[PDF] Physiopathologie du déficit androgénique lié à lâge

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Le processus de vieillissement est marqué chez l"homme par une baisse de la production de testostérone de 0,8 à 1,3% chaque année, responsable d"une diminution globale de la testostérone biodisponible atteignant 30 à 50% vers 50-70 ans [242]. Or, les androgènes ont des effets très importants en dehors de l"appareil reproducteur .Ils ont notamment un rôle anabolique essentiel dans le maintien du capital musculaire et osseux et une action très importante sur les paramètres psychologiques, y compris en dehors de la sphère sexuelle. Enfin, le déclin des androgènes avec l"âge est intriqué avec celui de la GH et des androgènes surrénaliens faibles. La compréhension des mécanismes intégrés responsables de ces modifications et des conséquences physiologiques qui en décou- lent est indispensable à la prise en charge du déficit androgé- nique lié à l"âge.

I. LE DECLIN DES ANDROGENES AU

COURS DU VIEILLISSEMENT

Le terme andropause, si l"on se réfère à la racine grecque, ou de viropause, si l"on préfère l"origine latine, est (mal celui de ménopause dont la signification est toute autre : fin des capacités reproductives par arrêt quasiment total de la produc- tion de stéroÔdes sexuels par les gonades. Le processus en cours lors du vieillissement masculin est fondamentalement différent : il s"agit d"une chute très progressive de la sécrétion de testosté rone par les testicules, étalée sur plusieurs dizaines d"années, alors que les capacités reproductives sont conservées jusqu"à un âge avancé [139, 176, 199, 233]. Ce déclin progressif, inélucta- ble mais très variable d"un individu à un autre [254], débute vers l"âge de 30 ans. Son effet est majoré par les comorbidités et les traitements médicamenteux [1, 2, 32, 122, 204, 220, 234, 261], et peut aboutir chez certains individus à une valeur critique lais sant apparaître diverses pathologies cliniques. C"est l"associa-

tion de ce déficit biologique et d"un syndrome clinique compa-tible avec un déficit en testostérone qui définit le déficit andro

génique lié à l"âge ou DALA et le différencie clairement d"un processus simplement physiologique [144]. Les termes de défi cit androgénique de l"homme vieillissant (ADAM ou Androgen Deficiency of the Aging Male), de déficit androgénique partiel de l"homme vieillissant (P

ADAM ou Partial Androgen Decline

in the Aging Male) ont la même signification que le DALA. L"appellation d"hypogonadisme de survenue tardive (LOH ou Late Onset Hypogonadism) fait à notre avis mieux ressortir le caractère pathologique de cet état. Le terme d"andropause bien qu"inapproprié, reste cependant couramment utilisé par de nom- breux experts [144].

1- Réalité du déclin des androgènes avec le vieillissement

Ladiminution de la production de testostérone lors du vieillis- sement a été démontrée sur des prélèvements effectués dans les veines spermatiques [97], des méta-analyses [75], des études transversales [261] et des études longitudinales sur des popula- tions en bonne santé [62, 76, 90, 160, 278]. a) Etudes transversales Les études transversales [2, 11, 19, 23, 34, 57, 60, 63, 75, 76, 91,

114, 131, 168, 169, 176, 189, 193, 213, 214, 219, 230, 254, 261,

262, 280] montrent un déclin progressif de la testostérone débu-

tant vers l"âge de 30 ans. On note cependant, à tous les âges, une grande variabilité interindividuelle (Fig.1 âgés ont des taux comparables voire supérieurs aux taux de jeu- nes adultes. D"autres au contraire ont des taux très abaissés. Globalement, le taux de testostérone décroît d"environ 30% entre 25 et 75 ans [90]. En raison de l"augmentation de la SHBG chez l"homme âgé, la testostérone libre et la testostérone bio- disponible diminuent de façon plus marquée [19, 76, 90, 131,

159, 168, 169, 189, 213, 215, 221, 230, 253, 261], jusqu"à 50%

entre 25 et 75 ans [63, 261]. Dans une étude menée sur 300 hommes sains âgés de 25 à 100 ans,

Vermeulen a confirmé la

Progrès en Urologie (2004

Physiopathologie du déficit androgénique lié à l"âge

J.TOSTAIN, D.ROSSI

662
?Physiologie des Androgènes : de l"Homme Adulte à l"Homme Vieillissant

Demain, et demain, et demain ! C"est ainsi que, à petits pas, nous nous glissons de jour en jour jusqu"à la dernière syllabe du

temps inscrit sur le livre de notre destinée.

William Shakespeare (Macbeth

variabilité interindividuelle importante et montré que la testos- t érone libre diminue de 1,2% par an alors que la testostérone totale reste relativement stable jusqu"à 55 ans et diminue après de 0,85% par an [261] (Figure 2 l "action périphérique des androgènes comme le 5

α-androstane-

3 α17βdiol-glucuronide (3 alpha-diol G ou ADG) diminuent de façon marquée avec l"âge en raison de la diminution des pré- c urseurs sériques (70% testostérone et 30% SDHEA un déclin global du capital total des androgènes circulants [54,

76, 127, 158].

Malgré la baisse de la testostérone, les taux d"oestradiol et de DHT restent inchangés ou diminuent seulement légèrement avec le vieillissement [12, 23, 60, 76, 104, 121, 127, 131, 214,

239]. Ceci évoque une augmentation simultanée de l"aromatisa-

tion de la testostérone en oestradiol (peut-être en raison de l"augmentation de la masse grasse chez le sujet âgé [259, 261]) etde la 5 α-réduction en DHT (mais on sait que la DHT sérique n"est pas un paramètre fiable de la formation tissulaire de DHT [128]) et/ou une diminution des clairances métaboliques de ces hormones. b) Etudes longitudinales Les études longitudinales [90, 124, 160, 278] confirment le d éclin progressif de la testostérone, apparaissant vers la trentai- ne et se poursuivant au rythme d"environ 1% par an sans chan- gement de pente (Figure 3 sur 15 ans chez 77 hommes par Morley à New Mexico, la tes- tostérone totale chutait de 1,1ng/ml par décade chez les hommes a près 60 ans [160]. Ces études confirment la diminution propor- tionnellement plus importante des fractions libre et biodisponi- ble, expliquées par l"augmentation simultanée de la SHBG [62,

90, 160], avec un fléchissement annuel de la testostérone bio-

disponible de 0,8 à 1,3% par an [76]. En fait, le déclin de la testostérone mis en évidence dans les étu- des longitudinales tend à être plus important que celui mis en évidence dans les études transversales [62], probablement en raison d"un biais de recrutement lié à la dégradation inévitable de la santé des patients des études longitudinales [113] et, pour les travaux comparant les échantillons de début et de fin d"étu- de, à une augmentation artéfactuelle du taux de testostérone 663
Figure 1 : Evolution du taux de testostérone totale avec l"âge. D"après Deslypere [57]. Copyright 1984, The Endocrine Society Figure 2 : Valeurs moyennes des hormones sexuelles suivant les tranches d"âge chez l"homme sain. Valeurs en nmol/l, sauf pour

SDHEA (μmol/lpmol/lermeulen [255]

Figure 3 : Effet de l"âge sur le taux de testostérone. Chaque droite représente la pente moyenne de décroissance de la testostérone pour les individus de chaque groupe (nombre d"hommes dans chaque groupe mentionné entre les parenthèses). L"âge médian de chaque groupe correspond au milieu de chaque droite. D"après Harman [90] avec la conservation prolongée [90]. Une bonne santé, définie p ar l"absence de maladie chronique, de médications, d"obésité, d etabagisme et d"alcoolisation excessive peut retarder le déclin d es androgènes lié à l"âge [62].

2. Peut-on définir une valeur seuil pour le taux de testosté-

rone ? Démontrée sur le plan statistique, la chute de testostérone liée à l "âge est souvent modérée. Par ailleurs, il n"y a pas de critère biochimique rigoureux et unanimement accepté de déficit en testostérone [253]. On a vu dans le chapitre précédent les aléas du dosage de testostérone auquel s"ajoutent, au sein d"un grou- pe d"individus en bonne santé, la grande variabilité interindivi- duelle des taux, les valeurs critiques différentes d"un tissu à un autre ou suivant les fonctions (en notant que ces valeurs cri- tiques sont également susceptibles de varier suivant l"âge...), enfin les différences de puissance du signal androgène condi- tionnées par des facteurs génétiques. Chez les hommes jeunes, la substitution hormonale après suppression de la testostérone endogène par administration d"un agoniste de la LHRH ne sta- bilise la masse grasse que si un taux minimal de testostérone totale de 3 ng/ml (ou 12 nmol/l ng/ml elle augmente et qu"à 5,7 ng/ml elle diminue [30]. Enfin, l"effet de la substitution sur la densité minérale osseuse n"est notable que chez les sujets présentant une testostérone totale inférieure à 3 ng/ml [217]. Cette valeur de 3 ng/ml semble donc un seuil au dessous duquel le déficit androgénique peut être af firmé chez l"homme jeune. Comme rien n"indique qu"il faille définir pour l"homme âgé des critères différents, le consensus établi est que le déficit androgé- nique est défini par un taux sérique inférieur aux valeurs les plus basses rencontrées chez le sujet jeune (Figure 4Avec ce critè- re, que l"on considère la testostérone totale ou libre, la fraction d"hommes hypogonadiques augmente progressivement après 50 ans, mais l"augmentation de fréquence est comparativement plus importante avec la fraction libre qu"avec la testostérone totale (Figure 5 des hommes de plus de 60 ans, 28% de ceux de plus de 70 ans et49% de ceux de plus de 80 ans avaient une testostérone tota- le inférieure aux valeurs les plus basses des adultes jeunes [90]. Dans l"étude de Kaufman et Vermeulen sur 300 hommes en bonne santé de 20 à 100 ans, en définissant une fourchette de normalité de testostérone entre 11 et 40 nmol/L, un seul homme dans le groupe 20-40 ans (<1% mais ce taux dépassait 20% chez les hommes de plus de 60 ans, alors que 15% des hommes de plus de 80 ans gardaient une tes- tostérone supérieure à 20 nmol/L[261]. Globalement donc, on peut retenir qu"environ 20% des hommes de plus de 60 ans et environ 50% de ceux de plus de 80 ans ont une testostérone tota- le inférieure aux taux normaux des hommes jeunes [90, 114,

227] (Figures 5 et 6"utilisation de la testostérone biodisponi-

ble sensibilise le diagnostic d"hypogonadisme comme l"a mon- tré Lejeune : le pourcentage d"hommes de 41 à 87 ans en bonne santé déclarés hypogonadiques en choisissant comme valeur seuil le 5 epercentile des valeurs obtenues dans un groupe témoin âgé de 19 à 38 ans passe de 14% si l"on considère la tes- tostérone totale à 43% si l"on considère la fraction biodisponi- 664
Figure 4 : Distribution des valeurs de testostérone libre chez 353 hommes ambulatoires de 70 à 85 ans sans problème majeur de santé (histogramme du haut ans (histogramme du bas ratoire est indiquée par une flèche. D"après Kaufman [113] Figure 5 : Pourcentage d"hommes hypogonadiques suivant l"âge et le taux de testostérone totale (<11.3 nmol/l soit 3,25 ng/ml : barres pleines) ou de l"index de testostérone libre (T/SHBG, avec une valeur <0.153 nmol/nmol : barres hachurées). D"après Harman [90]. Copyright 2001, The Endocrine Society ble [133]. L"hypogonadisme biologique est donc très fréquent chez l"homme vieillissant, mais il faut savoir que certains défen- dent l"idée de valeurs seuils corrélées à l"âge et que l"anomalie biologique isolée ne permet pas de poser le diagnostic de DALA. Une étude transversale récente de 526 hommes de 20 à

89 ans étudiant l"état de santé et le niveau des androgènes lors

du vieillissement montre que cette interaction est importante et que les valeurs non ajustées à l"âge proposées par l"ISSAM peu- vent conduire à un diagnostic erroné de déficit androgène [209]. La concentration des récepteurs est influencée par le niveau des androgènes et par l"âge [33, 194], deux éléments qui décrois sent avec l"âge. La concentration tissulaire en androgènes décroît également avec l"âge, à l"exception de la prostate et de la peau scrotale dont les taux restent stables [55, 56]. Ceci per- met de répéter avec insistance que les taux plasmatiques d"hor- mones fournissent au mieux une information sur la force du signal et non sur les évènements au niveau du récepteur ou au- delà, en d"autres mots comment ce signal hormonal sera trans- formé en action biologique [73]. Nous ne savons donc pas si les taux d"androgènes plasmatiques reflètent fidèlement le statut androgénique du patient, particulièrement de l"homme âgé. L"hypothèse d"une altération de l"accumulation ou de l"utilisa- tion des androgènes dans les tissus-cibles ou d"une transcription faible des androgènes rend plausible la possibilité de troubles cliniques liés à l"hypogonadisme en présence d"une testostérone normale ou normale-basse. Il est enfin possible qu"avec l"âge les taux d"androgènes soient suffisants pour certaines fonctions mais pas pour d"autres. La fonction sexuelle, par exemple, sem- ble pouvoir être maintenue avec des valeurs de testostérone sériques inférieures à la normale [9, 74]. Il semblerait par cont- re que les effets comportementaux nécessitent des taux plus éle- vés avec le vieillissement [210]. L"utilisation de la LH comme

marqueur de déficit androgène se heurte aux troubles de l"axehypothalamo-hypophysaire observés avec le vieillissement : si

u ne LH élevée est un indice incontestable de déficit androgé- nique, une LH normale ou basse ne permet pas de l"éliminer. En l"absence de marqueur tissulaire utilisable en clinique, nous devons donc nous résoudre à utiliser les taux plasmatiques d"an- d rogènes comme paramètres indirects d"androgénicité. Cette notion rend contestable l"utilisation sans réserve des valeurs normales de l"adulte jeune pour faire le diagnostic de déficit en t estostérone chez l"homme âgé : un patient dont le taux de tes- tostérone plasmatique chute de façon rapide et durable, comme cela peut arriver au décours de certaines maladies, de la limite supérieure à la limite inférieure des taux de référence, ce qui peut représenter un abaissement de 50%, est-il ou non en déficit androgénique ? Par ailleurs, des taux bas peuvent être parfaite- ment normaux chez certains hommes en raison de l"efficacité du récepteur aux androgènes (RA peuvent néanmoins correspondre à un déficit androgénique réel dans le cas contraire. Si l"on a pu écrire que le diagnostic de DALA demeure toujours plus ou moins arbitraire [259], nous pensons surtout que le sens clinique et le dialogue avec le patient gardent leur place éminente.

II. LES CAUSES DU DECLIN HORMONAL

La chute de la testostérone sérique observée lors du vieillisse- ment est liée au déclin simultané de la fonction testiculaire et de la régulation hypothalamique par la GnRH, alors que les capa- cités sécrétoires des cellules gonadotropes hypophysaires sont préservées. La stimulation hypophysaire par infusion pulsatile de GnRH [163] augmente en ef fet la LH de façon équivalente au sujet jeune, mais n"entraîne pas une sécrétion équivalente de tes- tostérone (Figure 7 cellules de Leydig ou un signal pulsatile de LH anormal lors du vieillissement. L"impact de la diminution de la production de testostérone est cependant minimisé par la diminution simulta- née de sa clairance métabolique [262]. 665
Figure 6 : Proportion d"hommes hypogonadiques en fonction de l"âge (d"après Kaufman [114]) Figure 7 : Après perfusion pulsatile prolongée de GnRH, l"élévation moyenne de LH est identique chez les sujets jeunes et les sujets âgés, mais la réponse en testostérone est beaucoup moins marquée chez le sujet âgé. D"après V eldhuis [242].

1- Participation testiculaire au déclin des androgènes lors du

v ieillissement Ledéclin de la testostérone sérique lié à l"âge est associé à une a ugmentation progressive modérée des gonadotrophines, FSH et à un moindre degré LH [11, 91, 92, 107, 143, 160]. Cette aug- mentation, qui n"est pas limitée aux formes immunoréactives mais est également démontrée par les dosages biologiques [112, 1

46, 229] évoque la participation d"une atteinte testiculaire pri-

mitive. Toutefois, bien que les taux de gonadotrophines aug- mentent avec l"âge, ils restent souvent dans des taux globale- ment normaux pour des hommes plus jeunes, si bien que le taux de LH n"apporte généralement pas d"argument pour le diagnos- tic de déficit androgénique chez l"homme âgé [53]. Le vieillissement s"accompagne d"une diminution du nombre des cellules de Leydig [84, 88, 108, 173] avec réduction de la production basale de testostérone [190, 225] confirmée par les tests dynamiques. Le test de stimulation par l"hCG ne permet d"explorer que la réponse maximale des cellules de Leydig à la stimulation. En ce sens, ce n"est pas un test physiologique, d"au- tant qu"il ne tient aucun compte du taux de LH endogène [11,

57, 91, 135, 175] et de la

1/2vie circulante de l"hCG, beaucoup

plus longue que celle de la LH (20-30h vs 0,75 à 1,5 heure primant ainsi la stimulation intermittente du testicule [117, 247,

249]. Malgré ces réserves, ce test montre une diminution mar-

quée de la sécrétion de testostérone par le testicule chez les hommes âgés par rapport à de jeunes adultes [57, 91, 135, 166,

170, 172, 175, 202, 271]. Une épreuve de stimulation plus

physiologique peut être réalisée par la LH recombinante humai- ne en administration intraveineuse pulsée après castration chi- mique par un agoniste de la LHRH [164]. On constate une réponse testiculaire diminuée à tout âge, mais deux fois plus chez le sujet âgé que chez l"homme jeune. Le décalage entre le pulse de LH et la libération de testostérone par le testicule, en moyenne de 30-40 minutes, n"est pas changé chez l"homme âgé; par contre la puissance du signal donné (testostérone/LH de 50% [161, 163, 242]. Globalement, ces constatations sont cohérentes avec une diminution de la réponse testiculaire à la stimulation hypophysaire. Les altérations vasculaires liées à l"âge participeraient également à l"insuffisance Leydigienne [208, 224], l"hypoxie pouvant induire des modifications du métabolisme testiculaire des stéroÔdes [190, 256].

2- Participation de l"axe hypothalamo-hypophysaire

Les réponses aux tests dynamiques pratiqués chez l"homme âgé confirment donc une diminution des réserves sécrétoires des cellules de Leydig. Elles devraient cependant s"avérer suf fisan- tes pour normaliser la testostérone plasmatique si la stimulation par la LH hypophysaire était adaptée, alors qu"elle s"avère trop faible. Il faut donc conclure, à côté de l"insuffisance Leydigien- ne primitive, à l"existence simultanée d"anomalies du contrôle neuroendocrine. Ces altérations fonctionnelles ont été docu- mentées chez l"homme âgé et sont dominées par une baisse de lastimulation par la GnRH endogène responsable d"une altéra- tion des rythmes sécrétoires de l"ensemble de l"axe hypothala- mo-hypophyso-gonadique. a) Altérations du rythme circadien

Lerythme circadien normal avec un pic matinal de testostéroneest émoussé chez les hommes âgés par rapport aux hommes jeu-

n es [34, 142, 155, 165, 172, 192, 229]. Les taux matinaux sont donc plus bas chez l"homme âgé, mais les taux de fin d"après- midi sont comparables à ceux des hommes jeunes [75]. Cette modification du rythme circadien évoque une altération du p acemaker hypothalamique. b)Altérations de la sécrétion pulsée de LH Il existe une corrélation entre l"amplitude des pulses de LH et les taux plasmatiques de testostérone [244, 260]. Or, si la fré- quence des pulses de LH chez l"homme âgé s"avère augmentée [115, 116, 161, 163, 241, 244, 246], l"amplitude moyenne du pulse est diminuée [117, 161, 163, 244, 257], principalement du fait d"une réduction du nombre de pulses de grande amplitude [244, 258] (Figure 8 laissant une sécrétion totale de LH inchangée chez les sujets âgés [115, 117]. La fréquence de libération de la LH est par ailleurs plus irrégulière [115, 116, 163, 187, 188, 245] et moins synchronisée avec les sécrétions de FSH et de prolactine, la tumescence pénienne nocturne et les phases du sommeil [137,

188, 243, 248]. La réponse en LH est donc inadaptée à l"état de

déficit androgénique. Or, la réserve sécrétoire hypophysaire en LH testée par stimulation par la GnRH s"avère préservée voire augmentée chez l"homme âgé [53, 112, 163, 282]. On a d"ailleurs pu démontrer en post-mortem un stockage accru de LH hypophysaire chez les sujets âgés [11]. Là encore, il faut évoquer une détérioration liée à l"âge du générateur hypothala- mique des pulses de GnRH [53, 111, 187, 228, 229, 236, 244,

258, 260].

c) Altérations de la sécrétion pulsée de GnRH La participation hypothalamique est encore appuyée par la cons- tatation que le blocage des récepteurs opioÔdes par la naltrexone ou la naloxone entraîne chez l"homme jeune une augmentation de la fréquence et de l"amplitude des pulses de LH, modifica- tions très émoussées chez l"homme âgé, ce qui suggère à nou- veau une altération liée à l"âge de la sécrétion de GnRH régulée par les opiacés endogènes dans le SNC [154, 258]. On retiendra enfin comme preuve supplémentaire d"un dysfonctionnement hypothalamique la restauration de l"activité sexuelle du rat âgé impuissant par transplantation de neurones hypothalamiques d"origine foetale [99]. Le rôle et l"état du rétro-contrôle par la testostérone sérique res- tent controversés. Chez l"homme jeune, l"infusion de testostéro- ne ou d"un androgène non aromatisable ralentit les pulses de LH et élève l"amplitude des pics [8, 11, 207, 251]. Al"inverse, l"ad- ministration de kétoconazole (qui abaisse la testostérone flutamide (qui inhibe la liaison au récepteur- quence des pulses de LH et réduit l"amplitude du pic incrémen- tiel de LH [235, 252, 281]. Par rapport aux hommes normaux, les hypogonadiques jeunes présentent des pulses de LH aug- mentés en fréquence et en amplitude et une diminution du feed- back négatif de la testostérone [145, 272]. Chez l"homme âgé, certains auteurs ont décrit une sensibilité accrue du feedback négatif par les androgènes exogènes par rapport aux adultes jeu- nes, qu"il s"agisse de l"administration intraveineuse continue à court terme de testostérone ou de DHT [270], de l"administra- tion transdermique de DHT [53], ou de testostérone par patch scrotal sur plusieurs mois [268]. D"autres au contraire ont mon- 666
667

Figure 8 : Accélération de la fréquence et diminution de l"amplitude des pulses de LH d"un sujet âgé par rapport à un sujet jeune (Mesure

toutes les 10 minutes pendant 24 heures). D"après Keenan [115]. tré une diminution de l"efficacité du feedback négatif par la tes- t ostérone IM à haute dose [53, 69] ou même, par analyse en cor- rélation croisée des profils de concentration de LH et de testos- térone, par la testostérone endogène [162].quotesdbs_dbs8.pdfusesText_14

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