De l'origine de la mutation F508del du gène CFTR Emmanuelle Génin et Claude Férec, UMR1078, Brest Philip Farrell, Univ Wisconsin, Madison, USA
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intracellulaire de la protéine (la mutation F508del appartient à la classe 2) ○ Les mutations de classe 3 impactent la régulation de la protéine CFTR et sont
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De l'origine de la mutation
F508del du gène CFTR
Philip Farrell, Univ PiVconVinH ÓaTiVonH USA
Francis Collins
Lap-CUee TVui
Jack RiorTan
1989: la découverte du gène CFTR
Science, Sept. 1, 1989
Danny Bessette, 20 ans après
1989: la découverte du gène CFTR
Un challenge énorme à la fin des années 80Génome humain inconnu
Pas de carte de marqueurV
1989: la découverte du gène CFTR
Un challenge énorme à la fin des années 80Génome humain inconnu
Pas de carte de marqueurs
Premier gène identifié par clonage poViWionnel Gènes identifiés par la protéine impliquée dans la maladiePour CF͗ pas d'information sur la protĠine
(P. Quinton mouvement des ions dont Cl- ă traǀers l'ĠpithĠlium)AVANT 1989
CLONAGE FONCTIONNEL
APRES 1989
CLONAGE POSITIONNEL
Les étapes de la découverte du gène
1938: première TeVcripWion clinique (D. HanVine AnTerVen)
1946: une malaTie auWoVomique réceVVive (Andersen & HoTgeV)
1956: premièreV analyVeV Te liaiVon (Allen et al., Morton et al.)
1985J gène localiVé Vur le cUromoVome 7 (Tsui et al.)
(région de 1 à 2 Óbp)1987: TéveloppemenW Te la WecUnique Te " cUromoVome
Les étapes de la découverte du gène
1938: première TeVcripWion clinique (D. HanVine AnTerVen)
1946: une malaTie auWoVomique réceVVive (Andersen & HoTgeV)
1956: premièreV analyVeV Te liaiVon (Allen et al., Morton et al.)
1985J gène localiVé Vur le cUromoVome 7 (Tsui et al.) (région de 1 à 2 Óbp)
1989: TécouverWe Tu gène CŃTR eW Te la muWaWion Ń508TelH la plus fréquente chez les patients muco
1990: dĠcouǀerte d'autres mutations dans le gğne CFTR
(CuWWing eW al.)La protéine CFTR
Cystic fibroViV WranVmembrane conTucWance regulaWorLiu et al., Cell 2017
eW al.H Science 19892065 mutations dans le gène CFTR
http://www.genet.sickkids.on.caDechecchi eW al.H ATÓ 2018
Impact des mutations du gène
sur la protéine CFTRMutation Tu gène CŃTR la pluV fréquenWe
dans la mucoviscidose2/3 TeV allèleV muWéV cUeY leV paWienWV
90% des patients porteurs 1 ou 2 allèleV Ń508Tel
(50% UomoYygoWeV eW 40% UéWéroYygoWeV compoViWeV)Fréquence de ~1.59% en Europe du Nord (GnomAM)
(3.18% Te porWeurV VainV) 13La mutation F508del
Mutation du gène CFTR la plus fréquente
dans la mucoviscidose2/3 des allèles mutés chez les patients
90% des patients porteurs 1 ou 2 allèles F508del
(50% homozygotes et 40% hétérozygotes composites)Fréquence de ~1.59% en Europe du Nord (GnomAM)
(3.18% Te porWeurV VainV) Mutation qui aurait dû disparaître du fait de laVélecWion naWurelle
15La mutation F508del
Une origine unique de la mutation
Des rĠsultats sur l'ąge de la mutation trğs contradictoires Etude de Serre et al. (1990): 3,000 à 6,000 ansUne origine unique de la mutation
Des rĠsultats sur l'ąge de la mutation trğs contradictoires Etude de Serre et al. (1990): 3 000 à 6 000 ansEtude de Óorral eW al. (1994)J 53 000 anV
RĠĠǀaluer l'ąge de la mutation DF508
Dater l'apparition de la mutation
F508del en Europe
19170 patients de 7 pays NuropéenV
58 1724
32 20
9 10 Carte réaliVée avec PUilCarWo UWWpJIIpUilcarWo.free.fr
Recombinaison:
une horloge moléculairePlus la mutation est ancienne
Plus le segment d'ADN partagĠ autour de la mutation est petit 20Population Age Année PérioTe
archéologiqueIntervalle de
confiance (95%)Intervalle
arcUéologiqueIron Age
Bronze Age
Narly ÓiTTle AgeV
Roman Imperial
ÓiTTle AgeV
Grèce 1175 842 CN ÓiTTle AgeV 267-1217 CE Roman Imperial-ÓiTTle AgeV
Estimating the age of p.(Phe508del) with family studies of geographically distinct European populations.