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Les bases de la résistance du VIH aux
antirétrovirauxDr BernardMasquelier
LaboratoiredeVirologie, CHU de Bordeaux
et EA2968UniversitéVictorSegalenBordeaux 2 RTProvirus
Proteins
RNA RNA RT RNA RNA DNA DNA DNACiblesdesantirétroviraux
Inhibiteursd'entrée
Inhibiteursde
la TIInhibiteurs
deProtéaseInhibiteursdu
bourgeonnementInhibiteurs
del'intégraseTauxd'erreurde la TI : 1/10.000nucléotides
Productionvirale: 109-1010particulespar jour
Tauxderecombinaison: 5à10évènementspar cycleEvolutionconstantede laquasiespèce
Toutesles mutationspré-existentavanttraitement
Demie-vie d'un virusplasmatique= 0.3jours
Demie-vie des cellulesinfectées= 2.2jours
Definition de la Résistance auxAntiviraux
•La résistanceestdueàlaprésencede mutationssurle génomeviral quiréduisentlasensibilitédu virus par rapportàcelleobservéechez un virussauvage -Modifications auniveaude laciblemoléculairedel'ARV (Ex : RT,protéase, Intégrase) -Modifications auniveaud'autresprotéinesviralesqui interfèrentindirectementavecl'activitéde lamolécule antirétrovirale(ex :gènegag/ Résistance aux IP)Pressiondesélectionantirétrovirale
Sélectionde variants
résistantsSuppressionincomplètede la
réplicationvirale •Défautde puissance •Tauxplasmatiquesinsuffisants •Défautd'observance •Pré-existence de résistanceChargevirale
TempsVariantssensibles
VariantsrésistantsDébut dutraitement
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteursnucléosidiques
etnucléotidiquesde la TI •zidovudine(ZDV, AZT) •didanosine(ddI) •zalcitabine(ddC) •stavudine(d4T) •lamivudine(3TC) •abacavir(ABC) •emtricitabine (FTC) •tenofovir(TFV)Inhibiteursnon
nucléosidiquesde la TI •nevirapine(NVP) •efavirenz (EFV) •Etravirine (ETR)Inhibiteursdeprotéase
•saquinavir(SQV) •ritonavir(RTV) •indinavir(IDV) •nelfinavir(NFV) •fosamprenavir(fAPV) •lopinavir (LPV) •atazanavir(ATV) •tipranavir (TPV) •darunavir (DRV)Inhibiteursd'entrée
•Inhibiteurde fusion : enfuvirtide (T20) •Inhibiteurde CCR5 : •Maraviroc (MVC) •VicrivirocInhibiteurs
d'Intégrase •Raltegravir (RAL) •ElvitegravirStructure et moded'actiondesINTIs
•LesINTIssontdes pro-médicaments,àladifférencedesINNTIsetIPs •LesINTIsagissent après avoirététransformés dans la cellule en composés triphosphoryléspar des kinases cellulaires •LesINTIsressemblentauxdNTPsnaturels -Compétitionpour liaison avec la RT et incorporationdansl'ADNviral -Absence degroupement3'-hydroxylnécessaireàlapolymérisation •Terminaisondel'élongationdubrind'ADNviral ddCddIAZTdTTPdATPdCTP p66 p51 5' 5'POLRNaseH
PaumeDoigts
Pouce PouceDoigts
PaumeARN viral
Structure de la transcriptase inverseStructure de la transcriptase inverse dd''apraprèèssJacoboJacobo--Molina et al.etMolina et al.etKohlstaedtKohlstaedtet al.et al.Transcriptase inverseTranscriptase inverse
les sous unitles sous unitéés p66 (bleu) le site catalytique (rose) et le site de liaison des p66 (bleu) le site catalytique (rose) et le site de liaison dessdNTPdNTP(blanc).(blanc).
sous unitép66T215Y,F M41LM184V,I
K70R V75T K65R D67N T69DK219Q,E
L74V site de liaison desdNTP sitesitepolympolyméérasiquerasiqueactifactifARN VIHARN VIH
Diminution
de l'incorporation de l'INTI ou"Discrimination»K65R, M184V, L74V
Résistance aux INTI
Augmentation
de l'excision de l'INTI TAMs La résistance est la résultante de ces deux mécanismesDeux mécanismes de résistance
MMéécanismes de la rcanismes de la réésistance aux INTIsistance aux INTI CROI 2004-U.Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualiséRésistance aux Inhibiteurs Non
Nucléosidiquesde la TI (INNTIs)
•Mode d'action fixation au niveau d'une pocheétroite hydrophobe de la RT située près du site actif •Pas d'étape d'activation •2 régions de la RT (AA 100-108 etAA 181-190)
•1 seule mutation entraîne une modification de conformation de la poche (= perte d'affinité) et une résistance croisée EFV/NVP •faible barrière génétique : sélection très rapide •ETV : nécessitéde plusieurs mutations ?©2008. The International AIDS Society-USA©2008. The International AIDS Society-USAJohnson et al.Topics HIV Med. March/April 2008. Updated onwww.iasusa.org.
Mutationssélectionnéespar les INNTIMutationsMutationssséélectionnlectionnééesespar les INNTIpar les INNTI
EFV ETR NVP •Les mutations de résistance aux NNRTIsontlocaliséesdansunerégiontrès