[PDF] CHAPITRE 2 LES MESSAGERS CHIMIQUES

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CHAPITRE 2

L

ES MESSAGERS CHIMIQUES

M

ÉCANISMES DE TRADUCTION DE LEUR INFORMATION

Pour maintenir la composition de leur milieu intérieur constante et différente de celle du milieu externe, les êtres vivants ont besoin, d'une part, d'énergie et, d'autre part, d'obtenir des informations sur la composition de ce milieu externe, leur propre composition, ainsi que sur le fonctionnement de leurs organes. Trois types de mécanismes participent à ces transferts d'informations : les communications nerveuse, chimique et immune. Dans cet ouvrage, et plus particulièrement dans ce chapitre, nous ne parlerons que de la communication chimique entre cellules animales. Notons que ce choix n'exclut pas totalement les autres types de communication, il existe des interconnexions entre eux. De plus, les mêmes messagers et mécanismes peuvent être impliqués dans plusieurs de ces trois types de communication.

1. LA COMMUNICATION INTERCELLULAIRE

1.1. N

OTIONS D'ÉMETTEUR-MESSAGE-RÉCEPTEUR

La communication entre cellules met en jeu une cellule émettrice productrice du message (essentiellement chimique) et une cellule réceptrice (ou cellule cible) capable de traduire le message. Les cellules émettrices d'un même message peuvent être rassemblées pour constituer une glande ou, au contraire, être réparties dans l'ensemble de l'organisme (cas de l'endothélium vasculaire), ou être isolées (cas des terminaisons nerveuses). De même, les cellules réceptrices peuvent être regroupées dans un organe spécifique ou disséminées dans l'ensemble de l'organisme. Le message émis par les cellules productrices peut être de nature chimique variée (de la très petite molécule comme NO jusqu'à la protéine) et peut avoir une durée de vie brève (quelques secondes) ou longue (quelques jours). Il peut agir à proximité de son lieu de production ou à distance (dans ce cas, il est convoyé par le sang).

48 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Les cellules cibles sont équipées de récepteurs membranaires ou intracellulaires capables de traduire le message et de provoquer son amplification. Souvent, les modi- fications induites par le message au niveau de la cellule cible rétroagissent directement ou non sur la cellule émettrice pour en moduler l'émission.

1.2. LES DIFFÉRENTS MODES DE COMMUNICATION

ENTRE LES CELLULES

La figure 2.1 schématise les différents types de communication entre la cellule pro- ductrice et la cellule cible. Lorsque le message émis agit au voisinage de la cellule cible, ou lorsque la cellule productrice est elle-même la cellule cible, il s'agit de communications paracrine ou autocrine. Le terme de communication endocrine est utilisé pour traduire le fait que les cellules productrices (cellules endocrines) généra- lement rassemblées dans une glande (glande endocrine) déversent leur message dans le sang. Dans ce cas, le message est une hormone au sens classique du terme. Le

messager chimique ainsi véhiculé par le sang peut transiter (lié ou non à des protéines

- binding proteins - qui le protègent des dégradations) jusqu'au niveau des cellules cibles.

Cellule émettrice

(et cible)Cellule cible

ParacrineAutocrine

Endocrine

Messagers chimiques

Vaisseau sanguin

Cellule

cible+-/ Figure 2.1 - Modes de communication entre cellules Dans le cas de communication autocrine, la cellule émettrice est aussi la cellule cible. Lorsque le messager chimique agit sur les cellules voisines, il s'agit de communication paracrine (neurocrine pour les cellules nerveuses). Dans le cas de communication endocrine (neuro-endocrine pour les cellules nerveuses), le message est convoyé par le sang avant d'atteindre la cellule cible. Un autre type de communication met en jeu les contrats cellules / matrice extra- cellulaire et cellules / cellules.

Les contacts cellules

/ matrices extracellulaires sont assurés par les intégrines et le CD44. Les intégrines sont des glycoprotéines transmembranaires ; elles interagissent

2 - LES MESSAGERS CHIMIQUES49

avec des molécules impliquées dans la polarisation intracellulaire (enzymes à fonction tyrosine kinase, Src...) qui, dans de nombreux cas, conduisent à l'activation des MAP kinases (mitogen activated protein kinase). Le CD44 est un protéoglycane transmembranaire relié au cytosquelette actinique qui, par son rôle de présentation des facteurs de croissance, est impliqué dans la prolifération cellulaire.

Les cadhérines assurent le contact cellules

/ cellules. Ce sont des glycoprotéines portant des domaines de liaison au calcium. Leur domaine terminal (α- et β-caténine) peut, dans certaines situations, se transloquer dans le noyau et interagir avec des récepteurs aux facteurs de croissance. Cet aspect de la communication intercellulaire, comme les mécanismes impliqués dans l'immunité, ne seront pas abordés dans cet ouvrage.

1.3. LES DIFFÉRENTS TYPES DE MESSAGERS CHIMIQUES

IMPLIQUÉS DANS LA COMMUNICATION INTERCELLULAIRE La découverte constante de nouveaux messagers, ainsi que la mise en évidence de nouvelles propriétés des messagers existants font que la classification classique (fondée sur les fonctions et / ou le mode d'action des messagers) est régulièrement remise en cause. Les neuromédiateurs, les phéromones (moyens de communication - différés ou non - entre individus), ainsi que les cytokinines ne font pas l'objet de cet ouvrage. Les neurohormones, en tant que telles, ne seront pas spécifiquement abordées dans ce chapitre (elles ne diffèrent pas particulièrement des hormones). Nous distinguerons donc ici cinq types de messagers chimiques.

1.3.1. Les hormones

Une hormone est une substance chimique produite par une cellule sécrétrice qui la libère dans la circulation. L'hormone ainsi convoyée va agir, en quelques secondes, sur différents types de cellules cibles. Cette action se traduit par des modifications de la physiologie de la cellule réceptrice, et résulte de la liaison du messager hormonal avec des récepteurs spécifiques membranaires ou intracellulaires de la cellule cible.

1.3.2. Les pro-hormones

Les pro-hormones sont de grosses molécules, généralement peptidiques, précurseurs des hormones. Ces pro-hormones peuvent être découpées (éventuellement pour la même pro-hormone, d'une façon variable) pour donner une ou plusieurs hormones. Il existe ainsi des pré-pro-hormones dont le découpage comporte une ou plusieurs étapes supplémentaires. Le découpage des pro-hormones peut se faire au niveau du site de production - cas de la pro-opiomélanocortine (POMC) -, mais aussi au niveau du sang et / ou de l'organe cible (cas de l'angiotensinogène). Remarquons avec cet exemple, qu'au sens strict, l'angiotensine produite par dégradation de l'angioten-

sinogène par la rénine sanguine (ou endothéliale) ne peut être considérée comme une

50 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

hormone. Un certain nombre de vitamines (A, B, D, K), qui ne sont pas synthétisées directement par l'organisme (apport alimentaire, action des UV, synthèse par les bactéries intestinales), peuvent être cependant considérées comme des pro-hormones, voire des hormones.

1.3.3. Les facteurs de croissance (voir chap. 3, § 1)

Les facteurs de croissance sont des messagers chimiques produits par une grande variété de types cellulaires (neurones, glandes salivaires, cellules vasculaires, pla- quettes...) qui stimulent la prolifération et / ou la différenciation. Leur mode d'action n'est pas différent de ceux décrits plus haut (ils exercent cependant essentiellement une action autocrine ou paracrine). Un certain nombre d'hormones (insuline, endo- théline, angiotensine, prolactine...) exercent, en outre, des actions de type facteur de croissance (pour certaines, leur récepteur est couplé à une protéine possédant une fonction tyrosine kinase), ou sont des agents co-mitogènes.

1.3.4. Les parahormones

Un certain nombre de substances impliquées dans des modes de communication auto-, para- ou endocrine sont des messagers chimiques que l'on ne peut pas (tou- jours) classer comme des hormones vraies. C'est le cas de l'histamine, l'acide arachi- donique et ses dérivés (leucotriènes, thromboxane, prostaglandines), le monoxyde d'azote (voir chap. 3, § 3), le PAF (platelet activating factor) (voir chap. 3, § 4), les endothélines (voir chap. 3, § 5). Un autre mode de classification des messagers chimiques consisterait à prendre en compte leur capacité à traverser ou non la membrane cellulaire et à considérer que les messages hydrosolubles sont actifs sur les récepteurs membranaires et que les messagers liposolubles possèdent des récepteurs intracellulaires. Cette classification ne peut (commes les autres) être appliquée strictement, car certains messagers peuvent diffuser dans l'eau et dans les lipides et, de plus, certains possèdent des récepteurs membranaires et intracellulaires. Aussi, dans ce chapitre, nous envisa- gerons successivement, et avec les restrictions formulées plus haut, la traduction des messagers chimiques via la mise en jeu des récepteurs membranaires puis la traduction des messages via la mise en jeu de récepteurs intracellulaires.

2. TRADUCTION MEMBRANAIRE

DES MESSAGES CHIMIQUES

Les messagers qui ne peuvent traverser la membrane cellulaire agissent sur les cellules cibles par leur liaison avec des récepteurs spécifiques membranaires. Cette liaison messager / récepteur induit, via la mise en jeu ou non d'une protéine G, soit la synthèse d'un messager intracellulaire appelé second messager, soit (et) des

2 - LES MESSAGERS CHIMIQUES51

modifications de la composition ionique intracellulaire (en particulier calcique) amplificatrices du message. L'ensemble de ces modifications va provoquer des changements radicaux de la physiologie cellulaire.

2.1. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES

Les récepteurs membranaires sont des glycoprotéines complexes fichées dans la membrane plasmique. Leurs fonctions principales sont de reconnaître le message chimique, de le traduire et de l'amplifier. Il existe quatre types de récepteurs membra- naires : les récepteurs canaux ioniques, les récepteurs enzymes, les récepteurs couplés à des protéines G et les récepteurs de la superfamille des cytokines.

2.1.1. Les récepteurs canaux ioniques

Un certain nombre de récepteurs essentiellement activables par des neuromédiateurs (acétylcholine, glutamate, gamma-amino-butyric acid [GABA]) sont des canaux ioniques. L'activation de ces récepteurs provoque des variations locales de potentiel qui peuvent conduire à des modifications à court (ou à long terme) du fonctionnement cellulaire (potentiels post-synaptiques excitateur [PPSE] ou inhibiteur [PPSI]), et peu- vent participer aux mécanismes de potentialisation à long terme (LTP) (fig. 2.2).

Messager chimique

Milieu extracellulaire

Membrane

Canal récepteurMouvements d'ions

Figure 2.2 - Représentation schématique d'un récepteur canal ionique La fixation d'un messager chimique sur un canal récepteur induit un changement de conformation de la protéine qui entraîne l'ouverture du canal. Suivant le type d'ions mis en jeu, ce changement de perméabilité provoque des modifications de la composition ionique intracellulaire, qui génèrent une hyperpolarisation ou une dépolarisation de la membrane et, finalement, des modifications du comportement des canaux ioniques sensibles au voltage. Lorsque ces modifications affectent les canaux calciques, les répercussions sur le métabolisme cellulaire peuvent être majeures.

2.1.2. Les récepteurs enzymes

Ces récepteurs enzymes sont soit des protéine tyrosine kinases (cas des récepteurs aux facteurs de croissance), soit des enzymes capables d'induire directement la synthèse d'un second messager cyclique (cas des récepteurs au facteur natriurétique atrial ou ANF).

52 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

La fixation du ligand (facteurs de croissance, insuline) sur les récepteurs tyrosine kinases provoque (lorsqu'ils ne sont pas déjà des dimères) une dimérisation et une transphosphorylation des récepteurs (voir chap. 3, § 1). Les récepteurs tyrosine kinases ainsi activés phosphorylent différentes enzymes sur des résidus tyrosine (les autres kinases phosphorylent généralement sur des résidus sérine ou théonine). Ces phosphorylations peuvent conduire à la synthèse de seconds messagers (inositol [1,4,5] triphosphate [IP3], diacylglycérol [DAG]), ainsi qu'à l'activation en cascade d'une grande variété d'enzymes impliquées dans les processus de différenciation et / ou prolifération cellulaires (fig. 2.3).

Facteur de croissance

PIP2 DAG

PKC IP3 Ca 2+SHC GRB2 Ras Raf

RéticulumEffets

cellulairesMilieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

Phosphorylation

croiséePLC MAPK Noyau

Protéines et enzymes impliquées

dans la prolifération, la différenciation, l'hypertrophie et la survie cellulaires Figure 2.3 - Enzymes et protéines impliquées dans la prolifération, la différenciation, l'hypertrophie, la survie cellulaires DAG : diacylglycérol ; GRB2 : growth factor receptor-bound protein 2 ; IP3 : inositol (1,4,5) triphosphate ; MAPK : mitogen activated protein kinase ; PIP2 : phosphatidyl- inositol (4,5) biphosphate ; PKC : protéine kinase de type C ; PLC : phospholipase C ; Ras, Raf : proto-oncogènes ; SHC : domaine de reconnaissance 3 ; Sos : son of sevenless. Le récepteur pour l'ANF est une guanylate cyclase membranaire. Son activation entraîne la transformation du GTP (guanosine triphosphate) en GMPc (guanosine monophosphate cyclique) capable d'agir directement sur différentes perméabilités ioniques ou d'activer des protéine kinases G (PKG). Les rôles des PKG sont peu

connus. Toutefois, leur implication a été démontrée dans la régulation de différentes

perméabilités ioniques membranaires, ainsi que dans l'homéostasie calcique via la stimulation des Ca-ATPases du réticulum et probablement du sarcolemme.

2 - LES MESSAGERS CHIMIQUES53

2.1.3. Les récepteurs couplés aux protéines G (R-CPG)

De nombreux récepteurs sont couplés à une classe de protéine liée au GDP (guano- sine diphosphate) ou protéine G. Les protéines G sont des hétérotrimères membra-

naires composés de sous-unités appelées : Gα - Gβ - Gγ. Il a été identifié environ

vingt types de sous-unités α, 4 de β et 7 de γ. En l'absence de ligand, la sous-unité α

est liée à du GDP. L'activation du récepteur génère des modifications au niveau de la protéine G : le remplacement du GDP porté par la sous-unité α par du GTP (il ne s'agit pas d'une phosphorylation) et la dissociation de la protéine G (fig. 2.4).

HormoneRécepteur

Extérieur

Membrane

CytosolProtéine GAdénylatecyclase

Gβ,γGα

GDP 1

Gβ,γGα

GDP

Gβ,γGα

GDP

Gβ,γGα

GDP GTP GDP 2

Gβ,γGα

GDP 3

Gβ,γ

4 Gα GDP ATP

AMPc + PP

i P i R C C R C R C R C R C R Figure 2.4 - Transduction du message hormonal par l'intermédiaire de la protéine Gs. Le processus conduit à la synthèse d'AMPc.

54 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Selon le type de récepteur, la sous-unité α activée (α-GTP) peut alors agir sur différentes enzymes (adénylate cyclase, guanylate cyclase, phospholipase A ou C) pour stimuler ou inhiber (protéines Gs ou Gi dans le cas de l'adénylate cyclase) la synthèse de seconds messagers, ou agir directement sur divers types de canaux ioniques tels que certains canaux potassiques ou calciques. Ce dernier type d'action a

aussi été mis en évidence pour les sous-unités β et γ qui semblent agir de concert. La

sous-unité α est douée d'activité GTPasique, ce qui limite dans le temps son action. L'utilisation d'analogues non-hydrolysables du GTP (ALF 3 -GTPγS...) permet de maintenir en activité les protéines G. De plus, un certain nombre de protéines G sont sensibles à la toxine du choléra (Vibrio cholerae) qui inhibe l'activité GTPasique de la sous-unité α et / ou à la toxine de la coqueluche (Bordetella pertussis) qui découple la liaison récepteur / protéine G. Comme le montre le tableau 2.1 (non-exhaustif), un grand nombre de messagers chimiques activent des récepteurs membranaires couplés à des protéines G. Il semble que la majorité de ces récepteurs possèdent sept domaines transmembranaires (voir fig. 2.5).

Tableau 2.1 - Exemples de messagers chimiques

dont certains récepteurs sont couplés à des protéines G

NeuromédiateursAcétylcholine

Adrénaline (Rβ)

Dopamine (RD1, RD2)

Neuropeptide Y

Noradrénaline (Rα1-Rα2)

Opiacés (μ, δ, κ)

SérotonineGs, Gi, G

k Gs

Gs, Gi

G k G PLC , Gi Gi Gs

HormonesACTH

Bradykinine

Calcitonine

/ CGRP GHRH

Glucagon

LH

Ocytocine

Somatostatine

TRH TSH

Vasopressine (V2)Gs

Gi Gs Gs Gs Giquotesdbs_dbs26.pdfusesText_32

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