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Crohnréfractaire aux Anti TNF :

Quelles stratégies ?

Seconde ligne, troisième ligne

(ustékinumab, vedolizumab,..)

Dr HAENNIG Audrey

Clinique Ambroise Paré

TOULOUSE

Temps / Sévérité de la maladie

Diagnostic

TTT conventionnelTTT anti-TNFNouveaux mécanismes

Pas de rémissionprolongée,

complications, chirurgie, etc.Rechute/pertede réponseRechute/pertede réponse

Echec primaire: 30% 1-5

Echec secondaire: 30%1-5

Besoins non

couverts

50% arrêts,

6

1. Hanauer Sbet al. Lancet 2002;359:1541-9.

2. Hanauer SB et al. Gastroenterology 2006;130:323-33.

3. Colombel JF et al. Gastroenterology 2007;132:52-65.

4. Sandborn WJ et al. N EnglJ Med 2007;357:228-38.

5. Schreiber S et al. N EnglJ Med 2007;357:239-50. [Erratum, N EnglJ Med 2007;357:1357.]

-7 Janvier 2015 Overall, 71.7% (466 of 657) of patients with CD had either a primary non-response or secondary loss of response to anti-TNF therapy over a mean follow-up period of 32 months

PeyrinBirouletL. UEGW 2016.

Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de Crohnsous anti-TNF 71,7%
38,2%

28,3%23,3%

OverallIBD-related

hospitalizations

Dose escalationTreatment switch

26,0%
9,1% 5,8% OverallIBD-related hospitalizationsDiscontinuation*

Primary non

-response

Secondary loss of response

Échec

Primaire

Échappement

secondaire

Echec PRIMAIRE sous anti-TNF

Définition non consensuelle

Le "vrai» échec primaire : 3 causes possibles Clairance accélérée : posologie insuffisante

Immunisation précoce

Les "faux Ȏchecs primaires:

Réaction allergique, effet paradoxal

Complication non détectée (fistule, abcès, occlusion précoce, cancer)

Inobservance

Ding NS et al. Aliment PharmacolTher2016;43:30-51. PapamichaelK et al. J CrohnsColitis2016;10:1015-23. Mesure des taux sériques et des anticorps anti-drogues

Maladie active

+ Txsériques bas

AAD +AAD -

Switch avec IS

ou

Ajout IS

1. Vérifier

2. Optimisation

Maladie active

+ Txsériques élevés

2. Changer de classe

/chirurgie ? réponse 5

Adapté de Ben Horinet al.

Nat RevGastroenterol

Hepatol2014

Vérifier activité maladie

(endo/imagerie)

Traitement étiologique :

sténose, cancer, SII, etc. 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

01224364860

Patients sans perte de réponse

Mois

Objectif : rapporter les taux de réponse aux anti-TNF en deuxième ettroisième ligne après échec

Étude : registre multicentrique espagnol (ENEIDA)

1 122 patients (ratio H/F = 1 ; 73 % MC)

Résultats

taux important de perte de réponse Efficacité des anti-TNF en deuxième et troisième ligne dans les MICI 6 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

01224364860

Patients sans perte de réponse

Mois

Perte de réponse après un

anti-TNF en 2eligne

Durée médiane suivi : 19 mois

Taux incident de perte de réponse :

19 % patients-années

Incidence cumulée de perte de réponse : 45 % 23 %
62 %

Perte de réponse après un

anti-TNF en 3eligne

Durée médiane suivi : 9 mois

Taux incident de perte de réponse :

22 % patients-années

Incidence cumulée de perte de réponse : 38 % 18 % 37 %
Essai randomisé, bicentriqueincluant des patients en échec immunogène

2eanti-TNF monothérapie (n = 45) versus 2eanti-TNF +AZA (n = 45)

Suivi : 24 mois

Résultats

7 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

05101520

Mois

ADA (réf.)

IFX : HR = 1,29 (0,67-2,53) ; p = 0,46

ADA + AZA : HR = 0,11 (0,02-0,47) ; p = 0,003

IFX + AZA : HR =0,22 (0,09-0,52) ; p = 0,0007

Survie sans échec clinique

ADA + AZA

IFX + AZA

ADA IFX

Log rank< 0,0001

Sustained re

-gained response (%) 0

06121824

20 40
60
80
100
* IFX > 3,8 µg/mL et ADA > 4,5 µg/mL p=0,006 (Log rank test)

Optimisation

Swap

Tauxadéquats* ʹInflammation active

YanaiH et al, ClinGastroenterolHepatol2015;13:522-30.

à partir des taux et des anticorps

Feaganet al. N EnglJ Med 2016;375:1946-60.

Réponse clinique observée à la semaine 6

21,5

34,333,7

0 20 40
60
80
100

Placebo

(N=247)

UST 130 mg

(N=245)

UST ~6mg/kg*

(N=249)

Proportion de patients (%)

p=0.003p=0.002 28,7

51,755,5

0 20 40
60
80
100

Placebo

(N=209)

UST 130 mg

(N=209)

UST ~6mg/kg*

(N=209) p<0.001p<0.001

UstekinumabUstekinumab

UNITI-1 (échec anti-TNF)UNITI-2 (échecTT conventionnel) Patients randomisés en réponse clinique à la semaine 6

Feaganet al. N EnglJ Med 2016;375:1946-60.

Environ 50 % des patients en rémission clinique à la semaine 44 35,9

48,853,1

0 20 40
60
80
100

Placebo SC

(N=131)

90 mg SC /12 sem

(N=129)

90 mg SC/8 sem

(N=128)

Proportion de patients (%)

p=0,040p=0,005 ustekinumab

Patients en rémission clinique à S44

ȴ12,9%ȴ17,2%

USTEKINUMAB

Wills P et al. CGH, 2016

COHORTE GETAID

65% de réponse clinique à S12

68% de patients répondeurs à M12

57
4135
22
0 10 20 30
40
50
60

Réponse

clinique immédiate

Rémission

clinique sans corticoïdes

HospitalisationChirurgie

de 90 mg/8 sem. à 90 mg/4 sem. dans la maladie de Crohn Méthode: étude rétrospective multicentrique française Résultats: 76 patients (perte de réponse : n = 20, réponse incomplète : n = 56) avec suivi médian : 8 (5-12) mois efficace etbien tolérée à court terme Ustekinumabdans la maladie de Crohn: soyezoptimiste ! 13 Efficacité(%)Effets indésirables gravesPneumopathie (n = 1)

Coliteinfectieuse(n = 1)

Tolérance

VariablesHR (IC95)

Localisation colique (L2) 4,6 (1,8-8,4) ; p = 0,047

Phénotype

inflammatoire (B1) 9,1 (1,2-16,5) ; p = 0,015

Durée du traitement par UST

avant optimisation 3,2(1,2-5,4) ; p = 0,043 Facteurs associés à la réponse immédiate (analyse multivarié) dans la maladie de Crohn Méthode: analyse post-hoc des essais pivots UNITI traitement par ustékinumab 14 Rémission à la semaine 8Rémission à la semaine 44

6,68,8

19,923,1

0 20 40
60
80
100

PlaceboUST ~6 mg/kg

MonoCombo

p = 0,74

ȴ= 13,3ȴ= 14,3

18,321,9

37,745,1

0 20 40
60
80
100

MonoCombo

p = 0,92

ȴ= 19,4

ȴ= 23,2

32,2
43,2

51,855,8

0 20 40
60
80
100

MonoCombo

p = 0,58(%)

ȴ= 19,6ȴ= 12,6

UST 90 mg/8 sem.

Résumé des donnéesde tolérancepour 100 patients-année, suivi de S0 à S96 touspatients entrant dans ELT

PlaceboUST 90mg /12sUST 90mg /8sTouspatients

traitéspar UST

N151213354567

Duréemoyennede suivi

(semaines)84.193.893.493.5

Patients-année

Suivitotal 244.2384.3635.61020.0

Décès0022

Nombrepour 100 patients-année

Evènements

indésirables(EI)484.4413.7468.4447.8

EIgraves19.219.518.418.8

Infections105.6112.7120.5117.6

Infections graves4.15.73.04.0

Sandborn,W.J. et al. ECCO 2017. OP010.

COHORTE GETAID

OBSERV MICI

Echec Anti-TNF (s)

1/3 des patients en

rémission clinique sans corticoïdes à S14

Amiot A. et al, CGH 2016

Si on swap vers le Vedolizumab

Méthode : registre hospitalier espagnol ayant inclus 259 patients atteints de maladie de Crohn et249 patients atteints de RCH 0 20 40
60
80
100

06121824

Mois

Survie sans arrêt du VDZ (n = 307)

RCH 28 % par patient-année

Maladie de Crohn45 % par patient-année

p < 0,01

Védolizumab: données en vie réelle

17 Effets indésirables : 7 %, arrêt du védolizumabpour effets indésirables : 3 % 6967
4450
3133
0 20 40
60
80
100

Patients (%)

Réponse

Rémission

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