Un ligand qui peut se lier à un récepteur, en modifier sa fonction et déclencher une réponse s'appelle un agoniste auprès de ce récepteur La liaison d'un
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Structure 3-D d'un récepteur β-adrénergique occupé par l'adrénaline Adrénaline L'AMPc apparaît en jaune et rouge en fonction de sa concentration
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Un ligand qui peut se lier à un récepteur, en modifier sa fonction et déclencher une réponse s'appelle un agoniste auprès de ce récepteur La liaison d'un
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FONCTIONS ○ ROLE DE RECONNAISSANCE : Certaines protéines, au niveau de la membrane plasmique, sont des récepteurs membranaires,
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Récepteurs membranaires et molécules de
Signalisation intracellulaire
1 Récepteurs membranaires et molécules de Signalisation intracellulaireIntroduction
La signalisation intracellulaire permet à une cellule de répondre aux signaux provenant des ent. Sa régulation précise permet de maintenir un équilibreUne signalisation régulée nécessite une reconnaissance précise des stimuli via des récepteurs
spécifiques. un récepteur par son ligand déc intracellulaires et aboutit à une modification du comportement de la cellule.La signalisation intracellulaire peut être assimilée à un réseau informatique (ou un système
es) et est constituée de multiples protéines ou molécules de phosphorylation par une protéine -kinase qui, selon le résidu phosphorylé, est une tyrosine-kinase, une sérine-kinase ou une thréonine- protéine-phosphatase.1. Les récepteurs et leurs ligands :
Un récepteur peut être défini comme une structure moléculaire de nature polypeptidique qui
interagit spécifiquement avec un messager, hormone, médiateur, cytokine, ou à un contactintercellulaire spécifique. Cette interaction crée une modification du récepteur qui conduit, par
Les récepteurs sont situés soit au niveau de la membrane c la cellule, dans le noyau notamment. La même cellule comporte en général plusieurs types de récepteurs différents.Récepteurs membranaires et molécules de
Signalisation intracellulaire
2En biologie, un ligand (du latin ligandum, liant) est une molécule qui se lie de manière
réversible à une macromolécule ciblée, protéine ou acide nucléique, jouant en général un rôle
fonctionnel : catalyse, modulation d'une activité enzymatique, transmission d'un signal. Ceterme, très utilisé pour l'étude de protéines, désigne les molécules qui interagissent avec la
protéine de manière non-covalente et spécifique et qui jouent un rôle dans ses fonctions.
La liaison se réalise grâce aux forces entre molécules, telles que les liaisons ioniques,
les liaisons d'hydrogène et les forces van der Waals.Un ligand qui peut se lier à un récepteur, en modifier sa fonction et déclencher une réponse
s'appelle un agoniste auprès de ce récepteur. La liaison d'un agoniste à un récepteur peut se
caractériser par l'importance de la réponse physiologique provoquée et par la concentration nécessaire de l'agoniste pour produire cette réponse. Une liaison de haute affinité suppose qu'une concentration relativement basse d'un ligand suffit pour activer un site de liaison etdéclencher la réponse physiologique. Un agoniste qui n'active pas entièrement la réponse
corporelle s'appelle un agoniste partiel. Les ligands qui se lient à un récepteur mais échouent à
activer cette réponse sont considérés comme des antagonistes des récepteurs.1.1. Les caractéristiques des récepteurs :
Spécificité : il fixe un type de ligand donné Saturabilité : le nombre des molécules de récepteur dans une cellule étant fini le nombre de molécules de ligand pouvant se fixé est limité.Réversibilité : la liaison en récepteur et ligand étant de nature non covalente, le
complexe ligand récepteur se dissocie lorsque la concentration du ligand diminue.Couplage :
caractéristique la plus importante.1.2. Classification des récepteurs selon leur localisation
1.2.1. Les récepteurs nucléaires
Des petites molécules lipophiles peuvent traverser la membrane plasmique ou entrer dans le noyau (via les pores nucléaires) et donc entrer dans les cellules.Récepteurs membranaires et molécules de
Signalisation intracellulaire
3Les médiateurs des effets de ces petites molécules lipophiles sont les récepteurs nucléaires :
ce sont dans la majorité des cas des facteurs de transcription activés par un ligand (les petites
molécules lipophiles), qui régulent la transcription de réseaux complexes de gènes. Ces petites molécules lipophiles contrôlent donc indirectement de nombreux processus biologiques (reproduction, développement, métabolisme, inflammation, fonctions immunitaires, ...) chez les Eucaryotes.Ces petites molécules lipophiles .Certains récepteurs nucléaires n'ont pas de ligand identifié :
ils sont dit "orphelins".Ils ont une structure globale conservée. Ils sont constitués de 6 domaines structuraux (A, B, C,
D, E et F) :
Un domaine de liaison à l'ADN ("DNA Binding Domain"- DBD) sur des séquences d'ADN particulières qui se trouvent à proximité des gènes qu'ils régulent. Un domaine de liaison au ligand ("Ligand Binding Domain" - LBD). La région N-terminale (domaine A / B) est la plus variable en ce qui concerne la taille et la séquence en acides aminés. Il existe une forte homologie de séquence au sein des domaines DBD et LBD, respectivement. Les domaines AF1 et AF2 sont impliqués dans l'activation de la transcription.Figure 1.
Récepteurs membranaires et molécules de
Signalisation intracellulaire
41.2.2. Récepteurs membranaires
Les récepteurs membranaires sont des glycoprotéines transmembranaires donc à 3 régions : une extracelluliare glycosylée reconnaissant et fixant la molécule, une transmembranaire (hydrophobe) ancrée dans la membrane, une intracellulaire responsable des événements biochimiques. membranaires par les messagers déclenche des réactions enzymatiques intracellu t appelé transduction du signal.Figure 2.
membranaire, C = cytoplasme, N = noyau de la celluleLe nombre de récepteurs au niveau des cellules, est régulé. Elle tend à diminuer lorsque la
concentration du médiateur augmente, et on parle de " down-regulation » avec possibilité m up-regulation ». Ce mécanisme qui comporte généralement des phosphorylations ou des déphosphorylations de la partie intracellulaire durécepteur. Cette régulation qui a été étudiée sur des récepteurs membranaires, permet de
Ils peuvent produire trois types de réponse cellulaire :Récepteurs membranaires et molécules de
Signalisation intracellulaire
5 une réponse électrophysiologique, elle correspond aux récepteurs canaux-ioniques et permet une réponse très rapide : moins d'une seconde; une réponse métabolique responsable de modifications post-traductionnelles des protéines, donc réponse enzymatique rapide de l'ordre de la minute; une réponse transcriptionnelle activant ou inhibant l'expression de certains gènes, réponse donc plus lente se comptant en heures. Généralement ces types de réponses se traduisent par la production d'un second messager ou de cascade de phosphorylation. A chaque molécule informative correspond un récepteur mais une molécule informative peut avoir plusieurs récepteurs. On défini donc des familles de récepteurs.1.3. Types de récepteurs membranaires
On peut distinguer schématiquement trois types de récepteurs membranaires : les récepteurscanaux ioniques, les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque et les récepteurs couplées
aux protéines G.1.3.1. Récepteurs canaux ioniques
Ces récepteurs comportent un canal qui fait communiquer le cytoplasme avec le milieu + ou Ca2+.Figure 3. Récepteurs canaux ioniques
courte durée. On distingue : a. Les récepteurs-canaux cationiques :Récepteurs membranaires et molécules de
Signalisation intracellulaire
6 + et ou du Ca2+ dans la b. Les récepteurs-canaux anioniques : Comme le canal chlorure Cl, la pénétration des ions Cl dans la cellule augmente sa polarisation et diminue son excitabilité.1.3.2. Récepteurs couplées aux protéines G :
Les récepteurs liés aux protéines G sont ainsi appelés parce que leur activité nécessite la
présence de guanosine diphosphate (GDP) qui est phosphorylée pour donner la guanosine triphosphate (GTP). Les récepteurs liés aux protéines G sont de nature polypeptidique et comportent une partie extracellulaire portant le site de liaison avec le messager, une partie transmembranaire à sept hélices (parce que la chaîne polypeptidique traverse la membrane sept fois) et une partie intracellulaire en contact avec les signal reçu par le récepteur. -à-dire constituée de trois sous-unités différentes , ß et , ces deux dernières formant un complexe hétérodimérique. La stimulation du récepteur conduit à leur dissociation. Le rôle de la sous-unité est le mieux connu. la sous-unité -GDP) et est liée aux sous-unités ß et y a phosphorylation du GDP fixé à la sous-unité -GDP qui devient -GTP, et, ainsi phosphorylée, se sépare des sous-unités ß et la sous-unité entraîne les effets correspondants. rodimère ß module également certaines activités enzymatiques. une GTPase déphosphoryle la sous-unité qui de -GTP devient -GDP, laquelle -unités ß pour donner un ensemble inactif.Récepteurs membranaires et molécules de
Signalisation intracellulaire
7 pteurs couplés aux protéines G sont extrêmement nombreuses et diverses: petites molécules comme les catécholamines, peptides Figure 4. Modèle de fonctionnement des récepteurs couplés aux protéines G.1.3.3. Récepteurs à activité enzymatique intrinsèque :
Ces protéines transmembranaires existent sous forme de monomères, dimères, tétramères. Ils
possèdent une double fonction de reconnaissance du signal et d'effecteur. Selon l'activité
enzymatique de leur région cellulaire, trois familles se distinguent :Récepteurs membranaires et molécules de
Signalisation intracellulaire
8 Récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK)Schématiquement, les RTKs se caractérisent par une région extracellulaire comportant le site
de fixation du ligand (facteur de croissance pour la cellule) reliée par une unique régiontransmembranaire à une partie intracytoplasmique douée d'une activité enzymatique de
phosphorylation sur des résidus tyrosine. La partie extracellulaire comprend des domaines permettant au récepteur de dimériser . Le domaine intracytoplasmique tyrosine kinase est la partie la plus conservée parmi les RTKs.L'activité kinase, résultant de l'autophosphorylation sur les résidus tyrosine dans le domaine
catalytique, n'a aucun effet sur l'expression et la localisation des récepteurs à la surface des
cellules. Cependant elle est cruciale pour l'activation des voies de transduction et pour
l'induction des réponses cellulaires, comme la survie, la prolifération et la différenciation.
Les médiateurs de ce type de récepteurs sont principalement des facteurs de croissances, des cytokines et des immunoglobulines. Figure 5. Représentation schématique de récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) Récepteurs à activité sérine thréonine kinaseRécepteurs membranaires et molécules de
Signalisation intracellulaire
9Ces récepteurs n'entraînent pas de réponse électrophysiologique. Les récepteurs du TGF-ȕ
(transforming growth factor-ȕ. Là aussi le tétramère est formé de quatre sous-unités transmembranaires (deux types : RI et RII) chacune ayant une activité sérine-thréonine kinase. On observe le même phénomène d'autophosphorylation des régions
intracellulaires suivi de la phosphorylation des facteurs protéiques de transcription.Figure 5.
Récepteurs à activité guanylate cyclase
Les récepteurs à activité guanylate cyclase sont les récepteurs leurs les ligands sont peptides
natriurétiques (Le peptide natriurétique est une neuro-hormone synthétisée par les cellules
cardiaques appelées cardiomyocytes en réponse à une augmentation de la pression sanguine, en particulier lors du développement d'une insuffisance cardiaque. L'activation de la guanylate cyclase en intracellulaire par la fixation du peptide enextracellulaire induit la synthèse d'un second messager, le GMP cyclique (guanosine-3',5'-
monophosphate) à partir de GTP. Le GMPc a trois cibles intracellulaires : la protéine kinase G, des canaux ioniques et la phosphodiestérases (PDE).