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Ronéo 12 ED 6 UE5 Page 1 sur 8
UE5 Génétique médicale
Pr Gouya
Vendredi 12 décembre 8h30-10h30
Ronéotypeur : Marie Guillot
Ronéoficheur : Sarah Grugeard
ED6 : Outils bio-informatiques et
génétique médicaleconcernait : la définition du mot mutation, mutation délétère et variant génétique, les arguments en
la famille et/ou de la population générale).Ronéo 12 ED 6 UE5 Page 2 sur 8
Plan :
I. Première partie du cas clinique
Question n°1
Question n°2
Question n°3
Question n°4
Question n°5
II. Comment interpréter les mutations retrouvées lors tests génétiques ?III. 2ème partie du cas clinique
A. La notion de fréquence allélique
Question n°6
Question n°7
Question n°8
B.Question n°9
Question n°10
Question n°11
IV. Questions rédactionnelles
Question n°1
Question n°2
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Pour rappel, une variation est un changement dans la séquence nucléotidique transmissible à la
aussi être avantageuse ou neutre. Elles peuvent être de différents types : gain de fonction, perte de fonction, etc.I. Première partie du cas clinique
Enoncé : Le Docteur Antoine M. reçoit un patient de 18 ans pour une demande de certificat médical de
non contre-indication à la pratique du football en club. Le médecin a détecté un souffle diastolique
scoliose, un pectus excavatum, une hyperlaxité ligamentaire et une vision altérée aussi bien de près
que de loin.Il fait pratiquer une échographie cardiaque qui relève une insuffisance aortique et une dilatation
t un examenophtalmologique qui met en évidence une myopie, des cornées plates et surtout une ectopie du
cristallin bilatérale. Vous suspectez devant cette association de symptômes une maladie génétique.
agnostic, Phenotips, qui est très utile pour mieux identifier les maladies rares. Il est accessible en suivant ce lien : https://playground.phenotips.org/Démarche à suivre une fois sur le site
https://playground.phenotips.org/1. Cliquer sur " New patient »
2. Indiquer les 3 signes cliniques relevés dans le cas clinique : anévrisme aortique, grande
stature, ectopie pupillaire3. Cliquer sur sauver et regarde le résumé
4. Regarder les " gènes soupçonnés » (gènes coïncidents avec les symptômes)
Question n°1 : Quel est le gène causal proposé ? A quel syndrome est-il associé ?Le gène causal proposé est FBN1 (= fibrilline 1 : seul gène coïncident avec les 3 symptômes
indiqués). Ce gène est impliqué dans la maladie de Marfan.Pour trouver des informations sur les maladies rares, on peut utiliser le site Orphanet.
https://www.orpha.net) ntaire, classification et encyclopédie des maladies rares, avec les gènes associés », taper " Maladie de Marfan ».Question n°2 : En retournant sur la page de recherche, vous trouverez un résumé vous présentant
niques de la maladie ; les autres symptômes que vous aviez relevés sont-ils compatibles avec le diagnostic ? patient : scoliose, pectus excavatum, hyperlaxité ligamentaire, vision altérée et myopie.Question n°3 : Préciser les caractéristiques génétiques de cette maladie. Quel est le nom du gène
majeur impliqué ?Le gène majeur impliqué dans le syndrome de Marfan est le gène FBN1 codant pour la fibrilline
1. La mutation de ce gène entraîne un problème protéine essentielle
du tissu conjonctif. Le syndrome de Marfan est une maladie à transmission autosomique able.Question n°4 : Où est situé le centre coordonnateur de référence en France (Réalisez une recherche
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par pays en sélectionnant France) ?Démarche : Toujours sur ORPHANET, Onglet " inventaire, classification et encyclopédie des
maladies rares, avec les gènes associés », taper " Maladie de Marfan » puis dans
" informations complémentaires » sélectionner " centres experts » et cocher en France.On obtient la liste des 322 centres référencés prenant en charge le syndrome de Marfan. Il y a
: pour le syndrome de Marfan Question n°5 : Quel est le laboratoire compétent pour le diagnostic du syndrome de Marfan ?Démarche : A la place de " centres experts », on peut sélectionner " tests diagnostiques » qui nous
indiquent les laboratoires génétiques spécialisés dans le diagnostic de cette maladie. Nous trouvons 6 établissements correspondant parmi lesquels Xavier Bichat.Sur cette page nous pouvons aussi télécharger le formulaire de consentement (essentiel aux tests
génétiques) et la feuille de demande spécifique à chaque laboratoire qui leur permettra de prendre la
décision de réaliser ou non le test.Pour trouver des informations sur les maladies rares que ce soit signes cliniques, gènes impliqués,
jour. Remarque : Tout médecin peut prescrire une analy (conseil génétique, enquêtegénétique et analyse familiale). Sinon le médecin peut réorienter son patient vers un généticien.
Pour les enfants dans tous les cas il faut les envoyer chez un généticien : on ne teste jamais des
enfants mineurs asymptomatiques. leur enfant. II. Comment interpréter les mutations retrouvées lors des tests génétiques Le génome humain est composé de plusieurs milliards de paires de bases et de millions de variants. Chaque individu possède approximativement 20 000 variants qui le singularise et qui300 pertes de fonction mais heureusement toutes
maladies. Ce chiffre nous permet de bien comprendre pourquoi une adaptation du prix des assurances selonLe séquençage nouvelle génération (NGS) permet le séquençage de plusieurs millions de
séquences en même temps grâce à plusieurs PCR réalisées en parallèle. Puis, les résultats obtenus
-informatiques sont traités par les généticiens pour rendre des résultats présentant uniquement lintérêt (élimination des variants trop fréquents). La longueur e.Il faut ensuite classer les variants selon leur potentiel pathogène. Ce classement se fait grâce aux
" » qui vontpermettre de classer et de filtrer les nombreux variants obtenus suite aux séquençages sur des critères
définis par ces recommandations. Elles permettent une homogénéisation des tris des gènes faits par les
biologistes. Ces recommandations utilisent des outils pour aider à la filtration des variants.Ronéo 12 ED 6 UE5 Page 5 sur 8
28 critères sont utilisés pour classer les variants parmi lesquels :
des données épidémiologiques : très fréquent dans la population générale (probablement non pathogène).des données structurales : utiliser le séquençage des gènes conservés dans le règne animal.
on, il est probable que les mutations de ce gène soient délétères car ce gène est très important.des données bibliographiques : si la mutation a déjà été décrite dans la littérature pour des
patients malades il est très probablement pathogène.des données de ségrégation : Si les autres données sont absentes, il faut faire une étude de
ségrégation qui correspond aux et observation de la présence ou non de signes cliniques et de la mutation chez eux. Si la mutation estprésente chez tous les malades et absentes chez tous les sains la mutation est très
probablement pathogène.Des critères
e de variants associésDes données fonctionnelles études réalisées sur des modèles vivants (cellules, animaux) : on
leur induit les mutations étudiées et on observe les conséquences fonctionnelles sur eux.Des données somatiques
Ces critères vont permettre de classer le variant selon 5 classes.Poly-phen est un exemple des outils utilisables. Ces outils de prédictions permettent de calculer des
scores de prédictions de la pathogénicité : un score élevé indique une mutation
pathogène (Ex : le CADD Score)Grâce à ces scores et ces critères nous allons pouvoir classer nos variants selon 5 classes :
Classe V : Variant Pathogène (rare dans la population générale saine, connu chez les
malades Classe IV : Variant Probablement Pathogène (variant dont on sait par exemple que lamutation va altérer un domaine de la protéine, mutation déjà décrite comme pathogène mais
pas chez un nombre important de patients) Classe III : Variant de Signification Incertaine (VUS) (la classe problématique et difficile àrendre car on ne sait pas : variant dans un gène coïncide avec la pathologie mais jamais
observé chez des patients, certains sites le prédisant comme délétère et Classe II : Variant Probablement Benin (plutôt fréquent dans la population générale)Ronéo 12 ED 6 UE5 Page 6 sur 8
Classe I : Variant Benin (très fréquent dans la population générale sûr bénin) risques de (tout généticien nous rendra les mêmes résultats peu importe le laboratoire avec lequel il travaille.III. 2ème partie du cas clinique
: Après quelques mois, vous recevez le résultat moléculaire tant attendu : FBN1 FBN1A votre grande surprise, deux variations so
délétère ou non de ces deux variations. Vous allez vous appuyer sur deux approches
complémentaires pour évaluer la pathogénicité de ces variations, et dans quelle mesure ces variations
seraient en cause dans le phénotype observé : La notion de fréquence allélique, la consultation de base de donnéesA. La notion de fréquence allélique
temps. La base de données " gnomAD » regrouexomes et de génomes de plus de 140 000 personnes (présentant des pathologies variées) ( https://gnomad.broadinstitute.org)Cela permet de détecter tout allèle (sur un autosome) ayant une fréquence supérieure à 1/280 000.
Démarche : 1. Taper FBN1 dans la fenêtre de recherche2. Descendre et taper dans " search variant table » : 2289 puis 2025 (position des variations)
3. Regarder il y a les acides aminés mutés qui nous intéressent : Pour 2289 : C2289Y (Cystéine
Tyrosine) et Pour 2025 : A2025S (Alanine Serine)
4. Cliquer sur le " variant ID » (en bleu) correspondant à la mutation pour connaître sa fréquence dans
Question n°6 : Rechercher les deux variations identifiées chez votre patient dans la base gnomAD.
Laquelle est absente ? Laquelle est présente ? Pouvez-vous préciser pour celle présente dans quelle
population la fréquence allélique est la plus élevée ? Quelle est votre conclusion provisoire quant à la
pathogénicité de ces deux variations ? Dans la base gnomAD, on ne trouve pas la mutation faux-sens C2289Y. En revanche, noustrouvons bien la mutation faux-sens A2025S qui est principalement présente dans la population
africaine (0,4%). La variation C2289Y que sa fréquence et très faible et donc probablement pathogène.Question n°7 :
données disponibles pour un gène donné. Vous pouvez y accéder en cliquant sur ce lien :
http://www.hgvs.org/locus-specific-mutation-databases/?field_hgnc_gene_symbol_title. Citer le nom de la base de données adaptée à ce cas clinique.Démarche :
1. Taper FBN1
2. Cliquer sur le site correspondant au FBN1 : " UMD FBN1 mutation database »
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3. Aller dans " mutations » tout à gauche 4. Cliquer sur " I found a mutation » en bas qui va nous permettre de savoir si les mutations du patient
sont connues5. Taper C2289Y puis A2025S
Le nom de la base de données adaptée à ce cas clinique est " UMD FBN1 mutation database ».