliste mal

adaptée, à un défaut de bactéricidie (foyer peu accessible à l"antibiotique utilisé), à l"acquisition d"une

résistance, ou un mauvais choix pharmacologique (voie d"administration, interactions, posologie

insuffisante).

L"inefficacité du traitement doit rapidement amener le prescripteur à une révision ou à une

complémentation des antibiotiques utilisés.

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GRANDES FAMILLES d"ANTIBIOTIQUES

1. Bêtalactamines : pénicillines

Structure

Les bêtalactamines ou bêtalactames sont caractérisées par un noyau commun, le noyau bêtalactame.

Les pénicillines sont les premiers antibiotiques utilisés en thérapeutique dans les années 1940, elles

ont valu à leurs découvreurs, et principalement le bactériologiste anglais Arthur Fleming, le prix Nobel

de médecine en 1945. Ce sont des molécules acides, utilisées sous cette forme ou sous forme de sels de sodium ou de potassium, instables en milieu basique et parfois en milieu acide. Les premières générations ne sont utilisables que par voie injectable.

Mode d"action

Elles bloquent la biosynthèse du peptidoglycane, constituant principal de la paroi indispensable aux

bactéries. Elles ont donc un effet bactériostatique en empêchant les bactéries de se multiplier.

Spectre

Le spectre est étroit avec les premières générations (Gram +), il s"élargit avec les générations

successives.

Les résistances acquises sont nombreuses par différents mécanismes, notamment par inactivation

enzymatique de l"antibiotique : production de bêtalactamases inactivant l"antibiotique. Les résistances sont fréquentes en France, notamment pour les staphylocoques et streptocoques.

Indications

Elles sont nombreuses, mais sont limitées par le phénomène de résistance.

Elles sont très utilisées en ORL et en pneumologie, dans les septicémies1, les endocardites

infectieuses et les méningites, les infections cutanées à staphylocoques et/ou à streptocoques

(érysipèles).

Effets indésirables

Les réactions immunoallergiques sont les principaux effets indésirables, les formes sévères interdisent

toute nouvelle administration de pénicilline. Les réactions cutanées peuvent être sévères (syndrome de Stevens-Johnson

2), et aggravées lors de

mononucléose infectieuse, d"infections à cytomégalovirus ou en cas d"association à l"allopurinol.

Les troubles gastro-intestinaux sont fréquents, surtout en association avec les inhibiteurs des

bêtalactamases. Elles sont donc contre-indiquées en cas d"antécédents d"allergie aux pénicillines. Cas particulier : association avec un inhibiteur de bêtalactamase

Les inhibiteurs de bêtalactamase sont eux-mêmes des bêtalactamines à activité antibiotique faible

que l"on associe à une pénicilline (l"amoxicilline par exemple).

L"inhibiteur se fixe de façon irréversible aux bêtalactamases bactériennes et bloque celles-ci (on parle

de "substrat suicide"), la pénicilline devient donc active sur les bactéries productrices de

bêtalactamases.

Par contre, les risques de diarrhées sont augmentés du fait de l"association des 2 antibiotiques et du

fait que l"inhibiteur de bêtalactamase stimule le péristaltisme intestinal.

1 Infection générale de l"organisme

2 Syndrome se traduisant par une inflammation des muqueuses et des lésions cutanées pouvant évoluer

vers une atteinte grave de l"état général

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2. Bêtalactamines : céphalosporines

Structure

Les bêtalactamines ou bêtalactames sont caractérisées par un noyau commun, le noyau bêtalactame.

La découverte des céphalosporines a suivi celle des pénicillines à la fin des années 1940.

Comme pour les pénicillines, les premières molécules naturelles (Cephalosporium est un

champignon) ont rapidement été modifiées afin d"en faciliter l"administration (rendre possible la voie

orale, ce qui n"était pas le cas à l"origine), d"en élargir le spectre et de diminuer les risques de

résistance. On distingue 3 générations successives les rendant moins sensibles aux bêtalactamases notamment et plus puissantes en ce qui concerne les céphalosporines de 3 e génération (C3G).

Comme les pénicillines, ce sont des molécules acides (attention aux incompatibilités physico-

chimiques) que l"on utilise sous forme de sels, parfois sous forme de prodrogues

3 utilisables par voie

orale.

Mode d"action

Elles bloquent la biosynthèse du peptidoglycane, constituant principal de la paroi indispensable aux

bactéries. Elles ont donc un effet bactériostatique en empêchant les bactéries de se multiplier.

Spectre

Le spectre s"élargit à mesure des générations des Gram + vers les Gram - et les phénomènes de

résistance diminuent avec l"évolution des générations. Comme pour les pénicillines, l"émerge des pénicillines augmente.

Indications

En fonction de la sensibilité du germe, elles sont principalement utilisées dans les infections ORL,

respiratoires, urinaires et dans les infections à entérocoques sensibles.

Elles diffusent peu au niveau des méninges, elles ont donc peu de place dans le traitement des

méningites.

Les céphalosporines de 3

e génération doivent être réservées au traitement d"infections sévères et résistant aux autres bêtalactamines. Certaines sont réservées à l"usage hospitalier. Elles sont très utilisées en antibioprophylaxie chirurgicale.

Effets indésirables

Comme pour les pénicillines, le principal effet indésirable est le risque d"allergie, allergie croisée dans

10 à 20% des cas entre les 2 familles d"antibiotiques.

Leur tolérance digestive est meilleure que celle des pénicilines, mais elles peuvent être responsables

de colites pseudo-membraneuses 4.

Elles peuvent d"autre part être responsable d"effet antabuse, l"ingestion d"alcool est donc à proscrire

pendant le traitement.

3 Médicament administré sous une forme chimique qui a besoin de certaines transformations dans

l"organisme pour être rendu actif.

4 Diarrhées pouvant être très graves, dues à Clostridium difficile (bactérie anaérobie sporulée) dont

certaines souches secrètent des toxines.

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3. Cyclines

Structure

Les premières cyclines provenaient d"une bactérie du genre Streptomyces, les molécules actuelles

sont obtenues par hémisynthèse.

Elles ont toutes un noyau à 4 cycles hexagonaux, d"où leur autre nom de tétracyclines, sur lequel on

greffe différents radicaux. Les cyclines ont une bonne diffusion tissulaire et intracellulaire, mais diffusent peu au niveau des méninges.

Mode d"action

Elles agissent par inhibition de la synthèse des protéines au niveau des ribosomes bactériens.

Spectre

Elles ont un spectre assez large, limité du fait de nombreuses résistances plasmidiques.

Indications

Elles sont indiquées :

- Dans certaines pneumopathies

- Dans des maladies infectieuses à germe intracellulaires sensibles du fait de leur diffusion à

l"intérieur des cellules : brucellose, leptospirose, rickettsiose (maladie de Lyme), choléra...

- Dans certaines MST : salpingites, prostatites, syphilis en cas d"allergie aux pénicillines - Dans certaines infections dermatologiques dont l"acné pour la minocycline, et les parodontites - Dans la prophylaxie et le traitement (associé à la quinine) du paludisme pour la doxycline dans les régions à forte résistance

Effets indésirables

Les tétracyclines présentent un risque de dépôt dentaire provoquant une coloration

permanente brunâtre des dents, et des risques de retard d"ossification, ce qui les contre-

indique chez les enfants de moins de 8 ans, les femmes enceintes ou allaitantes.

Leur tolérance digestive est variable, surtout pour les molécules les plus anciennes. Elles

doivent être prises avec un grand verre d"eau et loin du coucher pour limiter les risques

d"ulcération de l"oesophage. De plus, certains éléments chimiques en diminuent l"absorption par formation de complexes insolubles : calcium, aluminium, magnésium, fer et zinc. Il faut donc ne pas absorber des aliments et des médicaments contenant une de ces substances en même temps qu"une cycline. Les photosensibilisations sont fréquentes avec ces molécules, de même que les troubles de l"équilibre avec la doxycline.

Elles peuvent présenter une certaine néphrotoxicité qui les contre-indique en cas

d"insuffisance rénale grave.

Elles sont contre-indiquées avec les rétinoïdes du fait du risque d"hypertension intracrânienne

en cas d"association.

? Remarque : les dates de péremption doivent être impérativement respectées car il y a un

risque d"acidose rénale due à leur dégradation.

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4. Aminosides

Structure

Les aminosides sont des hétérosides, molécules formées d"une partie sucre aminé (d"où leur nom) et

d"une partie non osidique ou génine. Sous forme de sels, ce sont des molécules très solubles dans l"eau. Ils sont hydrolysés, donc inactivés, en milieu acide.

La première molécule découverte a été la streptomycine, premier antibiotique efficace contre la

tuberculose.

Mode d"action

Leur action se situe au niveau des ribosomes bactériens : ils perturbent donc la synthèse des

protéines.

Spectre

Leur spectre est large, ils sont très actifs sur les Gram - aérobies et sur certains Gram +.

Il existe néanmoins des résistances que l"on contourne par modification hémisynthétique de la

molécule.

Indications

Ils sont très peu absorbés par voie orale et sont utilisés par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Ils pénètrent peu dans le liquide céphalo-rachidien.

Les taux tissulaires sont très élevés au niveau rénal et ils diffusent de façon importante dans le sang

foetal et dans le liquide amniotique.

Leur élimination est essentiellement urinaire.

Ils sont utilisés en monothérapie dans les infections urinaires graves, et souvent associés à d"autres

antibiotiques comme les bêtalactamines ou les fluoroquinolones dans les infections sévères,

généralement en milieu hospitalier.

On les utilise dans certaines zoonoses

5 : peste, tularémie...

Effets indésirables

Des effets indésirables graves en limitent l"utilisation : Ototoxicité par atteinte irréversible au niveau de l"oreille interne. Toute sensation de vertige ou diminution de l"audition doit en imposer l"arrêt. De plus, cette ototoxicité est cumulative, il est donc important d"en limiter l"utilisation. Néphrotoxicité

Proportionnelle à la dose et à la durée du traitement, l"âge et une insuffisance rénale en augmentent le

risque, ainsi qu"une association avec des médicaments eux-mêmes néphrotoxiques (AINS, lithium,

produits de contraste iodés). La fonction rénale doit être surveillée, surtout chez le sujet sensible.

Les indications des aminosides doivent donc être limitées chez le sujet âgé et chez l"insuffisant rénal.

Ils ne doivent jamais être associés entre eux ou avec d"autres médicaments oto ou néphrotoxiques.

L"utilisation chez la femme enceinte ou allaitante est une contre-indication relative fonction du facteur

bénéfice/risque. Ils font partie des médicaments à marge thérapeutique étroite.

5 Maladies transmises à l"homme par des animaux vertébrés.

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5. Macrolides

Structure

Les macrolides, initialement extraits de Streptomyces erythreus (l"érythromycine), sont des molécules

lipophiles complexes.

Des molécules hémisynthétiques plus récentes ont été élaborées afin d"en améliorer la tolérance

digestive.

Le terme de macrolide vient de macro : grand et olide : lactone (noyau commun à toutes les

molécules).

Mode d"action

Ils agissent par inhibition de la synthèse des protéines au niveau des ribosomes bactériens.

Spectre

Le spectre des différentes molécules est comparable, ils sont principalement actifs sur les Gram +,

notamment les strepto, les staphylo et les pneumocoques malgré l"émergence de souches résistantes.

Ils ont une excellente diffusion tissulaire, notamment au niveau pulmonaire, mais également au niveau

osseux et prostatique. Ils diffusent dans le placenta et dans le lait maternel.

Ils sont éliminés en majorité par voie biliaire, ce qui nécessite une surveillance chez le patient

insuffisant hépatique.

Indications

Ils sont indiqués en 2e intention (en cas d"allergie aux bêtalactamines) dans de nombreuses

pathologies ORL et stomatologiques en tenant compte des résistances fréquentes. Ils sont fréquemment utilisés dans les infections pulmonaires, notamment les légionelloses.

Ils sont indiqués dans certaines MST, dans les infections cutanées dont l"acné, par voie locale ou

générale, et dans le traitement de la toxoplasmose chez la femme enceinte.

On les utilise également pour l"éradication d"Helicobacter pylori dans l"ulcère gastroduodénal associé à

un autre antibiotique (généralement l"amoxicilline) et à un antisécrétoire.

Effets indésirables

Ils sont en général bien tolérés, sauf les molécules les plus anciennes (érythromycine) qui ont une

mauvaise tolérance digestive (nausées, vomissements, diarrhées). Ils peuvent également avoir une incidence sur le rythme cardiaque par allongement de l"espace QT.

Le risque d"interaction est le principal risque lié aux macrolides : ce sont des inhibiteurs enzymatiques.

Ils présentent donc un risque de majoration d"effet de nombreux médicaments par diminution de leur

dégradation hépatique : anticoagulants, antiparkinsoniens, digoxine et tous les médicaments à marge

thérapeutique étroite.

Associés aux dérivés de l"ergot de seigle (dihydroergotamine, ergotamine), ils présentent un risque

grave de nécrose des extrémités. La spiramycine est le macrolide qui présente le moins de risque d"interaction.

Antibiotiques apparentés

Lincosamides

Ils sont indiqués dans les infections à germes anaérobies, en particulier ostéoarticulaires et dans le

traitement de l"acné.

Leur association est déconseillée avec les macrolides et les synergistines avec lesquels les risques

d"interactions seraient majorés.

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Synergistines

C"est principalement la pristinamycine, utilisée dans les infections cutanées et ostéoarticulaires à

Staphylocoques, et dans certaines infections génitales et pulmonaires à germes sensibles.

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6. Quinolones

Structure

Les quinolones sont des antibiotiques de synthèse à spectre large et à activité puissante.

Leur nom vient de la structure quinoléique du noyau.

On distingue :

· Les quinolones de 1

ère génération

· Les quinolones de 2

e génération ou fluoroquinolonesquotesdbs_dbs5.pdfusesText_10

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