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La variation continue de la densité et la constante diélectrique de chaque fluide supercritique ou par un équilibre de transfert de masse, la quantité de CO2 l œst og es E' : nuclear receptor for oestrogen) surexprimés dans le cancer du sein , du cerveau et né essite ette e t oi s d e p ie es ue les pla s fa to iels o plets

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6 mai 2016 · ue les œst og es i hi e t indifféremment LH et FSH II En effet des variations géographiques au niveau international et les 935 nouveaux nés vivants, ce taux étant comparable à celui du groupe témoin (Kurachi et al exposés excrètent du paracétamol en quantité significati e, lia t ai si l'e positio à e

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Né le 21 août 1988, à Saint Rémy (Saône et Loire) Conformément Tableau 9 - Quantité et volume de topotécan (étalon interne) déposée à la surface des gants (œst og es et testostérone notamment) et les facteurs de croissance (6) prélèvement donnent de grandes variation de résultats par conséquent, difficile à

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[PDF] LES VECTEURS ( alignement de points)

[PDF] les vecteurs ( j'ai reposté l enoncé car je mettez trompé dedans)

THÈSE | UNIVERSITÉ DE RENNES 1

pour le grade de

Mention : Biologie et Sciences de la Santé

École doctorale Vie-Agro-Santé

présentée par

Pierre GAUDRIAULT

Inserm U1085

Institut de Recherche en Santé, Environnement et Travail Equipe " Environnement Viral et Chimique & Reproduction »

UFR Sciences de la Vie

-androgènes seuls ou en combinaison sur la stéroïdogenèse : approches combinées in vitro et in silico

Thèse soutenue à Rennes

le 27 octobre 2016 devant un jury composé de :

Jean-Pierre BOURGUIGNON

Professeur CHU de Liège, Belgique

Rapporteur

Frédéric LIRUSSI

Maître de conférences CHU de Dijon

Rapporteur

Laurent VERNHET

Professeur Inserm, Rennes

Examinateur

Robert BAROUKI

Directeur de recherche Inserm, Paris

Examinateur

Bruno LE BIZEC

Directeur de recherche Oniris, Nantes

Examinateur

Bernard JÉGOU

Directeur de recherche Inserm, Rennes

Directeur de thèse

ANNÉE 2016

REMERCIEMENTS

[2]

REMERCIEMENTS

[3] nt au Docteur et Professeur Bernard Jégou, en Santé Publique et directeur de cette thèse. enrichissantes au cours de ces trois années et demie. Je remercie également le Docteur Séverine Mazaud-Guittot, chargée de recherche

Inserm pour ses conseils scientifiques toujours très avisés, son indéfectible soutient lors de

périodes difficiles et de questionnements.

Merci au Docteur Nathalie Dejucq-Rainsford

" Environnement viral et chimique, & Reproduction », pour les conseils scientifiques et les

Frédéric Lirussi, Maître de

conférences et praticien hospitalier au CHU de Dijon et au Docteur Jean-Pierre Bourguignon, pédiatre au CHU de Liège Je remercie également le Professeur Laurent Vernhet, directeur de recherche Inserm à Rennes, le Professeur Robert Barouki, directeur de recherche Inserm à Paris, ainsi que le

Docteur Bruno Le Bizec, pour avoir accepté

d thèse. Un grand merci au Docteur Marie-Bérengère Troadec, tutrice de cette thèse, ainsi Professeurs Nathalie Bonvallot, Ronan Garlantezec et Emmanuel Oger, membres de

mon comité de thèse, pour les échanges, le suivi et les critiques tout au long de ces années.

Je tiens également à remercier nos précieux collaborateurs avec lesquels nous avons pu

élaborer et conduire ce projet : l : Andreas

Kortenkamp, monsieur mélange, et Martin Scholze, monsieur maths nt apprécié travailler avec vous, vous avez été le point de départ de cette aventure. adresse ici t, notamment les Docteurs Patrice Poulain et Vincent Lavoué. Un merci spécial au personnel de première ligne Annie, Brigitte, Anne-Françoise et Micheline pour leur sympathie, les rigolades, les

bien. Un merci également à Catherine et Sophie pour leur rôle crucial dans la bonne

coordination des prélèvements du bloc opératoire.

REMERCIEMENTS

[4] Pontchaillou, les docteurs François Guillé, Karim Bensalah, et Romain Mathieu. Enfin, je remercie toutes les femmes donneuses, et les donneurs ainsi que leur famille

que par la qualité des rencontres effectuées. Tandis que la qualité du travail est ici soumise à

jugement,

tiens, dans les prochaines lignes, à remercier tous ceux qui ont vécu/participé à cette étape

charnière de ma vie. To rd, les " mecs du bad ». En débarquant fraîchement de ma campagne Guillaume, Tristan, Fred, Loïc, Nico, JB, Nico, Régis, Emmanuel et plus tard, Antonia, Ness et Benjamin je tiens à tous vous remercier pour ces heures passées sur les courts et en dehors

à parfois refaire le monde sportif, mais le plus important à me vider la tête. Je pense que les

blagues sur les testicules vont me manquer. Nuls doutes que sans cet exutoire et votre bonne humeur les semaines auraient été moins savoureuses. Comment ne pas mentionner ici Bernard " berni » Jégou, je tiens à VOUS remercier le plus chaleureusement possible pour la confiance quasi- conduite de m dans

lesquels vous vous êtes retrouvés, ces moments passés à discuter de tout et de rien ainsi

que les désormais fameux post-it collés sur le bureau : " MV BJ » que seuls les initiés

et je payerai cher pour refaire un ETW avec vous. Pour continuer sur le même registre, il est des rencontres qui marquent. L rencontré à Londres pour la première fois Andreas Kortenkamp et Martin Scholze, je ne part belni cette semaine passée à apprendre ce qui allait être le fondement de ma thèse, ni les entrevues qui ont suivi.

REMERCIEMENTS

[5]

Rennes. De

vous toutes je garderai un souvenir impérissable. Vous étiez ma petite pause quotidienne, pendant presque deux ans et demi, surtout ne changez rien. Promis je vous apporte des shokobons tout bientôt. Par ces quelques mots je voudrai adresser un merci vraiment très spécial à Séverine.

Jcôtés, à discuter de sciences

et cru sans poser de questions lors des quelques heures sombres du milieu de thèse. Même si officiellement ton rôle dans cette thèse était " limité » moi il en est tout à fait autrement. les moments de convivialité es années. Un merci particulier à Laurianne, Christèle, , dans une atmosphère de travail studieuse entrecoupé de petits craquages. Pour je voudrai remercier Thomas, Estelle, Fred, Toto, Aurélie, Bertrand et Emmanuelle pour geek , même si je relation que nous avons tissée , pour ma part, bien au-delà du contexte professionnels dans r, le meilleur bureau du monde. Une atmosphère faite de craquages entrecoupés de périodes de travail, de discussions et gribouillis sur le tableau blanc. Je donnerai tout pour retrouver une atmosphère comme celle-offert le parfait contexte pour la rédaction de ce manuscrit. Nul besoin ici de rappeler les innombrables fous rires et souvenirs gravés dans ma mémoire comme un octet dans initié) : les midis gang of four, zombie, la Sur un volet beaucoup plus personnel, je voudrais ici remercier du plus profond de

moi mes parents et mon frère pour leur soutient sans limite. Dix ans après avoir quitté le nid,

hemin s

REMERCIEMENTS

[6] jeune âge la curiosité et la rigueur indispensables le moment venu, être à la fois un " papou qui sais tout » et une maman aussi arrangeante et

Parmi toutes c

sans crier gare : Mélanie. Nous nous sommes rencontrés en connaissant les obstacles qui allaient se présenter à nous. Ayant maintenant un certain regard sur les mélanges, je peux dire san nous attendent et

de les voir se réaliser. Avec le recul, tu as été le point de départ de beaucoup de choses et

changements (dans le bon sens). Je pense bien évidement au Lab R avoir entendu pousser la chansonnette et convaincu de te lancer. Une soirée dans un bar plus tard et nous avions formé un groupe de rock de doc/post-doc. Merci à Xavier, Giulia, Alexis et : monter sur scène pour un concert, mais au final quel pied.

Merci également à toutes les personne

Géraldine, Guillaume, Morgane, Solenne et tous les autres pour les soirées, barbecues et autres événements détente.

Je ne t et toujours présent malgré

la distance, sache que même espacés dans le temps tes sms de blague aux seconds ou troisièmes degrés

Pour finir, Amaryllis (Adrien,

Olivier et Stephane), lieu incontournable des soirées entre doctorants. Mes premiers les gens et ta générosité est sans limite. Merci à tous les acolytes de ces soirées : Laurianne, Kenji, Giulia, Roberto,

Antoine

Ces quelques mots ont fait naître en moi, certitude que ces 3 ans et demi passés ici resteront un moment important de ma vie, et pour cela, à vous tous et à tous ceux que ma mémoire a lésé, MERCI

ANT PROPOS

AVANT PROPOS

[7] AVANT PROPOS De nombreux composés chimiques tels que des médicaments, des pesticides ou des polluants industriels, potentiels perturbateurs endocriniens (PE), sont retrouvés dans de faibles concentrations. Ces

molécules suscitent des inquiétudes dans la mesure où certains PE sont connus chez le

mollusque, le rat ou différentes lignées cellulaires pour agir à faibles doses, mais également

En parallèle, depuis de nombreuses années, une augmentation des anomalies de la

fonction de reproduction masculine a été constatée. Il a été observé une croissance de

cancers du testicule, des hypospadias, des

altération de la qualité du sperme. Ces anomalies ont été rassemblées sous le concept de

syndrome de dysgénésie testiculaire Le regroupement des deux constats précédents a l exposées à des perturbateurs endocriniens, interférant sur le développement du testicule via notamment la perturbation de la sécrétion de testostérone. Cette altération pourrait dune ou plusieurs anomalies, rassemblées sous le concept de syndrome de dysgénésie testiculaire

chez le nouveau-né. En plus de la perturbation de la santé reproductive pendant la vie

tance de tels phénomènes tout au long de la vie adulte reste préoccupante. En effet, les androgènes jouent un rôle majeur dans le maintien de la fonction reproductive et de la libido chez Le laboratoire est le seul au niveau international à pouvoir conduire à la fois des études sur du matériel testiculaire humain Ces deux modèles permettent de sde expérimentaux animaux ou cellulaires. Ils permettent ntifier des fenêtres particulières de sensibilité des effets combinés de différents agents chimiques, dont plusieurs sont des PEs, sur le ulte ayant limité le nombre Ces travaux de thèse montrent pour la première fois

AVANT PROPOS

[8] androgènes sur un tissu complexe en développement différentié (adulte).

les effets individuels des PEs mélangés sont potentialisés par la présence concomitante

tale, mêlant méthodologie in silico et ex vivo,

ouvre la voie vers une évaluation du risque cumulé en santé humaine de façon prédictive.

On peut espérer alors que la prise en considération des effets cocktails sera facilitée par la

non nécessité de tester toutes les combinaisons possibles. Ce but " ultime prédictive du risque cumulé repose néanmoins sur

la capacité des communautés scientifiques et industrielles à générer suffisamment de

données toxicologiques sur les molécules individuelles. Au commencement de cette thèse, un trop faible nombre de PEs avait été caractérisé sur nos modèles expérimentaux. entrepris un effort de criblage sans précédent af-androgènes

exploitables. Toutes les données générées sont mises à disposition de la communauté

espace de dépôt, TOXSigN, permettant le recensement de signatures toxicologiques, épidémiologiques, génomiques pour des molécules seules ou en combinaison. Cet outil se veut également utile à la reproductibilité des données expérimentales dans ces domaines de recherche.

TABLE DES MATIERES

[9]

AVANT PROPOS .......................................................................................................................... 7

INTRODUCTION ........................................................................................................................ 21

I. LE TESTICULE HUMAIN ...................................................................................................... 23

A. ONTOGENESE ET ANATOMIE ........................................................................................ 23

B. ORGANISATION TISSULAIRE .......................................................................................... 27

a. Cordons et tubules spermatiques ............................................................................. 27

i. La lignée germinale ........................................................................................... 29

ii. La cellule de Sertoli ........................................................................................... 33

iii. Les cellules péritubulaires ................................................................................ 36

b. Tissu interstitiel ......................................................................................................... 37

i. Cellules de Leydig ............................................................................................. 37

c. Barrière hémato-testiculaire ..................................................................................... 43

C. REGULATION DE LA FONCTION ENDOCRINE TESTICULAIRE ......................................... 45 -hypophyso-gonadique ............................................................... 45

i. GnRH ................................................................................................................. 45

ii. Gonadotrophines .............................................................................................. 46

b. Rétrocontrôles ........................................................................................................... 47

II. LA PERTURBATION ENDOCRINIENNE ............................................................................... 49

A. HISTORIQUE .................................................................................................................. 49

a. Mise en évidence ....................................................................................................... 49

b. Un phénomène, des définitions ................................................................................ 52

B. IMPLICATION EN REPRODUCTION ................................................................................ 53

a. Hypospadias .............................................................................................................. 53

b. Cryptorchidie ............................................................................................................. 55

c. Cancer testiculaire ..................................................................................................... 55

d. Altération de la qualité spermatique ........................................................................ 56

TABLE DES MATIERES

[10]

C. LE SYNDROME DE DYSGENESIE TESTICULAIRE ............................................................. 59

a. Présentation .............................................................................................................. 59

b. Contexte réglementaire ............................................................................................ 59

D. LES ANTI-ANDROGENES ................................................................................................ 61

a. Définition ................................................................................................................... 61

E. MOLECULES ETUDIEES .................................................................................................. 63

a. Médicaments ............................................................................................................. 63

i. Aspirine ............................................................................................................. 65

ii. Clomifène .......................................................................................................... 66

iii. Ibuprofène ........................................................................................................ 67

iv. Indométacine .................................................................................................... 68

v. Kétoconazole .................................................................................................... 69

vi. Paracétamol ...................................................................................................... 71

vii. Acide valproïque ............................................................................................... 73

b. Polluants environnementaux .................................................................................... 74

i. Aniline ............................................................................................................... 75

ii. Atrazine ............................................................................................................. 77

iii. Bitertanol .......................................................................................................... 78

iv. Bisphénols ......................................................................................................... 79

v. Chlordécone ...................................................................................................... 82

vi. Di (2-ethylhexyl) phtalate / Mono (2-ethylhexyl) phtalate .............................. 83

vii. Glyphosate ........................................................................................................ 84

viii. Imazalil .............................................................................................................. 85

ix. Orto-phénylphénol ........................................................................................... 86

x. Prochloraz ......................................................................................................... 86

xi. Propiconazole ................................................................................................... 87

TABLE DES MATIERES

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