Chapitre 2 : Métabolisme des Xénobiotiques

1. Les facteurs influençant la Toxicocénitique :

: plus elle élevée lequel on est exposé à un Xénobiotique , plus il est lent , plus la pénétration de cet Xénobiotique est élevée

Taille de la substance

est juste ; un Xénobiotique de grande taille est plus éliminé .

Lipophilie de la substance : les Xénobiotiques liposolubles sont plus fixés par rapport à ceux hydrosolubles qui sont facilement éliminé

Demi-Vie

diminue la moitié individuelle)

Age, sexe

Facteurs génétiques et environnementaux.

2. La Bioactivation :

mère.

2.1. Désulfuration :

Exemple : insecticide parathion devient paraxon (inhibiteur de cholinestérase : enzyme qui : Nécrose et Cancer

2.3. Formation des radicaux libres : les métabolites réductifs de catabolisme des Xénobiotiques

génèrent 03 types de radicaux libres :

Anion Superoxyde O2

2O2

Radical hydroxyle OH*

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Mécanisme : son dernier orbitale , donc en cherchant la stabilité ces radicaux vont arracher des électrons causant des altérations des cellules . Le matériel génétique (ADN) représente aussi une cible

privilégiée pour les radicaux libres.

La défense antioxydante :

On distingue :

Une défense enzymatique : catalase, superoxyde dismutase, glutathion S-Transférase

Une défense non enzymatique

3. Les organes Cibles des Xénobiotiques :

Système nerveux

Peau : Brûlures, irritation lésion

Poumons : pneumonie chronique

Reins : insuffisance rénale

Foie : Hépatite

Yeux : Conjonctivite

Os et tissus adipeux : stockage.

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II. Les pesticides

1. Définition :

Sont des produits chimiques utilisés en agriculture pour détruire les ravageurs, les plantes

adventices et les agents phytopathogènes. Les pesticides sont composé de : Solvants, Matières

actives, divers adjuvants. icides :

Professionnelle (agriculteur ; milieu de travail)

Extra professionnelle (eau, air et aliments contaminés) On a une exposition à courte durée et à longue durée.

Figure 01 : ion.

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3. Type de pesticides :

Type Action

Herbicides Ciblent les herbes

Insecticides Les insectes

Fongicides Les champignons et les levures

Rodenticides Souris et rats

Pesticides antimicrobiens Bactéries et virus

Algicides Algues

Acaricides Les acariens

Nématicides Nématoïdes

Molluscides Escargot et mollusques

Corvicides Corbeaux et oiseaux ravageurs

4. Familles des pesticides :

4.1. Les organochlorés :

(décomposition très longue). Exemple : DDT, Le chlordane et Methoxychlore.

4.2. Organophosphorés : dégradation vite. Exemple : diazinon, Malathion, Chlorpyrifes.

4.3. Carbamates et thiocarbamates : dégradation rapide. Exemple : Carbaryl ; methomyl et

carbofuran.

Tableau 01 :

5. Population vulnérable :

Femmes enceintes et enfants

division cellulaire est rapide ainsi il aura une grande intégration des éléments nutritifs dans leurs structures.

6. Les effets des pesticides sur la santé :

6.1. Effets immédiats :

Yeux : irritation, conjonctivite

Peau : Démangeaisons, brûlures, dermatites

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S.N.C : maux de tête, vertige, coma

Système respiratoire : mal de gorge, écoulement nasale, toux Système cardio-vasculaire : arythmie cardiaque.

6.2. Effets à long terme :

Maladies neurodégénératives

Troubles de fertilité et de la reproduction

Cancer.

7. :

Modification de la perméabilité membranaire

Perturbation de la division cellulaire

Inhibition des enzymes de métabolisme.

Exemple : les organochlorés et les carbamates inhibent le cholinestérase qui est une enzyme

8. Notion de Bio pesticides :

Les moisissures

Bactérie, Virus, Nématodes

plus part des animaux et des végétaux)

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III. Les métaux lourds :

1. Définition Générale :

Ce sont des éléments métalliques naturels dont la masse est supérieur à 5g/cm3. Exemple :

Plomb, mercure, Arsenic et cadmium.

2. Définition en Toxicologie :

Les métaux lourds sont des éléments qui possèdent un caractère cumulatif et des effets néfastes

Remarque :

Le Zin

seuil, deviennent toxiques. Ces éléments exercent des fonctions catalytiques (Cofacteur) au niveau de système métabolique.

3. Distribution des métaux lourds dans la nature :

issus de différentes activités industrielles.

Tableau 01 : Sources des métaux lourds

Naturelles Non -Naturelles

Activité volcanique

Activité géothermique

Altération des continents

Incendie des forêts

Activité pétrochimique

Transport

Incinération des déchets

Déchets urbains

4. :

4.1. Le sol :

Il contient Naturellement des éléments métalliques sous forme de traces, ainsi la contamination

contamination superficielle ou bien profonde. Tableau 02 : Teneur naturelle de quelques éléments dans le sol

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4.2. :

Les métaux lourds se trouvent sous forme :

Gazeuse

Solide (particule, poussière)

Dans ambiant, on trouve : le plomb, cadmium, zinc et cuivre. La concentration augmente si la particule est de petite taille (fine).

4.3. Leau :

Les principales sources de contamination sont :

Eau usée domestique et industrielle

Production agricole

Pollution atmosphérique

Décharges

Tableau 02 : sources industrielles et agricoles des métaux lourds dans

5. Mécanisme daction des métaux lourds (Exemple : le plomb Pb) :

La forme la plus toxique des métaux lourds est celle ionisée, ce qui permet la substitution des

oligoéléments (Fe2+, ca2+..) Tout en causant des altérations de la fonction de nombreux enzymes. Les métaux lourds ciblent les protéines de lorganisme telle que :

Protéines de la membrane cellulaire

Protéines de structure

Hormones et neurotransmetteurs.

Remarque : les conséquences sont variables dun individu à un autre.

Dr. BEKARA A Organotoxicité M1 Toxicologie

8 Tableau 03 : Principaux effets des métaux lourds

6. Signes dintoxication par les métaux lourds :

Neurologiques : effets psychiques, sensoriels et moteurs

Etat général : mal de tête, la fatigue.

7. Maladies causées par les métaux lourds :

Maladies neurodégénératives

Syndrome de fatigue chronique

Trouble de développement (Exp : autisme)

Déficit une hyperactivité

Allergie et intolérance

Dépression

Maladies auto-immune.

8. Diagnostic :

Se fait par le dosage des métaux lourds dans différents échantillons biologiques via la spectroscopie dabsorption atomique : sang, urine, salive et les cheveux.

9. Trai intoxication aux métaux lourds :

9.1. Chélation :

processus physico-chimique au cours duquel un complexe est formé entre le chélateur et la molécule métallique. Exemple : EDTA

9.2. Hygiénisme :

Alimentation saine et équilibré

Sport car il favorise la détoxification.

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9.3. La nutrithérapie :

Ladministration des nutriments comme suppléments peut renforcer le métabolisme. Exemple : vitamine C (1g /j), Sélénium, Zinc .

10. Normes et Réglementation :

Les normes sont des valeurs limites fixées par la loi qui permettent de déterminer le seuil de contamination des eaux par les métaux lourds comme suit :

Elément Norme O.M .S

Arsenic (As) 10µg/l

Cadmium (Cd) 3 µg/l

Plomb (Pb) 10µg/l

Mercure (Hg) 1µg/l

Nickel (Ni) 20 µg/l

Cuivre (Cu) 2 mg/l

1 Université de Hassiba Benbouali de Chlef Faculté SNV, Département de Biologie M1 : Toxicologie (2019/2020) Module : Organotoxicité. Dr. BEKARA A

Chapitre 2 : Les Xénobiotiques.

TD 04 : Métabolisme des Xénobiotiques.

Exercice 01 :

Un litre de sirop de menthe contient 250 mg de colorant E102. La DJA de ce colorant est de 7.5 mg/ kg

Questions :

1. Que signifie la DJA ?

2. Calculez en mg la masse de colorant admissible quotidiennement pour un enfant qui pèse 40 kg ?

3. Calculez en litre (L) le volume de sirop de menthe que peut consommer l'enfant sans dépasser la DJA.

Exercice 02 :

Le tableau ci-dessous propose un exemple de DJA pour les édulcorants.

1. C'est quoi unédulcorant.

2. Expliquez l'unité de la DJA.

3. Quelle masse d'aspartame peut consommer par jour une personne de 60 kg ?

Exercice 03 :

Le dichlorvos est un insecticide utilisé couramment dans les bandes pesticide, voici certaines DL 50 testées chez les

animaux de laboratoire :

DL50 orale (rat) : 56 mg/kg.

DL50 cutanée (rat) : 75 mg/kg.

DL50 intrapéritonéale (rat) : 15 mg/kg.

CL50 inhalation (rat) : 1,7 ppm (15 mg/m³) ; exposition de 4 heures.

DL50 orale (lapin) : 10 mg/kg.

Questions :

1. Quelle est la différence entre la DL 50 et la CL 50

2. Commentez les résultats obtenus.

Exercice 04 : Définir les termes suivants :

Toxification , cytochrome P450 , clairance , Biodsponibilité . Exercice 05 : Répondez aux questions suivantes .

1. Citez 03 Xénobiotiques.

2. C'est quoi un cycle entéro-hépatique ?

3. Quels sont les paramètres qui influent l'absorption d'un xénobiotique ?

4. Quel type de régime alimentaire favorise l'absorption des xénobiotiques ?

5. Comment une femme enceint travaillant dans une usine de production de batterie peut contaminer son bébé ?

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Faculté SNV, Département de Biologie

M1 : Toxicologie (2018/2019)

Module : Organotoxicité. Dr. BEKARA A

Chapitre 2 : Les Xénobiotiques.

Dose Journalière Admissible et Dose Létale 50.

1. Dose Journalière Admissible (DJA)

C'est La quantité d'une substance chimique que l'on peut ingérer quotidiennement et pendant toute la vie sans risque pour

la santé humaine et animale. Ces valeurs sont établies pour les additifs alimentaires et les résidus de pesticides dont la

présence dans les aliments répond à des besoins techniques ou qui sont nécessaires pour la protection des plantes (OMS).

Elleavait été́ introduite déjà̀ au début des années 1960.

Unité :elle est exprimée en mg /kg /j

NOAEL : No Observable Adverse Effect Level en anglais

1.1. Détermination de la DJA :

DSE : Dose sans effet, qui correspond à la quantité du produit qui n'a aucun effet toxique chez l'animal le plus sensible. A

partir de la DSE, on prend une marge de sécurité de 100 et l'on obtient la :

DJA (DJA=DSE/100).

Le processus de détermination de la valeur de la DSEpour une substance active particulière repose dans la plupart des cas

sur des expériences réalisées par des laboratoires internes à l'industrie sur un modèle expérimental (rats, souris,

cobaye....).

1.2.Quelques exemples :

Produits Catégorie DJA (Mg/kg /J)

E102 (Tartrazine) Colorant 7,5

E120 (Cochenille) Colorant 5

Saccharine Edulcorant 5

Aspartame Edulcorant 40

2. La DL 50 (Dose létale Médiane) :

C'est la dose unique d'une substance qui provoque la mort de 50 % de la population étudiée pendant un temps donné.

Elle permet de mesurer le potentiel toxique d'une substance à court terme. Le concept de dose létale 50 a été inventé

par J.W. Trevan en 1927 et permet de classifier tous les produits par dangerosité à court et moyen termes.

La DL 100 c'est la dose létale qui tue toute la population expérimentale (animaux de laboratoire) ainsi on distingue la DL

25 et la DL 75.

Unité : la DL 50 s'exprime en masse de la substance par poids corporelle (g/Kg)

2.1.Détermination de la DL50 :

Se fait par l'administration de la substance testéeà des animaux de laboratoire (rats, souris,lapins, cobaye), ainsi elle se

diffère selon : • La voie d'administration (orale, IV, Cutanée) • L'espèce choisie. 2

Remarque :

Pour évaluer les effets mortels de l'inhalation d'un composé, le produit chimique (généralement sous forme de gaz ou de

vapeur) est tout d'abord mélangé en concentration connue dans une enceinte spéciale dans laquelle les animaux d'essai

seront ensuite placés. Cette concentration est généralement exprimée en parties par million (ppm) ou en milligrammes par

mètre cube (mg/m³). Dans ces essais, la concentration qui tue 50 % des animaux est appelée CL50 (concentration létale

50) plutôt que DL50

La CL 50 : c'est la concentration létale d'une substance dans l'air qui par inhalation tue 50 % de la population étudiée.

Elle est calculée comme suit :

Va/ (Va+Vd)*100

Avec Va= volume de gaz toxique et Vd = volume d'air dans lequel il est situé. Ces concentrations sont exprimées en

mg.m-3 ou (ppm).

CE : concentration efficace ; CSEO : concentration sans effet observable ,LOAEL : " Lowest Adverse Observed Effect Level

» ; NOAEL : " No ObservedAdvserve Effect Level »

2.2.Echelle de Toxicité :

Plus la DL 50 augmente, plus la toxicité diminue et l'inverse est vrai.

2.3. Quelques Exemples :

La DL50 de produits communs (testée sur le rat par voie orale)

Produit DL 50 (mg/kg)

Vitamine C 11 900

Sel de table 3 000

Caféine 192

Nicotine 50

Bisphénol A 3250

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Faculté SNV, Département de Biologie

M1 : Toxicologie (2019/2020)

Module : Organotoxicité. Dr. BEKARA A

Chapitre 2 : Les Xénobiotiques.

TD 03 : Métabolisme des Xénobiotiques.

CORRECTION

Exercice 01 :

1. La DJA (Dose Journalière Admissible) : C'est La quantité d'une substance chimique que l'on peut ingérer

quotidiennement et pendant toute la vie sans risque pour la santé humaine et animale.

2. La masse de colorant admissible pour l'enfant

On a:

7, 5 mg 1 kg

X 40 kg X= 40 ×7m5 = 300 mg

Un litre de sirop de menthe contient 250 mg de colorant E102. La DJA de ce colorant est de 7.5 mg/ kg

3. Le volume de sirop :

250 mg 1 L

300 mg X X = 300/250= 1,2 litre

Exercice 02 :

1. Edulcorant : c'est une substance synthétique ayant un goût sucré. Ce produit est destiné à changer le

goût d'un aliment ou d'un médicament en lui conférant une saveur sucrée.

2. La DJA est exprimé pour 1 kg c'est à dire par unité de masse corporel.

3. Masse de l'aspartate : M = 40 x 60 = 2400 mg = 2,4 g.

Exercice 03 :

1. la différence entre la DL 50 et la CL 50 :

la DL 50 c'est la dose ou bien la concentration d'une substance qui tue 50 % de la population mais cette

même substance est administrée par voie orale, cutané ou IV tandis que la CL 50 concerne les substances

volatiles qui se trouvent dans l'air qui tue par inhalation 50 % de la population .

2. Commentaires des Résultats :

On remarque que pour la même substance, la DL 50 diffère selon :

A. La voie d'administration

On remarque que chez le rat la DL 50 est classée par ordre décroissant comme suit : cutanée, orale et

Intrapéritonéale, ainsi cette dernière voie est la plus dangereuse (passage directe de la substance dans le sang)

Conclusion : plus la DL 50 est petite, plus la substance est toxique. 2

B. La DL 50 diffère de la CL 50 chez la même espèce, dont on remarque l'administration de la substance

par inhalation donne une CL 50 petite ce qui augmente sa toxicité (passage directe au système nerveux)

C. La DL 50 diffère selon l'espèce animale, dont on remarque que chez le lapin est plus petite que chez le

rat.

Exercice 04 :

Toxification : c'est l'augmentation de pouvoir toxique d'une substance lors de la phase métabolique .

Cytochrome P 450 :Les cytochromes P450 sont une importante famille d'enzymes dont la principale fonction

est de catalyser l'oxydation d'un grand nombre de composés organiques. Leur nom vient du fait qu'elles

absorbent la lumière à une longueur d'onde de 450 nm. Clairance : c'est la quantité de substance toxique éliminé par unité de temps .

Biodisponibilité : c'est la fraction de la dose d'exposition à un xénobiotique sous forme inchangée

dans la circulation sanguine .

Exercice 05 :

1. Trois Xénobiotiques : le plomb (Pb), le bisphénol et pesticides.

2. Le cycle entéro-hépatique :Une substance détruite ou transformée par le foie peut être éliminée dans la

bile qui est ensuite libérée dans l'intestin via les voies biliaires (vésicule biliaire, canal cholédoque).

Dans l'intestin le produit solubilisé dans la bile peut être soit éliminé avec la matière fécale (c'est le cas

général), soit parfois être réabsorbé à partir du contenu intestinal par la muqueuse digestive. Le produit

réabsorbé va gagner le sang par la veine porte (le foie).

3. Les paramètres influençant l'absorption des xénobiotiques sont :

3.1.Paramètre liés à l'individu : âge, sexe, état physique, nourriture ....

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Dr. BEKARA A Organotoxicité M1 Toxicologie