[PDF] Etude expérimentale et modélisation mathématique de la réponse

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N° d'ordre : 546 GP

THÈSE

présentée par

Fatima-Zahra EL HENTATI

Pour obtenir le grade de

Docteur de l'École Nationale Supérieure des Mines de Saint-Étienne

Spécialité : Génie des Procédés Etude expérimentale et modelisation mathématique de la

réponse lymphocytaire t

Soutenue à Saint-Etienne le 24 Novembre 2009

Membres du jury

Président : Didier Bernache Professeur, Ecole des Mines, Saint-Étienne

Rapporteurs : Pierre BONGRAND

Bruno GUY PU-PH, Hôpital de la Conception, Marseille Ingénieur, Sanofi Pasteur, Lyon

Examinateur(s) : Stéphane GENYES

Gilles THIBAULT Maitre de conférence, Université Claude Bernard Lyon I Professeur, Faculté de Médecine, Tours

Directeur(s) de thèse : Fréderic GRUY Maitre de recherche, Ecole des Mines, Saint-Étienne Claude LAMBERT Médecin (HDR), CHU, Saint-Étienne

Spécialités doctorales : Responsables :

SCIENCES ET GENIE DES MATERIAUX

MECANIQUE ET INGENIERIE

GENIE DES PROCEDES

SCIENCES DE LA TERRE

SCIENCES ET GENIE DE L'ENVIRONNEMENT

MATHEMATIQUES APPLIQUEES

INFORMATIQUE

IMAGE, VISION, SIGNAL

GENIE INDUSTRIEL

MICROELECTRONIQUE J. DRIVER Directeur de recherche - Centre SMS A. VAUTRIN Professeur - Centre SMS G. THOMAS Professeur - Centre SPIN B. GUY Maître de recherche - Centre SPIN J. BOURGOIS Professeur - Centre SITE E. TOUBOUL Ingénieur - Centre G2I O. BOISSIER Professeur - Centre G2I JC. PINOLI Professeur - Centre CIS P. BURLAT Professeur - Centre G2I Ph. COLLOT Professeur - Centre CMP

Enseignants-chercheurs et chercheurs autorisés à diriger des thèses de doctorat (titulaires d'un doctorat d'État ou d'une HDR)

AVRIL

BATTON-HUBERT

BENABEN

BERNACHE-ASSOLANT

BIGOT BILAL

BOISSIER

BOUCHER

BOUDAREL

BOURGOIS

BRODHAG

BURLAT

COLLOT

COURNIL

DAUZERE-PERES

DARRIEULAT

DECHOMETS

DESRAYAUD

DELAFOSSE

DOLGUI

DRAPIER

DRIVER

FEILLET

FOREST

FORMISYN

FORTUNIER

FRACZKIEWICZ

GARCIA

GIRARDOT

GOEURIOT

GOEURIOT

GRAILLOT

GROSSEAU

GRUY

GUILHOT

GUY

GUYONNET

HERRI INAL

KLÖCKER

LAFOREST

LERICHE

LI

LONDICHE

MOLIMARD

MONTHEILLET

PERIER-CAMBY

PIJOLAT

PIJOLAT

PINOLI

STOLARZ

SZAFNICKI

THOMAS

VALDIVIESO

VAUTRIN

VIRICELLE

WOLSKI

XIE StéphaneMireille Patrick Didier Jean-Pierre EssaïdOlivierXavier Marie-Reine JacquesChristianPatrick Philippe Michel StéphaneMichel Roland Christophe DavidAlexandreSylvainJulianDominique BernardPascal Roland AnnaDanielJean-JacquesDominique Patrice Didier Philippe Frédéric BernardBernardRenéJean-Michel Karim Helmut Valérie Rodolphe Jean-Michel Henry Jérôme Frank Laurent Christophe Michèle Jean-Charles JacquesKonrad Gérard FrançoisAlainJean-PaulKrzysztof XiaolanMA MA PR 2 PR 0 MRDRPR 2 MA MA PR 0 DRPR 2 PR 1 PR 0 PR 1 IGM PR 1 MA PR 1 PR 1 PR 2 DRPR 2 PR 1 PR 1 PR 1 DRCRMRMRMRDRMRMRDRMRDRPR 2 MRMRCRCREC (CCI MP) MRMA DR 1 CNRS PR1PR 1 PR 1 PR 0 CRCRPR 0 MA PR 0 MRMRPR 1 Mécanique & Ingénierie

Sciences & Génie de l'Environnement

Sciences & Génie des Matériaux

Génie des Procédés

Génie des Procédés

Sciences de la Terre

Informatique

Génie Industriel

Génie Industriel

Sciences & Génie de l'Environnement

Sciences & Génie de l'Environnement

Génie industriel

Microélectronique

Génie des Procédés

Génie industriel

Sciences & Génie des Matériaux

Sciences & Génie de l'Environnement

Mécanique & Ingénierie

Sciences & Génie des Matériaux

Génie Industriel

Mécanique & Ingénierie

Sciences & Génie des Matériaux

Génie Industriel

Sciences & Génie des Matériaux

Sciences & Génie de l'Environnement

Sciences & Génie des Matériaux

Sciences & Génie des Matériaux

Génie des Procédés

Informatique

Sciences & Génie des Matériaux

Sciences & Génie des Matériaux

Sciences & Génie de l'Environnement

Génie des Procédés

Génie des Procédés

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Microélectronique

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Mécanique et Ingénierie

Microélectronique

Sciences & Génie de l'Environnement

Mécanique et Ingénierie

Sciences & Génie des Matériaux

Génie des Procédés

Génie des Procédés

Génie des Procédés

Image, Vision, Signal

Sciences & Génie des Matériaux

Sciences & Génie de l'Environnement

Génie des Procédés

Sciences & Génie des Matériaux

Mécanique & Ingénierie

Génie des procédés

Sciences & Génie des Matériaux

Génie industriel CISSITE CMP CISSPIN SPIN G2IG2IDFSITE SITE G2ICMP DFCMP SMS SITE SMS SMS G2ISMS SMS CMP CISSITE SMS SMS SPIN G2ISMS SMS SITE SPIN SPIN CISSPIN SPIN SPIN CMP SMS SITE SMS CMP SITE SMS SMS SPIN SPIN SPIN CISSMS DFSPIN SMS SMS SPIN SMS CIS

Glossaire : Centres :

PR 0 PR 1 PR 2

MA(MDC)

DR (DR1)

Ing.

MR(DR2)

CR EC

IGM Professeur classe exceptionnelle Professeur 1

ère catégorie

Professeur 2

ème catégorie

Maître assistant

Directeur de recherche

Ingénieur

Maître de recherche

Chargé de recherche

Enseignant-chercheur

Ingénieur général des mines SMS SPIN SITE G2ICMP CIS

Sciences des Matériaux et des Structures

Sciences des Processus Industriels et Naturels

Sciences Information et Technologies pour l'Environnement

Génie Industriel et Informatique

Centre de Microélectronique de Provence

Centre Ingénierie et Santé

Remerciements

Au cours de cette longue traversée incertaine qu'est la thèse, j'ai appris au contact des uns, partagé des

moments intenses avec des autres. En espérant n'oublier personne, je tiens à remercier tous ceux qui de

prés ou de loin m'ont entouré durant mes années de thèse.

Je tiens tout d'abord à remercier mes directeurs de thèse, Fréderic Gruy et Claude Lambert pour la

confiance qu'ils m'ont accordée en me laissant une grande autonomie, tout en me guidant. Leur

gentillesse, leur générosité et leur disponibilité m'ont toujours beaucoup touchée. Je les remercie

sincèrement pour leurs conseils et discussions scientifiques qui m'ont toujours été profitables.

Je remercie également le Pr Christian Genin de m'avoir accueillit au sein du laboratoire

d'Immunologie clinique du CHU de Saint-Etienne. Je tiens aussi à remercier Stéphane Paul pour ses

conseils et discussions scientifiques, d'avoir toujours répondu à mes questions très rapidement dans les

grands moments de solitude

Je tiens à remercier Mr Didier bernache d'avoir accepté d'être le président du jury en ce moment de

jugement final et non dernier .... Je remercie également Mr Pierre Bongrand et Mr Bruno Guy de

me faire l'honneur d'avoir accepté d'être rapporteurs de cette thèse, me permettant ainsi de bénéficier

de leur expertise. Je les remercie pour le temps qu'ils ont consacré pour juger ce travail et je tiens à

leur exprimer ma respectueuse considération et ma sincère gratitude. Je tiens également à remercier

Stéphane Genyes et Gilles Thibault d'avoir accepté d'être examinateur de ce travail.

Un grand remerciement à Dr Roland Liblau responsable du laboratoire d'Auto-immunité et

Immunorégulation de l'unité 563 de m'avoir accueilli dans son équipe lors de mon séjour à Toulouse.

Merci à Sabine Desbois, de m'avoir donné l'opportunité de travailler à ses cotés, pour le temps

qu'elle m'a accordé, son aide précieuse dans les manips, sa rugueur scientifique et sa qualité humaine.

Une thèse, c'est également un travail dans un laboratoire ou j'ai partagé non seulement des

connaissances scientifiques mais aussi des vrais échanges humains. Les membres du laboratoire

d'immunologie clinique : je tiens à remercier Pascale, les deux Martine,Michelle,Nadine, Christine,Françoise, Cristina et mon meilleur co-bureau Marie-Laure. Merci pour votre gentillesse

et bonne humeur au labo, les crises de fou rire qu'on a eues en se racontant les potins. Merci d'avoir

supporté mes moments de stress et d'angoisse. Ces années d'études parfois longues et difficiles ont

été facilités par leur présence. Je suis heureuse de les avoir traversées avec eux. Je garderai de cette

période de beaux souvenirs, une belle solidarité et une profonde amitié.

Je tiens aussi à remercier les membres de l'école des Mines de Saint-Etienne : Caroline Bidot pour

son aide, mes supers collègues de bureau Sandra jacquier,Sylvin Tabone et l'incontournable Le ba

Hungavec qui l'ambiance de travail à été toujours studieuse et amicale. Je remercie également les

voisins de couloir : Jean-Pierre Bigot,Andrée-Aimé Toucas,Gilles Fevotte,Alain lallemand,Paul Jouffrey,Jérôme Mancuso,Ana Cameiro,Richard Drogo. Merci à Françoise Bresson pour son aide administrative précieuse, sa présence et sa bonne humeur.

Merci à toutes les personnes que j'ai côtoyées à l'école des mines. Difficile de citer tout le monde, je

m'en excuse par avance. Beaucoup sont devenus des amis. Merci à Tonio,Thierry,Hanane,Franck Marthe,J-C,Narcisse,Amara,Mathieu,Arthur,Geoffroy...... et un remerciement spécial pour

Fahd pour sa gentillesse, son amitié et son soutien de tous les jours pendant toute cette épreuve et tout

le reste....

Enfin, je souhaite rendre un hommage tout particulier à mes parents, mes frères et soeur. A mes

parents,El Kebira et Brahim, que je ne pourrai jamais assez remercier de tout ce qu'ils ont fait pour

moi. Tout l'amour et le bonheur que vous me donnez m'ont portée pendant ces longues années

d'études. J'ai vraiment une chance fabuleuse d'avoir des parents comme vous et une famille

formidable. Je vous dédie cette thèse, qui n'aurait jamais pu aboutir sans votre soutien et votre

confiance constante et sans bornes. A Amine,Malik et surtout Salima pour sa présence, son soutien et

surtout son aide précieuse à la préparation du pot ;) .

A ma grande mère et hajj Moussa et à toute la famille merci d'avoir été présents jusqu'à aujourd'hui.

Merci pour tout.

A ma famille

" Se donner du mal pour les petites choses, c'est parvenir aux grandes, avec le temps »

Samuel Beckett

Sommaire

Avant-propos ___________________________________________________ 1 Liste des abréviations _____________________________________________ 3 Liste des Figures ________________________________________________ 5 Liste des Tableaux _______________________________________________ 9 Introduction ___________________________________________________ 11 Première partie : Etude bibliographique _____________________ 15 I. Les lymphocytes T _______________________________________________________ 17

1. Origine et développement _____________________________________________________________ 17

2. Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) _________________________________________ 19

3. Structure et fonction du TCR __________________________________________________________ 22

4. Le complexe TCR/CD3 _______________________________________________________________ 23

II. Les sous populations des lymphocytes T effectrices et leurs fonctions _____________ 25

1. Les lymphocytes T CD4+ ______________________________________________________________ 27

2. Les lymphocytes T CD8+ : ____________________________________________________________ 29

III. Les cellules dendritiques ________________________________________________ 31

1. Les différentes populations de DC ______________________________________________________ 31

1.1. Les DC myéloïdes ____________________________________________________________ 33

1.2. Les DC plasmocytoïdes ________________________________________________________ 33

2. Maturation des DC __________________________________________________________________ 34

3. Migration et maturation des DC ________________________________________________________ 36

4. Apprêtement des antigènes ____________________________________________________________ 37

IV. Contact Lymphocyte T/ Cellules dendritiques ________________________________ 39

1. Sensibilité et spécificité des TCR : ______________________________________________________ 39

2. Le modèle de " kinetic proofreading »: (McKeithan 1995) __________________________________ 40

3. Le modèle des engagements consécutifs " Serial Triggering ou Serial engagement» _____________ 41

V. La synapse immunologique _______________________________________________ 45

1. Architecture de la synapse immunologique _______________________________________________ 45

2. La synapse immunologique est une structure dynamique ___________________________________ 47

2.1. Dynamique à la synapse ________________________________________________________ 47

2.2. Dynamique de l'interaction lymphocyte T/CPA pendant la formation de la synapse _________ 50

2.3. " Segrégation cinétique » " kinetic segregation » ou l'organisation de zones privilégiées au site

de contact LT/APC ______________________________________________________________ 52

3. Rôle de la synapse immunologique dans la maintenance d'un pool de lymphocytes T naïfs

périphériques ________________________________________________________________________ 53

Sommaire

4. Rôle de la synapse immunologique dans la signalisation intracellulaire ________________________ 54

VI. Activation des lymphocytes T _____________________________________________ 57

1. Activation des lymphocytes T et valence des TCR _________________________________________ 57

1.1. Le modèle d'hétérodimérisation du TCR : __________________________________________ 57

1.2. Le modèle de pseudodimérisation du TCR : ________________________________________ 58

1.3. Le modèle des TCR multivalents : ________________________________________________ 58

2. Changement conformationnel du TCR __________________________________________________ 59

3. Baisse d'expression membranaire du TCR engagés " downregulation » _______________________ 59

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