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La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie d'origine génétique qui touche l'ensemble des muscles de l'organisme (muscles squelettiques, 

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Fiche de régulation pour le SAMU Synonymes DMD, dystrophinopathie de Duchenne Mécanismes Myopathie récessive liée au chromosome X, touchant les 

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myopathie de Duchenne, myopathie de Becker, formes féminine et atypiques [ 17-175-B-10] - Doi : 10 1016/S0246-0378(10)43869-5 C Fernandez a

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Le gène de la myopathie de Duchenne est un «phénomène » : il est le plus Duchenne muscular dystrophy (DMD) : evi dystrophie musculaire de Duchenne

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Numéro de l'ancienne version du document : ANPGM_022 Myopathies de Duchenne et de Becker Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD, MIM # 310200)

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la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La rédaction de ce document a été possible grâce au soutien des centres américains pour le contrôle et la 

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Dystrophies musculaires liées au gène DMD

: myopathie de Duchenne, myopathie de

Becker, formes féminine et atypiques

[17-175-B-10] - Doi : 10.1016/S0246-0378(10)43869-5

C. Fernandez

a , C. Halbert b , A. Maues de Paula a , D. Figarella-Branger b , B. Chabrol b

J.-F. Pellissier

a

Introduction

Les dystrophinopathies représentent l'ensemble des maladies liées à des mutations dans le gène de la dystrophine. Les formes les plus connues sont les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD), mais d'autres formes de présentations cliniques plus

atypiques sont maintenant décrites. La DMD, dans sa forme classique, a été décrite en 1868

par Duchenne de Boulogne, mais " l'histoire de la dystrophine » connaît un rebondissement majeur à la fin des années 1980 lorsque Monaco et Hoffman identifient en Xp21.2, par clonage positionnel, le gène impliqué dans cette affection [

1, 2]. L'identification du gène leur

permet de remonter vers la protéine, qu'ils nomment alors " dystrophine ». Il s'agit de

pathologies de transmission récessive liée à l'X. La DMD est caractérisée par une absence

quasi totale de dystrophine dans le muscle, tandis que la BMD est liée à une réduction de la

quantité de dystrophine ou à la production d'une dystrophine de taille anormale. Gène et protéine dystrophine

Gène de la dystrophine

Le gène de la dystrophine est le plus grand gène humain : il s'étend sur 2,5 millions de paires

de bases et représente 0,1 % du génome humain [3 ]. Les introns comptent pour 99 % du gène. Il existe des formes longues et des formes courtes de dystrophine. La séquence codante des formes longues full-length compte 14 000 paires de bases. Elle comporte trois promoteurs

différents M, B et P reliés à un premier exon spécifique qui s'associe ensuite à 78 autres

exons, soit un total de 79 exons. Le promoteur M (pour muscle) est actif dans le muscle squelettique et cardiaque, le promoteur B (pour brain) est actif dans l'hippocampe et le cortex

cérébral et le promoteur P (pour Purkinje) est actif dans les cellules de Purkinje du cervelet.

Ces trois formes sont probablement fonctionnelleme nt équivalentes car elles ne diffèrent que par les quelques premiers aminés [3]. Il existe également une expression très faible de dystrophine full-length dans les lymphocytes. Le gène de la dystrophine possède aussi quatre promoteurs internes qui donnent naissance à des protéines plus courtes dépourvues de l'extrémité N-terminale mais possédant l'extrémité COOH-terminale. Pour chacun de ces promoteurs internes, un exon unique s'ajoute à l'exon 30, 45, 56 ou 63 pour générer des produits de respectivement 260, 140, 116 ou 71 kDa. La dystrophine 260 kDa est exprimée à haute concentration dans la rétine. La dystrophine 140 kDa est exprimée dans le cerveau, la rétine et le rein. La dystrophine 116 kDa est exprimée dans le nerf périphérique. La dystrophine 71 kDa est détectée dans un grand nombre de tissus extramusculaires

squelettiques. À côté de ces sept formes, le gène de la dystrophine produit de nombreuses

isoformes au travers d'événements d'épissage alternatif (concernant particulièrement les exons

68, 71 à 74 et 78) et par l'utilisation de

différents signaux poly-A. Ces événements interviennent de façon tissu-spécifique.

Protéine dystrophine

N'est décrite ici que la forme longue de dystrophine exprimée dans le muscle. Il s'agit d'une protéine membre de la famille de l'༾-actinine et de la spectrine, en forme de bâtonnet mesurant 150 nm de long et comptant 3 684 acides aminés, pour un poids moléculaire total de

427 kDa. Elle est très hydrophile sur l'ensemble de sa longueur, avec 31 % d'acide chargés.

Dès 1988, Koenig et al. l'avaient séparée en quatre domaines [4 ] dont les propriétés se sont par la suite précisées (

Figure 1

• un domaine N-terminal de fixation à l'actine qui correspond aux acides aminés 14 à 240. Le

domaine fixation à l'actine qui a été découvert grâce à son homologie avec l'༾-actinine [5

• un domaine central (acides aminés 253 à 3040) dit domaine " rod » (bâtonnet) ; il s'agit d'un

très grand domaine formé par 24 éléments répétés " spectrine-like » en forme de triple hélice

d'environ 109 acides aminés. Ces répétitions sont interrompues par quatre segments riches en

proline appelés régions charnières ou " hinge » [6 ]. Les répétitions 15 et 16 sont séparées par

une région de 18 acides aminés qui est un site majeur de protéolyse de la dystrophine. Chaque

répétition contient trois hélices appelées ༾1, ༾2 et ༾3. Les hélices ༾1 et ༾3 sont formées

chacune par sept tours. L'hélice ༾2 a une structure plus complexe. Chaque segment répété est

codé par deux exons, toujours interrompu par un intron inséré toujours exactement au même

endroit dans la répétition ;

• un domaine riche en cystéine (acides aminés 3 080 à 3 360) contenant le site de fixation

pour la

ȕ-dystroglycane ;

• un domaine C-terminal (acides aminés 3361

à 3685) qui n'a d'homologie avec aucune

protéine connue en dehors des protéines reliées à la dystrophine que sont l'utrophine (DRP1),

la dystrophin-related protein 2 (DRP2) et les dystrobrévines. Ce domaine contient les sites de fixation pour les syntrophines. La fonction de la dystrophine découle de sa structure : elle vise à rattacher l'actine au complexe membranaire de la dystrophine, dont fait partie la ȕ-dystroglycane, pour former un pont entre le cytosquelette et la matrice extracellulaire et protéger les fibres musculaires contre les dommages entraînés par la contraction musculaire.

Complexe membranaire de la dystrophine

Dès 1989, Campbell et al. [7] montrent par immunohistochimie que la dystrophine se localise

au niveau de la membrane des fibres musculaires et qu'elle est étroitement liée à un complexe

glycoprotéique sarcolemmique dont les composantes seront identifiées dans les années qui suivent. Le rôle du complexe membranaire de la dystrophine est majeur dans le maintien de

l'intégrité de la fibre musculaire. Il est situé au niveau de la membrane plasmique et permet la

liaison entre le cytosquelette d'actine et la matrice extracellulaire via la dystrophine (Figure

2). Les protéines qui le composent peuvent être divisées en trois sous-groupes : les

dystroglycanes, les dystrobrévines/syntrophines et le complexe sarcoglycanes/sarcospan. Les dystroglycanes constituent le lien direct entre la laminine ༾2 (protéine de la matrice extracellulaire) et la dystrophine. Les dystrobrévines et les syntrophines sont des protéines

intracellulaires fixées à l'extrémité C-terminale de la dystrophine. Les sarcoglycanes, au

nombre de quatre (༾, ȕ, Ȗ, et į-sarcoglycanes) et le sarcospan sont des protéines

transmembranaires qui participent à la solidité du complexe. La cavéoline-3 et la dysferline ne

font pas directement partie du complexe membra naire de la dystrophine mais sont également des protéines transmembranaires responsables de dystrophie musculaire. Dystrophinopathies classiques : maladies de Duchenne et

Becker

La DMD est la forme la plus sévère de dystrophinopathie. La BMD correspond à un phénotype moins sévère de dystrophinopathie.

Aspects cliniques

Phénotype classique de la dystrophie musculaire de Duchenne

La DMD est une maladie génétique récessive liée à l'X. Elle est due à l'absence totale

d'expression de la protéine dystrophine, au niveau des muscles striés et cardiaques. Elle touche environ un garçon pour 3 500 à 6 000 garçons naissant pa r an [8

9]. Il existe un fort

taux de néomutations (un tiers des cas) permettant de maintenir la forte prévalence de la maladie. Sur le plan musculaire l'atteinte es t d'abord proximale puis s'associe une atteinte axiale et distale.

Dans le tableau clinique typique, les difficultés à la marche sont présentes dès l'âge de 3-4 ans

(marche sur les pointes, course difficile, difficultés dans les escaliers) et parfois précédées

d'un retard à l'acquisition de la marche autonome. Ces difficultés évoluent jusqu'à la perte

totale de la marche vers l'âge de 8-10 ans. Elles s'expliquent par l'atteinte de la ceinture pelvienne. À l'examen clinique, on retrouve une hyperlordose (Figure 3A ), une marche

dandinante et des difficultés à se relever de la position allongée au sol (signe de Gowers). Une

pseudohypertrophie des mollets est présente dans presque tous les cas (Figure 3B ). Des

rétractions apparaissent très fréquemment au niveau des membres inférieurs, nécessitant une

ténotomie dans plus de la moitié des cas. Après la perte de la marche et au début de la

deuxième décennie, l'atteinte de la musculature axiale entraîne des déformations rachidiennes

de type scoliose nécessitant souvent le recours à une arthrodèse du rachis à l'adolescence. En

parallèle de cette atteinte orthopédique, la faiblesse des muscles respiratoires ainsi que l'atteinte du diaphragme provoquent une insuffisance respiratoire d'évolution variable mais

relativement rapide : la fonction respiratoire est en général normale jusqu'à l'âge de 10 ans

puis la capacité vitale diminue progressivement. L'atteinte cardiaque est un autre élément

majeur du tableau clinique. Une cardiomyopathie dilatée est déjà mise en évidence chez 30 %

des patients à l'âge de 12 ans (cf. infra). Ces at teintes cardiaques et/ou respiratoires évolutives sont très majoritairement la cause du décès le plus souvent avant l'âge de 25 ans.

Ce tableau clinique est cependant très variable d'un patient à l'autre : l'atteinte cardiaque varie

en termes de précocité d'apparition et de sévérité d'évolution, il en est de même pour l'atteinte

rachidienne et respiratoire. De même, une atteinte du système nerveux central, s'exprimant principalement sous la forme d'un retard mental, est retrouvée dans 30 % des cas et semble correspondre à l'altération d'une des isoformes de la dystrophine (Dp71) produite au niveau cérébral [10

11]. Récemment, Desguerre et al. ont défini quatre sous-groupes homogènes de

patients atteints de DMD [12 ]. Le groupe A (20 % des patients) ou " forme précoce » se caractérise par une atteinte intellectuelle importante avec retard psychomoteur qui est souvent le symptôme révélateur, une acquisition de la marche tardive après 18 mois, une atteinte

musculaire, cardiaque et respiratoire relativement précoce et sévère avec perte de la marche

vers l'âge de 9 ans, la présence d'une cardiomyopathie dilatée et d'une atteinte respiratoire dès

l'âge de 10-12 ans. Le groupe B (28 % des patients) est la forme classique sus-décrite de la

DMD, avec des fonctions cognitives limites et une évolution motrice de sévérité intermédiaire

(perte de la marche vers 10 ans). Le groupe C (22 % des patients) n'a pas d'atteinte intellectuelle et présente un pronostic moteur significativement meilleur avec une perte de la marche après l'âge de 11 ans et une atteinte respiratoire plus tardive. Le groupe D n'a aucun déficit cognitif mais un pronostic moteur sévère avec des mauvais résultats de testing musculaire, proches de ceux du groupe A. Les corrélations génotype/phénotype ont montré

que les patients ayant une atteinte cognitive sévère ont des mutations plutôt réparties dans la

partie N-terminale du gène, après l'exon 44 [12 Phénotype classique de la dystrophie musculaire de Becker

La BMD est caractérisée sur le plan clinique par un phénotype moins sévère que la DMD : les

symptômes sont d'apparition plus tardive et l'atteinte musculaire plus lentement progressive. L'âge de début se situe le plus souvent dans l'adolescence mais certains cas peuvent être de révélation beaucoup tardive. L'hypertrophie des mollets (Figure 3C ) et les crampes sont très

fréquentes. L'âge de la perte de marche est variable mais se situe généralement au début de

l'âge adulte ; mais parfois, l'évolution est très lente et une marche autonome est conservée très

longtemps. Les formes les plus minimes (intolérance à l'effort sans déficit fixé, hyperCKémie

asymptomatique) sont détaillées plus loin. En revanche, même chez un patient présentant une

atteinte musculaire périphérique modérée, l'atteinte cardiaque peut être sévère, voire

inaugurale (cf. infra). Elle représente la cause principale de décès et justifie une surveillance

cardiologique étroite de ces patients [13

Atteinte cardiaque des dystrophinopathies

Dans les dystrophinopathies, l'atteinte cardiaque est quasi constante dès l'adolescence. Elle

conditionne le pronostic vital même si elle est parfois masquée par la sévérité clinique de

l'atteinte musculaire ou respiratoire. Des anomalies électrophysiologiques et une dysfonction ventriculaire gauche sont observées, respectiv ement en rapport avec une fibrose du tissu de conduction et du muscle myocardique. Les anomalies électrophysiologiques sont représentées par une tachycardie sinusale, un intervalle PQ court et un allongement du QT, des blocs de branche et auriculoventriculaires, des arythmies diverses et une hyperexcitabilité ventriculaire

qui pourraient être en relation avec le taux élevé de mort subite chez les patients atteints de

cardiomyopathies évoluées [13 ]. La dysfonction ventriculaire gauche aboutit à une cardiomyopathie dilatée qui, chez les patients de type Duchenne ou Becker classique, est quasi constante après l'âge de 20 ans [13 ]. Il est recommandé de commencer à évaluer l'atteinte cardiaque vers l'âge de 6 ans, ou au diagnostic si celui-ci est fait plus tardivement, puis au minimum tous les 2 ans jusqu'à 10 ans, puis de façon annuelle. En cas d'anomalie, une évaluation tout les 6 mois est justifiée [14 ]. Au minimum, un électrocardiogramme et une

échographie cardiaque sont réalisés. Le Holter cardiaque est utile pour dépister les troubles du

rythme paroxystiques. Le Doppler tissulaire myocardique semble performant pour un

dépistage encore plus précoce des formes infracliniques [15]. Il faut également noter que le

dépistage d'une atteinte cardiaque chez les femmes porteuses asymptomatiques se justifie par

une fréquence élevée d'anomalies cardiaques : 47 % des patientes ont un électrocardiogramme

anormal et 36 % une échographie cardiaque anormale qui peut aller jusqu'à une cardiomyopathie dilatée chez 8 % des femmes porteuses [16 Le traitement de l'atteinte cardiaque des dystrophinopathies est dominé par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) qui sont prescrits dès la préadolescence et retardent l'atteinte

ventriculaire gauche systolique. Les bêtabloquants, diurétiques et autres traitements classiques

de l'insuffisance cardiaque chronique peuvent être utilisés en cas de dysfonction ventriculaire

[13

14]. Malgré la présence de troubles du rythme, la pose de pacemaker reste marginale

[13 Examens paracliniques et stratégie diagnostique

Examens paracliniques non invasifs

Comme dans les autres pathologies musculaires, les deux examens paracliniques non invasifs clés pour conforter le diagnostic d'une dystrophie musculaire suspectée cliniquement sont le dosage du taux de créatines kinases (CK) et l'électromyogramme. L'imagerie musculaire est

également de plus en plus utilisée.

Un taux très élevé (supérieur à 10 fois la normale) de CK chez un enfant ou un adulte jeune

qui présente un déficit musculaire des ceintures de début insidieux et d'évolution progressive, oriente fortement vers une dystrophie musculaire progressive (par opposition aux myopathies

congénitales qui s'accompagnent d'un taux de CK normal ou peu élevé). S'il s'agit d'un sujet

de sexe masculin, le diagnostic de dystrophinopathie est le plus probable par ordre de

fréquence. Le taux de CK peut être extrêmement élevé (50 fois la normale), en raison de la

lyse musculaire massive. Cependant, en fin d'évolution, lorsque le nombre de fibres musculaires restantes est faible en raison de la grande involution fibroadipeuse, le taux de CK peut être beaucoup plus faible. Classiquement, on ne retrouve jamais de taux de CK normal dans les examens antérieurs du patient, contrairement à certaines pathologies d'effort comme par exemple le déficit en CPTII où le taux de CK intercritique est normal.

L'électromyogramme est très utilisé chez l'adulte à la recherche d'anomalies myogènes dans

les muscles proximaux. Il est très intéressant pour le diagnostic différentiel avec les affections

neurogènes et en particulier les formes adultes d'amyotrophie spinale. Aux stades précoces, on observe des potentiels polyphasiques, tandis que l'aspect franchement myogène apparaît plus tardivement. La présence d'une activité spontanée est fréquente. L'imagerie musculaire (scanner musculaire et plus récemment imagerie par résonance magnétique [IRM]) est également plus utilisée chez l'adulte où les tableaux cliniques sont moins évocateurs. Le scanner musculaire confirme que l'on est face à une pathologie dystrophique, en montrant une hypodensité sélective de certains muscles, en particulier le

grand fessier et le quadriceps qui sont précocement et sévèrement touchés. L'IRM musculaire

est préférentiellement utilisée chez l'enfant. Si elle n'est pas vraiment utile pour le diagnostic,

elle a l'avantage de permettre de suivre l'évolution de la maladie. Aux stades précoces, elle est

le plus souvent normale. Progressivement, on observe une involution adipeuse des muscles [17

Stratégie diagnostique

Chez l'enfant, les deux principaux modes d'entrée dans la maladie sont l'apparition d'un déficit

musculaire d'évolution progressive ou la découverte fortuite et présymptomatique d'une forte

élévation des créatines phosphokinases (CPK) (le plus souvent à l'occasion d'un bilan hépatique). Plus rarement, ce sont les troubles intellectuels (retard de langage) qui sont initialement au premier plan. Dès que le doute se pose au clinicien, un dosage des CPK est

réalisé. L'électromyogramme et l'imagerie musculaire sont peu utilisés chez l'enfant et face à

un tableau évocateur de dystrophie musculaire, une biopsie musculaire souvent est pratiquée en première intention pour confirmer le diagnostic de dystrophie musculaire et pratiquer des

techniques d'immunohistochimie et de western blot pour identifier la protéine déficiente. Si le

diagnostic de dystrophinopathie est confirmé, un prélèvement sanguin du patient est envoyé

au laboratoire de génétique moléculaire pour un premier screening du gène par technique de

polymerase chain reaction (PCR) semi-quantitative et multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) (cf. infra). Si aucun grand remaniement (délétion ou duplication) n'est retrouvé, un échantillon de sang et si possible de muscle sont envoyés au laboratoire de référence régional pour une recherche de mutation ponctuelle. La stratégie utilisée

actuellement consiste dans un premier temps en l'étude des transcrits puis le séquençage d'une

partie ou de la totalité du gène.

Lorsque les résultats de génétique parviennent au clinicien, le diagnostic de la maladie a déjà

été annoncé suite aux résultats de l'analyse de la biopsie musculaire. La découverte de la

mutation chez le patient doit alors amener à la recherche de la mutation chez sa mère afin de préciser le conseil génétique.

Face à un tableau très évocateur de DMD, les tests génétiques simples sont parfois réalisés en

première intention ; la biopsie musculaire n'est alors plus indispensable pour le diagnostic

mais elle permet d'évaluer la quantité résiduelle de dystrophine, qui est corrélée au pronostic.

Chez l'adulte, les tableaux cliniques sont généralement moins caractéristiques et les

diagnostics différentiels plus nombreux. Un déficit quadricipital associé à une hypertrophie

des mollets reste néanmoins évocateur. Un bilan généralement plus complet (électromyogramme, imagerie musculaire) est généralement pratiqué. La biopsie musculaire reste cependant l'examen clé du diagnostic. Dans tous les cas, les explorations cardiaques (électrocardiogramme et échographie cardiaque) et respiratoires (épreuves fonctionnelles respiratoires) sont indispensables à l'évaluation initiale et au suivi des patients.

Biopsie musculaire

Histologie standard

La DMD représente le prototype du muscle dystrophique, caractérisé par des nécroses- régénérations et une involution fibroadipeuse du muscle (Figure 4 ). Dans les stades précoces

de la maladie, ce sont les fibres régénératives, souvent groupées, qui dominent. Ensuite, on

observe une variation importante de la taille des fibres, de nombreuses fibres nécrotiques parfois groupées, des fibres hypercontractées éosinophiles et hyalines, de nombreux noyaux centralisés et une involution fibroadipeuse du muscle (Figure 4A, B ). Des corrélations clinicopathologiques ont montré que la fibrose endomysiale était un marqueur précoce de mauvais pronostic moteur [12]. Dans les formes très évoluées, il est possible que le muscle soit entièrement remplacé par de la fibrose et du tissu adipeux, pratiquement sans fibres musculaires résiduelles. Dans la BMD (Figure 5 ), ce sont les lésions chroniques comme la variation de taille des fibres et les segmentations plutôt que des phénomènes aigus qui dominent (Figure 5A ). Un aspect pseudoneurogène avec gr oupes de fibres de même type

histochimique peut être observé et faire envisager à tort le diagnostic d'amyotrophie spinale.

Malgré ces aspects neurogènes, l'immunohistochimie doit être réalisée et redressera le

diagnostic. Enfin, il est important de souligner que dans certaines formes de BMD cliniquement peu sévères, la biopsie musculaire peut ne montrer que des anomalies minimes

(centralisations, rares nécroses isolées), et c'est alors l'immunohistochimie, voire le western

blot, qui permet de faire le diagnostic (Figure 5C, D

Immunohistochimie et western blot

Il est nécessaire, pour une étude immunohistochimique fiable, d'utiliser trois anticorps dirigés

contre les parties N-terminale (DYS 3), centrale (DYS 1) et C-terminale (DYS 2) de la dystrophine (Figure 1 ). Chez le sujet normal, le marquage obtenu est membranaire et régulier sur l'ensemble du sarcolemme. Chez les patients atteints de DMD, il n'y a pas de marquage ou seulement un marquage extrêmement faible avec les trois anticorps [18 ], en dehors de rares fibres dites " révertantes » [19 ] qui arrivent, par des mécanismes génétiques complexes, à contourner l'anomalie génétique et à exprimer normalement la dystrophine. Ces fibres " révertantes » sont tout à fait minoritaires (Figure 4C Dans la BMD, deux types de marquages sont observés :

• un marquage faible avec l'ensemble des anticorps utilisés associé à une variation dans

l'intensité du marquage entre les fibres et au sein de la même fibre ; • une absence de marquage avec l'un des trois anticorps associée a un marquage normal avec deux autres anticorps (Figure 5B Par ailleurs, les patients DMD et BMD surexpriment l'utrophine à la surface de leurs fibres musculaires (

Figure 4D

). Cette protéine très exprimée au cours du développement a une

fonction équivalente à la dystrophine, mais chez l'individu normal elle n'est observée sur les

fibres musculaires qu'au niveau des jonctions neuromusculaires. Les autres protéines du complexe membranaire de la dystrophine, et en particulier les sarcoglycanes, ont fréquemment une expression diminuée en immunohistochimie comme en western blot. Une analyse en biochimie par western blot est indispensable pour confirmer un diagnostic de dystrophinopathie. À l'état normal, une seule bande à 427 kDa est détectée avec l'anticorps DYS 2 et un doublet de 400 et 427 kDa est détecté avec l'anticorps DYS 1. La dystrophine est absente ou présente à de très faibles taux dans la DMD (Figure 4E ). Dans la BMD, la dystrophine est présente mais elle est de poids moléculaire anormal (dans 85 % des cas), en

général diminué - plus rarement augmenté - ou de quantité diminuée (dans 15 % des cas)

(Figure 5E ) [20].

En 1989, Hoffman et al. ont suggé

ré, après analyse des données cliniques et biochimique de

97 patients, que les patients atteints de DMD et BMD peuvent être divisés en trois catégories :

• DMD (fauteuil roulant vers 11 ans, quantité de dystrophine<3 %) ; • BMD sévère (fauteuil roulant entre 13-20 ans, quantité de dystrophine 3-10 %) ; • BMD modérée (fauteuil roulant>20 ans, dystrophine>20 %) [20 Cependant, des patients avec une même quantité de dystrophine peuvent avoir une évolution

totalement différente et inversement. Il a même été rapporté un patient ayant un phénotype

DMD mais une quantité de dystrophine subnormale [21

Enfin, il faut savoir qu'environ 10 % des BMD [22

] et jusqu'à un tiers des BMD asymptomatiques ou révélées par une intolérance à l'effort [23

24] peuvent avoir une étude

immunohistochimique de la dystrophine normale.

Deux explications peuvent être envisagées :

soit le domaine tronqué de la protéine ne porte pas sur un site antigénique détecté par les

anticorps utilisés, soit l'anomalie génétique n'entraîne que des modifications mineures de la

protéine qui est correctement localisée à la memb rane et dans l'ensemble fonctionnelle, seules des conditions plus extrêmes comme l'effort permettant de révéler son insuffisance [25 ]. Ces données incitent à réaliser un western blot dans tous les cas de forte suspicion de dystrophinopathie (CK très augmentées, hypertrophie des mollets, études biochimiques normales) [25

Malheureusement, dans de très rares cas souvent en rapport avec une délétion isolée d'un petit

exon du gène de la dystrophine, le western blot peut apparaître faussement normal et c'est la génétique seule qui permet le diagnostic.

Dystrophinopathies atypiques

À côté des deux formes classiques de dystrophinopathies, la DMD et la BMD, d'autres phénotypes plus rares ont été secondairement décrits.

Dystrophinopathie chez les femmes

De rares cas de femmes porteuses d'une mutation hétérozygote dans le gène de la dystrophine mais symptomatiques (DMD ou BMD) ont été rapportés [26quotesdbs_dbs47.pdfusesText_47