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PHYSIOPATHOLOGIE ET CLINIQUE DE LA DREPANOCYTOSE CHEZ

L'ENFANT

BEYEME-OWONO M.

1 ; CHIABI A. 2 1 Service de Pediatrie, Hôpital EPC Djoungolo, B.P. 4055 Yaounde - Cameroun

E-mail : beyowono@yahoo.fr

2 Service de Pediatrie, Hôpital Gynéco- Obstétrique et Pédiatrique; Yaounde - Cameroun

RESUME:

Les auteurs décrivent la physiopathologie et la présentation clinique de la drépanocytose. La symp-

tomatologie clinique est polymorphe et faite d'anémie hémolytique, des manifestations liées aux micro-

thrombi et surtout des crises vaso-occlusives. Les complications les plus fréquentes sont liées aux infec-

tions bactériennes, palustres, thromboses viscérales et vasculaires.

MOTS-CLES

: Drépanocytose - Physiopathologie - Présentations cliniques

SUMMARY:

The authors review the pathophysiology and clinical features of sickle cell disease. The clinical

presentation is quite varied with hemolytic anemia and manifestations due to micro-thrombi especially

vaso-occulsive crisis. The most frequent complications are due to bacterial complications, malaria and

visceral or vascular thrombosis. KEY WORDS : Sickle cell anemia - Pathophysiology - Clinical features Clinics in Mother and Child Health Vol I, N° 1 Janvier - Avril 2004

37SPECIAL DREPANOCYCTOSE

La drépanocytose est unehémoglobinopathie constitutionnelle, avec ané-mie hémolytique, due à la présence d'une hé-moglobine anormale, l'hémoglobine S. C'est unemaladie héréditaire autosomique codominante.Les manifestations cliniques n'existent que chezles homozygotes Hb SS, les sujets hétérozygo-tes Hb AS (trait drépanocytaire) sont générale-ment asymptomatiques. Mais pour le biochi-miste, l'hémoglobine S existe chez l'hétéro-zygote comme chez l'homozygote, à des tauxdifférents. On dit que la drépanocytose est clini-quement récessive, biologiquement dominante[1-2]. Selon Labie et al [3], alors que sur le planclinique la maladie pouvait paraître comme ré-cessive, sa caractérisation phénotypique prouvequ'elle est autosomique codominante.

I- PHYSIOPATHOLOGIE [1,2,4,5]En situation d'hypoxie, l'hémoglobine Svoit sa solubilité diminuée et se polymérise (segélifie) et entraîne une déformation en faucillede l'hématie. L'hématie déformée tend à sebloquer dans les petits vaisseaux, provoquant desthromboses. Ces micro-thromboses et l'ischémiequ'elles entraînent augmentent la désaturationlocale en oxygène et par conséquent lafalciformation. Celle-ci fragilise l'hématie, avecune diminution notable de sa durée de vie. Leshématies falciformes, rigides car rétractées, sontrapidement phagocytées par les cellulesréticulées, d'où une hyperhémolyse. En plus del'hypoxie, la falciformation est provoquée aussipar la fièvre, la déshydratation, l'abaissement dupH, le froid et l'humidité.L'augmentation de la viscosité sanguineet la déformation des hématies entraînent desphénomènes vaso-occlusifs : agglutination deshématies déformées, stase de la micro-circula-tion, avec pour conséquence une anoxie qui fa-vorise la falciformation. Le cercle vicieux estbouclé.La micro-circulation n'est pas concernée seule,la thrombose peut s'étendre, par proximité, à desartères de moyen et de gros calibre, avec desthromboses massives et des infarctus de régionsimportantes. La falciformation de l'hématie estd'abord plusieurs fois réversibles, puis l'héma-tie fragilisée ne retrouve plus sa forme normale.Il y a deux conséquences de cette falciformation:- l'occlusion des petites vaisseaux par lesdrépanocytes irréversibles et rigides entraîneune ischémie dont la traduction clinique estla douleur.- L'hémolyse intratissulaire dont le siège prin-cipale est la rate, intéresse les hématies fal-ciformes irréversibles qui ont subi une al-térationmembranaire importante. Les manifestations cli-

niques se voient essentiellement chez les drépanocytaires homozygotes SS. L'hémoglo- bine A, qui constitue environ 50% de l'hémo- globine chez l'héterozygote AS, empêche la po- lymérisation de l'hémoglobines S. Un taux élevé d'hémoglobine foetale HbF a le même effet pro- tecteur.

II-MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LADREPANOCYTOSE HOMOZYGOTELes manifestations cliniques de ladrépanocytose revêtent une grande richessesymptomatologique. Les signes varient en fonc-tion de l'âge de l'enfant.Plusieurs symptômes cliniques apparaissent dèsle deuxième ou troisième trimestre de vie, carc'est à partir de l'âge de 6 mois que l'hémoglo-bine foetale HbF est progressivement remplacéepar l'hémoglobine HbS qui devient prédomi-nante [2-3].

II-1. Tableau clinique de l'anémie hémolyti-que chroniqueLes hématies déformées, rigides, présen-tent des lésions membranaires. La diminution dela plasticité des hématies, leur rétention dans lestrès petits vaisseaux, tout cela va accélérer leurdestruction par les cellules réticulaires macro-phages. Cette destruction accélérée s'effectuesurtout dans la rate et le foie, avec libération d'unexcès d'hémoglobine dans le plasma.Les manifestations cliniques sont [1-2]:- une pâleur conjonctivale et palmaire modé-rée.- subictère.- la splénomégalie (chez le jeune enfant) et sonvolume est souvent modéré. A cause des in-farctus spléniques répétés, la rate tend às'atrophier progressivement, et la splénomé-galie disparaît quand l'enfant grandit.- l'hépatomégalie (surtout retrouvée chez lenourrisson et le jeune enfant).- le retard staturo-pondéral est souvent modéré.

II-2. Les crises vaso-occlusives ou crisesalgiquesElles s'observent chez tous lesdrépanocytaires, mais elles sont très variablesdans leur durée, leur intensité, leur localisationet la périodicité entre les crises.Les hématies falciformées et agglutinées provo-quent, dans les petits vaisseaux, une vaso-occlu-sion, avec une stase et l'ischémie. Les facteursdéclenchant les crises vaso-occlusives, sont lesfacteurs qui provoquent l'une des quatre pertur-bations physiologiques suivantes :l'hypoxémie, l'acidose, l'hyperthermie, la dés-

hydratation [1,2,5]. Clinics in Mother and Child Health Vol I, N° 1 Janvier - Avril 2004 38

M Beyeme Owono et al

Le froid provoquerait la falciformation

par le biais d'une hypoxémie, elle même secon-daire à la vasoconstriction. Le froid humide (sai-son de pluies) est plus concerné que le froid secde l'hiver. L'effort physique intense et prolongé,entraîne une acidose lactique. La haute altitude,à cause de l'hypoxie, est un sérieux facteur dé-clenchant de la crise drépanocytaire.Les facteurs iatrogènes, essentiellementles anesthésiques généraux, à cause del'hypoxémie d'origine centrale qu'ils induisent.Ce sont de puissants agents falcéminants.a) Le syndrome pieds-mains ou syndrome desextrémités ou " hand-foot syndrome» ou"dactylitis» des anglo-saxons, est parfois le pre-mier symptôme trouvé chez le nourrisson et lejeune enfant entre 6 et 18 mois. On observe ainsi [1,2]:- une tuméfaction très douloureuse etchaude du dos des pieds et des mains, pouvantatteindre la première phalange.- l'impotence fonctionnelle à cause desdouleurs très vives, à la simple pression. L'en-fant refuse de marcher ou de saisir un objet.La crise dure de 5 à 7 jours, puis diminue pro-gressivement. Les récidives sont fréquentes. Iln'y a pas de déglobulisation, le taux d'hémo-globine reste stable.b) Les crises ostéo-articulaires de l'enfant.Les douleurs concernent surtout la mé-taphyse des os longs, plus rarement l'épiphysedes petits os des extrémités. La douleur est cons-tante, la fièvre habituelle, la tuméfaction est rare.La surinfection bactérienne est fréquente chezles nourrissons et les jeunes enfants provoquantessentiellement les ostéomyélites. Les germesles plus fréquemment rencontrés sont les sta-phylocoques, les pneumocoques, les salmonel-les surtout [2,6].Leur diagnostic est évoqué sur les constatationssuivantes :- la persistance de la douleur au-delà de7 jours- fièvre élevée-tuméfaction chaude, douloureuse, d'as-pect inflammatoire avec impotence fonction-nelle passive et active.L'ostéo-nécrose aseptique de la tête fémorale(plus rarement tibiale), se rencontre surtout chezle grand enfant. Au début, elle se manifeste parune douleur très vive avec impotence fonction-nelle. Elle a pour séquelle une boiterie.c) Les douleurs articulaires pures, sont l'apa-nage de l'enfant et l'adulte. Elles touchent uneou plusieurs articulations (les grosses articula-tions telles les coudes, les genoux et les che-villes). L'enfant présente une tuméfactionchaude et douloureuse et la mobilisation est dif-ficile.d) Les crises douloureuses abdominales [1,2,6].

Elles sont causées par les micro-throm-

boses viscérales mésentériques, hépatiques, splé- niques. Elles sont relativement fréquentes, d'in- tensité variable, isolées ou associées aux crises douloureuses ostéo-articulaires.

Les vomissements sont fréquents, ainsi

que l'ileus paralytique. Les douleurs s'estompent et disparaissent en quelques jours, spontanément.

Une extension des micro-thromboses vers des

vaisseaux de gros calibre peut provoquer un in- farctus viscéral massif.

La splénomégalie est modérée chez le

nourrisson, avec un risque de crise de séquestra- tion parfois mortelle. La rate diminue de taille à mesure que l'enfant grandit. Elle est à peine pal- pable chez le jeune enfant, avec un risque d'infarcissement et de surinfection. Chez l'ado- lescent, l'atrophie et la fibrose sont dues aux microthromboses répétées, avec une asplénie fonctionnelle. e) Syndrome thoracique aigu (acute chest syndrome) [2,7]:

Les micro-thromboses siègent souvent sur

les côtes, les vertèbres, provoquant des douleurs précordiales ou thoraciques très vives. Elles sont beaucoup plus fréquentes chez les adolescents.

Selon Serjeant [7], le syndrome thoracique aigu

est la première cause de mortalité chez les drépanocytaires après l'âge de 2 ans et est la prin- cipale cause de morbidité et mortalité à toute âge. On retrouve une intrication de phénomènes pa- thologiques qui se succèdent, la vaso-occlusion et l'infarctus se compliquant d'infection, d'em- bolie pulmonaire et de séquestration pulmonaire, d'abcès du poumon.

L'enfant présente une symptomatologie

évoquant la pneumonie, avec fièvre, toux, dysp- née, douleurs thoraciques vives. L'embolie grais- seuse peut compliquer une infarcissement osseux. Le tableau clinique est composé alors de douleurs thoraciques et lombaires vives, sensation d'op- pression, dyspnée, hypotension artérielle. On se trouve en présence d'une urgence médi- cale mettant la vie de l'enfant en danger.

III-3. Anémie aiguë [1,2,6]

On distingue 3 types :

-La crise de séquestration splénique : Elle est rare, mais très spectaculaire et de pronostic très défavorable. Il y a une aggravation bru- tale de l'anémie, un ictère intense, un choc hypovolémique, une hépatosplénomégalie im- portante. Clinics in Mother and Child Health Vol I, N° 1 Janvier - Avril 2004 39

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L'hémoglobine est effondrée à moins de 4g 100ml. La crise de séquestration splénique se ren-contre surtout chez le petit nourrisson et le jeuneenfant. Les hématies falciformées sont " séques-trées » dans les organes hématopoïétiques. L'in-fection est le facteur déclenchant le plus fréquent.L'évolution est rapidement fatale sans transfu-sion en urgence. - La crise hémolytique : c'est l'aggravationde l'hémolyse chronique. Il faut rechercher unecause associée d'hémolyse aiguë: paludisme, dé-ficit en Glucosé-6-Phosphate Déhydrogenase(G6PD).- La crise aiguë erythroblastopénique ouaplasique. L'erythroblastopènie est provoquée parle parvovirus B19 [7-9]. Le virus provoque unarrêt transitoire de l'érythropoïèse pendant quel-ques jours. L'érythroblastopénie est marquée parune chute brutale et transitoire de l'hémoglobine(entre 2 et 6g/100ml).Une immunité définitive s'installe, il n'ya jamais de récurrence. Des études sont en courspour la mise au point d'un vaccin contre leparvovirus humain. C'est le tableau d'une ané-mie arégénérative, conséquence de l'inhibitionde l'érythropoïèse, avec un taux faible deréticulocytes, parfois une leucopénie ou mêmeune thrombopénie. Elle se rencontre à tout âge..III . LES COMPLICATIONSLes thromboses vasculaires avecinfarcissements et les infections sont les compli-cations les plus fréquentes chez lesdrépanocytaires.

III-1. Complications liées aux thromboses[1,2,13]Elles sont spléniques, mésentériques, pul-monaires, rénales, osseuses. L'ischémie osseusechronique entraîne des troubles de la croissanceavec une petite taille.- les thromboses des vaisseaux cérébrauxsont souvent mortelles ou grevées de séquellesimportantes, telle l'hémiplégie.- les thromboses oculaires sont favoriséespar la rétinopathie drépanocytaire.- la thrombose des corps caverneux pro-voque un priapisme très douloureux.- En ce qui concerne les artères coronai-res, la répétition des vaso-occlusions peut pro-voquer une fibrose myocardique.

III-2. Complications infectieusesElles sont en fait la première cause demorbidité et de mortalité chez les drépanocytaires,surtout avant 5 ans. Elles sont quasi-constanteschez les nourrissons et les jeunes enfants.La physiopathologie des infections chez

les drépanocytaires s'expliquent de plusieurs manières[2,6,9,10,11]. L'immunité humorale est normale, l'immunité cellulaire est légère- ment déprimée. Les principaux facteurs expli- quant la grande sensibilité des drépanocytaires aux infections sont l'asplénie fonctionnelle et les troubles de la phagocytose.

a) L'asplénie fonctionnelle: Les infarctus splé-niques successifs ne permettent plus à la rated'exercer ses fonctions immunologiques. Lerôle de la rate, dans la défense antibactériennedu jeune enfant est primordial. Même quand larate est augmentée de volume, son fonctionne-ment est nettement diminué.Trois conséquences découlent de cette aspléniefonctionnelle :- la suppression de l'activité macrophagique dela rate- la suppression de l'activité immunologiquede la rate avec diminution de la synthèse d'IgMspécifiques. - la diminution de la production de tuftsine,qui stimule la migration des polynucléaires etfavorise la phagocytose.b) Le déficit de l'opsonisation du sérum (le ra-lentissement de la phagocytose des bactéries),est dû à l'hyperhémolyse et à l'hémoglobinedans le plasma qui active la voie alterne du com-plément avec inhibition du C

3

. Le défautd'opsonisation rend inopérante la voie complé-mentaire alterne de défense contre l'infectionque l'on sait être la seule active chez les sujetsdépourvus d'anticorps spécifiques, en particu-lier les drépanocytaires. La phagocytose impar-faite, par perturbation du pouvoir opsonisantdu sérum, explique la grande sensibilité dudrépanocytaire aux pneumocoques et aux sal-monelles.c) Autres mécanismes possibles [6]: - les débris tissulaires dus à la nécrosequi sont des sites de colonisation bactérienne.- le passage des bactéries à travers lesmuqueuses sièges de micro-infarctus.- la diminution du pouvoir phagocytairedes polynucléaires neutrophiles.- l'hyperhémolyse favorise l'utilisationaccrue du fer pour le métabolisme des bacté-ries.Pusieurs types d'infections sont rencon-trées[2,6,10]:- les infections pulmonaires avec lepneumocoque et l'Hemophilusinfluenzae.- les ostéomyélites qui sont des surinfec-tions bactériennes d'infarctus osseux.Les germes les plus fréquents sont lessalmonelles et les staphylocoques.

Clinics in Mother and Child Health Vol I, N° 1 Janvier - Avril 2004 40

M Beyeme Owono et al

- les septicémies et méningites purulen- tes. - le paludisme : La multiplication du

Plasmodium falciparum est partiellement inhi-

bée dans l'hématie HBSS,mais le paludisme provoque l'hémolyse et les crises vaso- occulsives [7]. Le paludisme est le plus im- portant facteur de morbidité et de mortalité chez l'enfant drépanocytaire. L'hémoglobine SS con- fère une immunité partielle contre le Plasmo- dium falciparum. Les accès palustres seront moins fréquents mais tout accés palustre est désastreux chez les drépanocytaires, car il pro- voque des crises hémolytiques et vasco-occlu- sives. Pour Labie et al l'inhibition du dévelop- pement du Plasmodium falciparum est impor- tante dans les hématies HbAS. Ceci est indé- pendant de la falciformation. C'est une pro- priété spécifique de l'hémoglobine S, agissant tant sur les formes matures qu'immatures, et qui ne requière pas la falciformation.

Pour Sanokho et al, [8] le développe-

ment du plasmodium est fonction de la pres- sion partielle en oxygène. En hypoxie , il y a blocage de la maturation et de la multiplica- tion du parasite. La dernière partie du cycle érythrocytaire se fait dans les tissus profonds; la présence d'une hémoglobine S réduit la pres- sion d'oxygène déjà faible.

Les taux de mortalité par paludisme sont moin-

dres chez les AS que chez les AA, et en parti- culier, les formes neurologiques sont excep- tionnelles. Le Plasmodium falcifarum ne se développe pas bien dans les hématies en pré- sence de l'hémoglobine S. Les drépanocytaires sont protégés du neuropaludisme, mais l'accès palustre et la fièvre peuvent être responsables de crises vaso-occlusives et des crises hémoly- tiques. III-3. Complications liées à l'anémie[2,12] - La cardiomégalie, avec tachycardie et souffle systolique. - La lithiase vésiculaire, avec un syn- drome de cholestase (ictère intense, hépatomé- galie franche). Elle se rencontre surtout chez les grands enfants [12].

IV- SYMPTOMATOLOGIE DES PA-

TIENTS HETEROZYGOTES AS [1-2]

Les enfants hétérozygotes AS sont en général asymptomatiques. Il n'y a pas d'hémolyse, pas de crises vaso-occlusives ostéo-articulaires ou abdominales en temps normal. Mais, dans cer- tains contextes particuliers(voyage en avion non pressurisé, anesthésie, effort physique intense), des crises vaso-occlu- sives abdominales, rénales (avec hématurie) peuvent se voir chez certains hytérozygotes.

L'hémolyse aiguë chez un héterozygote AS

implique la recherche d'une association, avec un déficit en G6PD ou un b thalassémie. L'es- pérance de vie de ces enfants est normale

V. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

Deux situations sont rencontrées:

1. La drépanocytose homozygote n'est pas con-

nue, chez un petit nourrisson ou un jeune en- fant, il faut faire le diagnostic de douleurs vi- ves ostéo-articulaires ou abdominales, d'ictère prolongé ou d'une anémie. Il faut éliminer: l'accès palustre grave avec anémie et sub-ic- tère, l'arthrite septique, l'anémie ferriprive du nourrisson, le syndrome abdominal aigu, les oedèmes des extrémités du nourrisson et du jeune enfant (la piqûre d'insecte unilatérale, le syndrome néphrotique avec des oedèmes in- dolores et le traumatisme) [2,13].

Toute transfusion sanguine intempes-

tive sans électrophorèse préalable va retarder le diagnostic positif.

2. La drépanocytose homozygote est connue :

Il faut :

a) Faire le diagnostic positif de la ma- nifestation de la crise ou de la complication. b) Eliminer une autre maladie : - crises vaso-occlusives ostéo- articulaires (on discute une ostéomyélite, un rhumatisme articu- laire aigu, une arthrite). - crises algiques abdominales aiguës (on

élimine un abdomen aigu chirurgical).

- crises algiques thoraciques ( on éli- mine une pneumonie, une pleuro- pneumopathie). - crises algiques abdominales à minima : rechercher une infection urinaire, une parasi- tose digestive - l'ictère : on élimine une hépatite - la fièvre : on élimine l'accès palustre, les infections bactériennes - devant l'anémie: on élimine l'anémie ferriprive microcytaire et hyposidérémique. Mais l'anémie ferriprive peut aggraver l'ané- mie du drépanocytaire, surtout chez le jeune nourrisson et le petit enfant. Elle est alors d'ori- gine nutritionnelle ou parasitaire. Il faut doser le fer sérique. Il faut rechercher l'association drépanocytose SS et déficit en G6PD qui va favoriser de graves crises hémolytiques aiguës. Clinics in Mother and Child Health Vol I, N° 1 Janvier - Avril 2004 41

M Beyeme Owono et al

VI. EVOLUTION ET PRONOSTIC

Le pronostic de la drépanocytose homo-

zygote s'est considérablement amélioré avec les connaissances meilleures de sa physiopatholo- gie et de ses complications, les progrès dans sa prise en charge thérapeutique, sa surveillance.

Depuis trois décennies, de plus en plus de

drépanocytaires arrivent à l'âge adulte, tra- vaillent et ont des enfants. Le taux de mortalité a très fortement diminué, mais reste encore pré- occupant, surtout avant l'âge de 5 ans. Parmi les causes de mortalité chez les drépanocytaires, les plus importants sont : les crises d'anémie aiguë, les thromboses massives avec infarctus important d'un viscère, les infections bactérien- nes et le paludisme[6,7].

D'après Hazoume [14] qui a suivi en hospitali-

sation à Cotonou au Bénin, un grand nombre d'enfants drépanocytaires, il a constaté une diminution de moitié du nombre de crises aiguës traitées, avec une diminution de leur intensité et un raccourcissement de leur durée. Ceci esten rapport étroit avec la prise en charge précoce des enfants sur le plan médical.

La surveillance globale améliore le pronostic.

VII CONCLUSION

La drépanocytose est une maladie très

particulière, car son tableau clinique fait inter- venir pratiquement tous les organes du corps humain. Elle est chronique, invalidante, sou- vent mortelle. Le taux de mortalité à très forte- ment baissé, mais sa morbidité reste importante. Bien qu'étant fréquente parmi nos populations, elle reste l'objet de beaucoup de préjugés em- preints de mysticisme.

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