[PDF] Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale

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Interprétation des essais cliniques

pour la pratique médicale

Michel Cucherat

Accueil

Contexte général

Introduction

Pourquoi vouloir des preuves scientifiques de l'efficacité d'un traitement Les critères scientifiques de démonstration de l'efficacité des traitements

Lecture critique

Les principes de la mise en pratique des résultats des essais thérapeutiques

Démonstration de l'efficacité

Evaluation de la validité interne

Evaluation de la pertinence clinique

Méthodologie des essais thérapeutiques

Principes généraux de la méthodologie

Les biais

Groupe contrôle

Randomisation

Double aveugle

Au total

Etude empirique des biais

Plan factoriel

Cross over

Autres plan d'expérience

Le contrôle du biais d'attrition : Analyse en intention de traiter et remplacement des données manquantes

Flux de patients

Concepts statistiques

Le test statistique

Multiplicité des comparaisons statistiques

Le critère de jugement principal

Analyses en sous groupes

L'intervalle de confiance

Les analyses intermédiaires

Ajustement statistique

Puissance et calcul du nombre de sujets nécessaires

Test unilateral - bilateral

Parallèle entre test statistique et test diagnostique

Courbes de survie

Méta-analyse

Principes généraux

Apports

Biais de publication

Hétérogénéité, modèle aléatoire et méta-analyse en sous groupe

Méta-régression

Méta-analyse sur données individuelles

Lecture critique

Essai de non infériorité

Principe général

Placebo putatif

Lecture critique d'un essai de non infériorité

Pertinence clinique

Indices d'efficacités pour critères binaires

Risque relatif

Odds ratio

Différence des risque et NNT

Comparaison des indices

Autres indices

Indices d'efficacités pour critères continus

Pertinence des critères de jugement

Critère clini

que intermédiaire de substitution

Les différents types de critères

Les événements cliniques

Critère composite

Les scores et les échelles

Les durées

Les mesures quantitatives

Pertinence des populations incluses

Balance bénéfice risque

Interprétation des essais cliniques

pour la pratique médicale

Michel Cuche

rat

Faculté de médecine Laennec

- Lyon

Les résultats des essais thérapeutiques et des méta-analyses prennent une place de plus en plus importante

dans la médecine actuelle. Ils présentent de répondre de façon fiable aux questions thérapeutiques se posant

dans la prise en charge des malades. Ils permettent de valider les soins proposés aux patients et donnent les

preuves de leur efficacité.

Tirer les conséquences pour la pratique d"un résultat d"essais thérapeutique ou de méta-analyse n"est pas un

processus trivial, naturellement maîtrisé par tout un chacun. Ce processus fait appel à des concepts de

statistique et de méthodologie qui ne sont enseignés que de façon récente durant les études médicales. De plus

il existe une activité de recherche intense dans ce domaine avec une évolution rapide des idées et des outils. Il

existe donc un réel besoin d"un document de synthèse actualisé présentant l"ensemble des concepts et de la

démarche qui permet de tirer les conséquences pour la pratique des données brutes prés entes dans les publications d"essais cliniques et de méta-analyse.

Ce document électronique a pour objectif de combler ce manque en présentant de manière didactique les

concepts impliqués dans la mise en œuvre dans la pratique médicale des résultats des essais thérapeutiques. Il

détaille le processus qui partant des résultats des essais cliniques permet la construction de référentiels

thérapeutiques ou de recommandations pour la pratique en appliquant les critères scientifiques de l"évaluation

des traitemen ts.

Il s"adresse principalement aux cliniciens, aux enseignants-chercheurs, aux formateurs et aux décideurs de

santé publique impliqués dans la réalisation des stratégie thérapeutique et des recommandations pour la

pratique qui souhaitent faire une analyse critique des publications d"essais thérapeutiques et de méta-analyses,

dans le but de décider s"il y a lieu de modifier les pratiques en fonction des résultats de la recherche

thérapeutique.

CONTEXTE GENERAL

Introduction

Les résultats des essais thérape

utiques et des méta-analyses prennent une place de plus en plus importante

dans la médecine actuelle. Ils présentent de répondre de façon fiable aux questions thérapeutiques se posant

dans la prise en charge des malades. Ils permettent de valider les soins proposés aux patients et donnent les

preuves de leur efficacité. Ainsi ils permettent de répondre à un impératif éthique de l'exercice médical qui est

de proposer au patient le meilleur traitement en fonction des données acquises de la science comme le précise

l'article 32 du code de déontologie (" ..., le médecin s'engage à assurer personnellement au patient des soins

consciencieux, dévoués et fondés sur les données acquises de la science, ... ».).

De ce fait l'essai thérapeutique est un outil, mis à la disposition des praticiens pour faire progresser leur

pratique thérapeutique. Il est donc nécessaire, pour tout médecin, qui veut rester maître de ses choix

thérapeutiques, de connaître la démarche nécessaire à leur mise en pratique. Les essais apportent aussi le

substratum rationnel des recommandations de pratiques en leur donnant des fondements basés sur des critères

scientifiques.

Tirer les conséquences pour la pratique d'un résultat d'essais thérapeutique ou de méta-analyse n'est pas un

processus trivial, naturellement maîtrisé par tout un chacun. Ce processus fait appel à des concepts de

statistique et de méthodologie qui ne sont enseignés que de façon récente durant les études médicales. De plus

il existe une activité de recherche intense dans ce domaine avec une évolution rapide des idées et des outils. Il

existe donc un réel besoin d'un document de synthèse actualisé présentant l'ensemble des concepts et de la

démarche qui permet de tirer les conséquences pour la pratique des données brutes présentes dans les

publications d'essais cliniques et de méta-analyse.

Par exemple, tous les guides de construction de recommandations pour la pratique (comme celui de l'ancienne

ANAES) ou les grilles d'évaluation des recommandations [1] insiste sur la nécessité que les énoncées de

recommandations s'appuient principalement les résultats de l'évaluation scientifique. Mais il n'existe très peu de

guide pour ce processus de dérivation d'énoncée de recommandation à partir des résultats des essais cliniques

et des méta-analyses. Le texte le plus aboutit est un document australien du National Health and Medical

Research Council (l'équivalent de notre Haute Autorité de Santé), intitulé " How to use the evidence:

assessment and application of scientific evidence »

Il n'existe rien de substantiel en langue Française. Cette étape est évoquée en quelques lignes (cf. §II.3.1)

dans le document " les recommandations pour la pratique clinique - base méthodologique pour leur réalisation

en France » de l'ANAES (

Ce document électronique a pour objectif de combler ce manque en présentant de manière didactique les

concepts impliqués dans la mise en oeuvre dans la pratique médicale des résultats des essais thérapeutiques. Il

détaille le processus qui partant des résultats des essais cliniques permet la construction de référentiels

thérapeutiques ou de recommandations pour la pratique en appliquant les critères scientifiques de l'évaluation

des traitements.

Il s'adresse principalement aux cliniciens, aux enseignants-chercheurs, aux formateurs et aux décideurs de

santé publique impliqués dans la réalisation des stratégie thérapeutique et des recommandations pour la

pratique qui souhaitent faire une analyse critique des publications d'essais th

érapeutiques et de méta-analyses,

dans le but de décider s'il y a lieu de modifier les pratiques en fonction des résultats de la recherche

thérapeutique.

Bibliographie

1. Development and validation of an international appraisal instrument for assessing th

e quality of clinical practice guidelines: the AGREE project. Qual Saf Health Care 2003;12(1):18-23. PMID: 12571340. Pourquoi vouloir des preuves scientifiques de l'efficacité d'un traitement

Introduction

L"inscription de l"activité de soin dans le paradigme scientifique vise à limiter l"influence de des déterminants

arbitraires dans le choix des traitements : c"est la confrontation à la réalité qui corrobore ou infirme les

hypothèses thérapeutiques.

L"obtention de preuve est ainsi essentielle pour éviter la situation inéquitable où un bénéfice (commercial ou

autre) serait obtenu par le promoteur du traitement sans qu"il soit assuré que le patient ou la société en tire un

quelconque bénéfice. Dans ce cadre, l"utilisation en pratique courante d"un traitement nécessite de disposer des preuves rigoureuses

et impartiales qu"il permet effectivement d"atteindre l"objectif thérapeutique pour lequel son utilisation est

envisagée (c'est-à-dire le bénéfice clinique que l"on souhaite apporté au patient : guérison, éviter le décès

prématuré, etc.). L"obtention de ces preuves est indispensable pour que la pratique médicale thérapeutique

s"inscrive dans le paradigme scientifique. Mais qu"est ce que la science ?

Qu'est ce que la science

Un des principes de la méthode scientifique est de ne prendre en compte que des faits vérifiés.

Une partie des considérations épistémologiques modernes a été proposée par le philosophe Karl Popper (voir

encadré). L"exposé de ces principes et de leur justification permet de mieux comprendre certains principes de la

méthode des essais cliniques. L"exposé épistémologique que nous faisons ici est basique. L"objectif n"est pas de

faire un panorama exhaustif des considérations modernes de la philosophie des sciences, mais simplement de

montrer qu "un certain nombre de principes méthodologiques sont simplement la transcription au domaine des essais cliniques de fondements scientifiques plus généraux [1Ê, 2].

Un fait scientifique est une hypothèse qui a été corroborée par sa confrontation à la réalit

dans une expérience spécifique

Les faits scientifiques sont des faits qui ont été vérifiés dans une confrontation avec la réalité. L"intelligence

humaine est capable d"échafauder de nombreuses théories spéculatives pour expliquer les phénomènes issus de

l"observation de notre univers. Même si ces théories sont extrêmement attrayantes pour l"esprit humain, elles

peuvent ne pas être exactes. Ce sont des théories métaphysiques. La démarche scientifique évite d"être

spéculative en ne se fondant que sur des faits réels, vérifiés. La science procède par déduction, par test

d"hypothèse. Une théorie n"est retenue que si elle a fait l"objet de test et si elle a été suffisamment corroborée

par l"expérience. Une petite introduction à la philosophie de Karl Popper

Les idées du philosophe Karl Popper en épistémologie ont fortement marqué la science du milieu

du 20ème siècle. Dans son livre La logique de la découverte scientifique Karl Popper ébauche une théorie

des sciences [3]. Qu'est une théorie scientifique ? Quels sont les critères qui permettent de définir la

science

Il récuse l'induction comme démarche scientifique. L'induction consiste à avancer une loi générale

à partir de l'observation d'un nombre plus ou moins grand de cas particuliers. Dès le 18

ème

siècle, le philosophe anglais David Hume avait attiré l'attention sur les faiblesses de ce raisonnement. La conclusion inductive n'est pas logiquement contraignante. La conclusion peut être fausse alors

que les prémisses sont parfaitement exactes. Ce n'est pas parce que nous n'avons observé que des

cygnes blancs que tous les cygnes sont blancs. Des prémisses exactes (nous n'avons observé que des

cygnes blancs) n'induisent pas forcément une conclusion exacte. La conclusion fort générale " tous les

cygnes sont blancs » peut être fausse bien que les prémisses fussent parfaitement exactes " nous ,

n'avons effectivement observé jusqu'à présent que des cygnes blancs ». Mais il se peut très bien que,

quelque part, existent des cygnes noirs, que nous n'avons pas encore eu l'occasion d'observer.

L'intelligence humaine peut concevoir une infinité de conjectures de toute nature, de théories.

Pour Popper c'est le domaine de la métaphysique, qui repose sur des suppositions librement crées par

l'esprit, en particulier par induction . L'objectif de la science est de rechercher des théories vraies (la vérité scientifique) c'est -à-dire des théories qui correspondent à la structure de la réalité.

Ainsi, une fois énoncées, les théories spéculatives doivent être confrontées rigoureusement

et

impitoyablement à l'observation et à l'expérience. Il faut éliminer les théories incapables de résister aux

tests de l'observation ou de l'expérience et les remplacer par d'autres conjectures spéculatives. La

science progresse par essais et erreurs, par conjectures et réfutations. Seules les théories les mieux

adaptées survivent. On ne s'autorisera jamais à dire d'une théorie qu'elle est vraie, mais seulement

qu'elle est corroborée et donc crédible car elle n'a jamais été jusqu'à présent contredite par l'expérience.

Cette démarche de confrontation à la réalité est en fait un processus de déduction logique qui,

contrairement à l'induction, est toujours logiquement vrai. Il repose sur le modus tollens : si p est

déductible de t et si p est faux alors t aussi est faux. Une conclusion fausse, c'est-à-dire l'observation

d'un fait en contradiction avec la conclusion, implique obligatoirement et sans exception l'inexactitude

des prémisses. Si nous faisons l'hypothèse que tous les cygnes sont blancs, l'observation d'un seul

cygne noir entraîne la fausseté de l'hypothèse : l'hypothèse est alors réfutée.

Pour Popper le critère permettant de caractériser un énoncé scientifique, qu'il appelle critère de

démarcation (entre science et métaphysique) est sa réfutabilité ( " falsifiability »). La réfutabilité est la

possibilité de soumettre l'énoncé à une épreuve logique de réfutation déductive. S'il est impossible de

concevoir une expérience pouvant amener à la réfutation de l'énoncé, celui-ci n'appartient pas au

domaine de la science mais seulement à celui des possibilités de conception abstraite de l'esprit humain,

à la métaphysique.

Le constat que seule la déduction est logiquement satisfaisante débouche sur une asymétrie

cruciale. On ne peut jamais prouver qu'une théorie est vraie. On peut seulement prouver qu'une théorie

est fausse car il suffit pour cela d'une seule observation qui la contredise. Lorsqu'une théorie se soumet

à un test de réfutation sans être réfutée, un scientifique considérera qu'elle est partiellement

confirmée

et lui accordera une crédibilité plus grande. Les non réfutations ne font que corroborer une théorie sans

jamais la démontrer formellement. Mais plus une théorie a été soumise à réfutation sans être réfutée,

plus elle devient crédible.

Karl Popper n'est pas le seul philosophe ou penseur des sciences qui soit arrivé à la conclusion de

la nécessité de l'approche hypothético-déductive en sciences. Par exemple, le statisticien Pearson arriva

par des voies différentes au même principe. Popper est cependant celui qui décrivit avec le plus de

détails la méthode hypothético-déductive et qui donna les raisons logiques les plus rigoureuses pour

l'adopter.

Application à la thérapeutique

Pour s'inscrire dans le paradigme scientifique, l'énoncé qu'un traitement apporte un bénéfice doit être basé sur

les résultats de la confrontation de cette hypothèse à la réalité par une expérience, et non pas n'être qu'une

affirmation conceptuelle issue d'un raisonnement inductif.

Les sciences biologiques fondamentales et l'épidémiologie nous permettent de connaître de mieux en mieux les

mécanismes des maladies et les mécanismes d'action des traitements. Ces connaissances fondamentales

permettent d'imaginer qu'un certain traitement apportera un bénéfice clinique dans une cert aine maladie. Mais

tant que cette hypothèse n'a pas été vérifiée, elle reste théorique et spéculative. Ce n'est pas parce qu'elle se

fonde sur des faits scientifiques prouvés que la conclusion générique : " le traitement apporte un bénéfice

clinique », est elle aussi prouvée. Nous verrons par la suite plusieurs exemples illustrant ce point (dans la

section " Comment obtenir des preuves fiables »).

L'évolution actuelle de la médecine vers le paradigme scientifique conduit naturellement à exiger des

traitemen ts qu'ils apportent la preuve de leur efficacité clinique.

Pour certains, ce principe, suivant lequel l'utilisation d'un traitement dans une pathologie doit trouver sa

justification au niveau de faits scientifiques, est le manifeste de la médecine factuelle (" evidence based

medicine ») [4].

Justification par l'exemple

Il existe de nombreux exemples de traitements qui ont diffusé dans la pratique médicale sans attendre les

preuves de leur efficacité clinique et qui se sont avérés sans effet, voir délétères, quand les résultats des essais

cliniques appropriés furent disponibles. Le Tableau 1 donne la liste des exemples les plus marquants.

Tous ces exemples représentent autant de justifications empiriques de l'impérative nécessité de disposer des

résultats des essais cliniques avant de recommander l'utilisation d'un nouveau traitement dans une situation

donnée.

Tableau 1 - Exemple de traitement couramment utilisé sans preuves de leur efficacité clinique et

qui se sont avérés inefficace ou délétères lorsque les résultats des essais furent disponibles

Traitement

Idée préconçue de l"intérêt du

traitement

Résultats des essais

thérapeutiques

Anti arythmique de classe 1c en

post infarctus

Prévention de la mort subite en

post infarctus

Augmentation de la mortalité [5]

Traitement hormonal substitutif de

la ménopause Prévention des pathologies coronariennes chez la femme ménopausée

Augmentation de la fréquence des

pathologies coronariennes [6]

Pourquoi rechercher les preuves

Pour la pratique médicale, la finalité de l'interprétation des résultats d'essais thérapeutiques est d'évaluer de

manière critique un résultat avant de le mettre en application. C'est pour cette raison que l'interprétation est

parfois appelée lecture critique. Pour un praticien, il s'agit de répondre à la question " le bénéfice apporté par

ce traitement est-il suffisamment établi et cliniquement pertinent pour justifier son utilisation » [7].

Qui est concerné ?

Avant d'aller plus loin et d'aborder le vif du sujet, il est licite de se poser la question " Qui est concerné par la

lecture critique et l'interprétation des essais thérapeutiques ? »

L'importance grandissante que prennent les résultats des essais cliniques dans les décisions thérapeutiques

suggère que tout médecin prescripteur est concerné par l'interprétation de leurs résultats. En effet, ces

informations sont maintenant à la base des arguments apportés aux médecins pour qu'ils réactualisent leur

pratique thérapeutique. Pour garder une indépendance intellectuelle, le médecin doit alors être capable

d'analyser ces arguments, de les interpréter pour adapter sa pratique en toute connaissance de cause.

Une autre réponse possible serait de dire que la lecture critique et l'interprétation des essais t

hérapeutiques est

une affaire de spécialistes. Le médecin praticien n'a pas les compétences pour le faire et c'est à d'autres de

l'effectuer pour lui. Le résultat de ce travail lui est alors transmis sous la forme de sources secondaires, comme

des guides de pratique. Malheureusement cette proposition n'est pas entièrement satisfaisante à l'heure

actuelle, en particulier à cause de la difficulté de maintenir les recommandations à jour au fur et à mesure de la

publication de nouveaux résultats scientifiques.

Suite à la publication des résultats d'un essai thérapeutique, de nombreux documents d'interprétation, de

synthèse, de recommandation pour la pratique sont diffusés à destination des prescripteurs, sous des formes

variées : publicité, articles de synthèse publiés dans des revues professionnelles, recommandations officielles

ou de sociétés savantes, avis d'expert, etc...

Nous allons voir que ces sources d'informations secondaires sont susceptibles de distordre la réalité en raison

de conflits d'intérêts ou d'u n manque de compétences méthodologiques qui conduisent à des interprétations partisanes des faits scientifiques disponibles.

Ainsi, pour éviter de se faire abuser, et pour séparer le bon grain de l'ivraie, le médecin doit posséder les

compétences nécessaires à l'interprétation correcte des faits produits par les essais. Cela est une condition

nécessaire au maintient de son indépendance dans ces choix thérapeutiques. Tableau 5 - Sources secondaires proposées aux médecins pour prendre connaissance des

évolutions thérapeutiques

Revues de la littérature (publiées

ou présentées dans des congrès)

Article de synthèse

Éditorial

Publicité de l"industrie

pharmaceutique

Recommandation officielle

(référence médicale, RMO)

Formation médicale continue

Recommandations de sociétés

savantes

Avis d"expert (spécialiste,

hospitalo-universitaire)

Vidal ou Résumé des

caractéristiques du produit

Presse et média grand public

Figure 1 - Les différentes sources d'informations sur les évolutions thérapeutiques auxquelles le

médecin prescripteur a accès. Le canal direct nécessite de faire la lecture critique et

l'interprétation des résultats. Les sources secondaires se proposent de le faire pour les médecins

mais exposent au risque de distorsion du message véhiculé.

Conflits d'intérêts

Les commentaires des leaders d"opinion sont potentiellement influencés par les conflits d"intérêts de leur

auteur.

Un travail a comparé les positions prises par différents leaders d'opinion à propos d'une récente polémique

concernant les antagonistes calciques en fonction des liens que ces personnes avaient avec des fabricants de

ces médicaments [8]. Une méta-analyse et une étude cas-témoin ont suggéré un surcroît d'infarctus du

myocarde induit par les antagonistes calciques utilisés dans l'hypertension artérielle ou l'ischémie coronarienne.

Ce résultat a donné lieu à la publication de nombreux commentaires les uns le soutenant, les autres le rejetant.

Il s'avère cependant que les personnes contestant l'existence d'effets délétères des antagonistes calciques

présentent plus fréquemment un conflit d'intérêt (96%) que les personnes ayant un avis neutre (60%) ou

défendant le résultat de la méta-analyse (37%). Cette tendance s'avère hautement statistiquement significative

(p<0,001). Ce travail révèle donc qu'un commentaire de résultats scientifiques est potentiellement soumis aux

éventuels conflits d'intérêts de son auteur et nécessite lui aussi une lecture critique. Retard de prise en compte dans les sources secondaires

Il s'avère que les traités de thérapeutiques n'intègrent qu'avec retard les résultats des essais thérapeutiques

[9]. Ce phénomène a été mis en évidence par Antman en comparant les résultats de méta-analyses

cumulatives aux recommandations des livres de thérapeutiques [10].

Par exemple, pour la fibrinolyse à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde des preuves de son efficacité

étaient disponibles en méta-analyse dès 1982 et directement à partir d'un essai de grande taille (GISSI) en

1986. Cependant, en 1987, seulement 5 traités de thérapeutiques sur 10 recommandaient l'utilisation de la

fibrinolyse, 4/10 réservaient son usage à des situations particulières, et un n'en parlait pas.

Une situation identique est détectée pour l'injection de lidocaïne en prévention des fibrillations ventriculaires.

Aucun des 9 essais réalisés entre 1970 et 1990 n'a mis en évidence de bénéfice. Cependant, en 1989,

seulement 10 traités sur 24 excluent ce produit du traitement de la phase aiguë de l'infarctus, alors que 5/24

continuent à le recommander.

Bien d'autres exemples similaires ont été rapportés. L'actualisation des pratiques thérapeutiques, qui ne se

baserait que sur les traités de thérapeutiques, n'intégreraient qu'avec retard les dernières données de

l'évaluation thérapeutique. Ce retard entraîne une perte de chance pour les patients qui durant cette période ne

sont pas traités avec le traitement le plus efficace. Une utilisation directe des résultats des essais pour

l'actualisation des pratiques thérapeutiques évite ce retard et limite ses conséquences. En fait, pour la majorité

des clinicien l'utilisation est semis-directe (l'article princeps leur est signalé par des revues secondaires

spécialisées).

Recommandations

La qualité des recommandations est très variable. Une publication du Lancet a analysé la qualité des

recommandations ou des guides de pratique issus des sociétés savantes [11]. La qualité était évaluée en

utilisant trois critères : la description des professionnels impliqués dans leur édification, la stratégie utilisée

pour identifier les données factuelles primaires et la gradation des recommandations en fonction du niveau de

preuve des faits sur lesquels elles s'appuient.

Sur un total de 431 guides de pratique publiés, seulement 5% d'entre elles présentaient tous les critères de

qualité ; 67% ne rapportent pas le type de professionnels impliqués, 88% ne donnent pas d'informations sur la

méthode employée pour rechercher les sources primaires et 82% ne présentent pas de gradations des

recommandations en fonction du niveau de preuve.quotesdbs_dbs32.pdfusesText_38

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