l'ADN étant le support moléculaire d'une information qui s'exprime à travers des d'ADN à partir de l'ARN) apparaît universel dans le monde vivant En 1975
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brin d'ADN, qui déroule les informations dont chaque cellule qui compose les (ADN) C'est la molécule support du patrimoine génétique de tout être vivant La longue chaîne tique la chaîne d'assemblage des différents éléments années de travaux, la Déclaration universelle sur le génome humain et les droits de
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lesquels le support de l'information génétique de leur position au sein d'un organisme un langage universel leur génome en commun Ce que l'on peut en À l'intérieur du noyau, les molécules d'ADN conclure, c'est que l'on ne peut tique, conservant les gènes de millions d'es- faire de l'ADN plutôt que dans l'ADN lui-
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leur information génétique sous forme de molécules d'ADN double brin – tique contenue dans chaque organisme géné tique par réplication de l'ADN Au support et transporteur de l'énergie libre qui est nécessaire pour entraîner un Une autre caractéristique universelle est que chaque cellule est entourée par une
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tique nord Le génie ADN Signifie acide désoxyribonucléique, et constitue la molécule support de l'information génétique Pb : comment l'information génétique de l'ADN confère à une cellule sa spécialisation ? L'information génétique est donc contenue dans l'ADN et la structure de cette molécule est universelle
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21 jan 2016 · 1- Les défis éthiques de l'information génétique tiques permise par le séquençage d'ADN à très haut débit Situés au carrefour de nome L'ADN étant un support majeur de l'hérédité, sa séquence donne une information particu- Enfin, la Déclaration universelle de l'UNESCO sur le génome humain
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l'ADN étant le support moléculaire d'une information qui s'exprime à travers des d'ADN à partir de l'ARN) apparaît universel dans le monde vivant En 1975
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çage de l'ADN, la biologie moléculaire devenait opératoire dans les est disponible, offrant une source d'information inestimable fondamental et universel, totalement inconnu il y a seulement tique du développement, en utilisant divers orga- nismes modèles supports de publication majeurs en bioinfor- matique
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feuillets deBiologie/N° 333 - NOVEMBRE 2016- 41-
I. - INTRODUCTION
Les fondements de la biologie moderne reposent sur les idées de Charles Darwin, d"August Weismann et de Gregor Mendel. En 1859, Charles Darwin présente une nouvelle théorie de l"évolution des espèces vivantes appa- rues par sélection naturelle : les espèces s"adaptent conti- nuellement aux différents environnements qu"elles rencontrent et évoluent par tâtonnements au cours de très longues périodes de temps (1). Travaillant sur le dévelop- pement embryonnaire des oeufs d"oursin comme modèle, August Weismann formule en 1885 la " théorie sur la continuité du plasma germinatif », où il distingue les cel- lules germinales qui transmettent la vie tout au long des générations, et les cellules somatiques qui constituent les corps " périssables » (2). L"hérédité serait portée par le " plasma germinatif », qui deviendra le génome au XX e siècle. Un moine tchèque, Gregor Mendel, découvre leslois de l"hérédité, en travaillant sur les petits pois de jardin.Il introduit le concept de caractères dominants et récessifs,
qui sont à la base de la génétique naissante, mais ses tra- vaux publiés en 1866 resteront ignorés jusqu"à l"orée du XX e siècle (3). Par la suite, Hugo de Vries découvrira les mutations en 1900, et exhumera les travaux oubliés de Mendel. Suivra la théorie chromosomique de l"hérédité par Theodor Boveri et Walter Sutton en 1902, confortée par les travaux de Thomas Morgan, qui rattachera les gènes aux chromosomes observés lors des mitoses. Jusqu"à la Seconde Guerre mondiale, on peut dire que ce sont surtout les naturalistes qui ont investi le champ de la biologie. La " biologie moléculaire » est un avatar de l"histoire de la biologie qui correspond en réalité à l"irrup- tion des techniques de la chimie et de la physique dans leBIOLOGIE ET HISTOIRE Biologie moléculaire
Histoire de la biologie moléculaire
P. BERCHEⁱ
BIOLOGIE ET HISTOIRE
Biologie moléculaire
1 Institut Pasteur de Lille, 1 rue du Professeur Calmette,Lille 59000.
résuméParadoxalement, c"est un physicien, Erwin Shrˆdinger, qui a montré la voie à la biologie au décours de la Seconde
Guerre mondiale. La conséquence fut l"irruption des techniques de la chimie et de la physique dans les sciences du vi-
vant qui ont métamorphosé le champ de la biologie. La biologie moléculaire commence par deux découvertes majeures :
Oswald Avery montre en 1944 que les gènes sont constitués d"ADN, et Francis Crick et James Watson proposent en
1953 le modèle de la double hélice d"ADN à partir des données de diffraction des rayons X. On a d"abord identifié
toute la machinerie enzymatique des cellules, notamment en utilisant des systèmes in vitroconstitués d"extraits cellu-
laires : ADN et ARN polymérases, ARN messagers et de transfert, enzymes de restriction, transcriptase inverse... Conjoin-
tement, on a déchiffré le code génétique. Toutes ces avancées ont été à l"origine d"innovations technologiques qui ont
joué un rôle majeur pour l"étude du vivant : clonage des gènes, séquençage de l"ADN des organismes, Polymerase Chain
Reaction,synthèse des gènes, de virus et de bactéries, création de gènes nouveaux (DNA shuffling), clonage des organismes
entiers (Dolly), RNA silencing,technologie CRISPR/Cas9. Ces progrès ont transformé profondément de nombreux
domaines de la biologie, incluant le diagnostic médical et l"étude des maladies, la médecine légale, l"identification des
individus et leur généalogie, la caractérisation de l"ADN ancien... La biologie moléculaire a été et sera la source de très
nombreuses découvertes qui vont peut-être transformer notre vie.mots-clés:histoire, biologie moléculaire, clonage, séquençage, Polymerase Chain Reaction,synthèse des gènes, DNA
shuffling,Dolly, RNA silencing,CRISPR/Cas9. feuillets deBiologie/N° 333 - NOVEMBRE 2016- 42- domaine des sciences du vivant. La connaissance du vivant a été fortement influencée par la vision et les idées d"un physicien autrichien, prix Nobel et spécialiste de la méca- nique quantique, Erwin Shrˆdinger (Figure 1), qui a pu- blié en 1944 un petit livre intitulé What is life ?Cet ouvrage aura un impact profond sur plusieurs générations de biologistes (4). Shrˆdinger conçoit la vie comme un système très complexe, stockant et transmettant d"énormes quantités d"informations qui pourraient être compactées en un " code héréditaire » dans les molécules constituant les chromosomes. L"idée ancienne d"une force vitale qui animerait la matière organique disparaît. La voie est tracée. Il convient désormais de comprendre les stra- tagèmes qu"utilisent les cellules vivantes pour traiter les in- formations. La question cruciale est d"identifier les molécules du vivant permettant le traitement de ces infor- mations.II. - L"ADN SUPPORT DE L"HÉRÉDITÉ
De quoi sont faits les gènes ? C"est la question à laquelle les chimistes vont s"atteler à partir du début du XX e siècle. Jusqu"aux années 1940, on a longtemps cru que les gènes étaient constitués de protéines, abondantes dans les cellules et douées d"extraordinaires propriétés catalytiques à l"origine de la synthèse de nombreux constituants cellu- laires. En 1941, les travaux de George Beadle (1903-1989) et Edward Tatum (1909-1975) semblent conforter cette hypothèse : certaines mutations d"un champignon (Neu- rospora crassa) sont associées à la perte d"une enzyme spécifique, d"où le célèbre aphorisme : " un gène, une enzyme ». Cependant, on savait depuis 1869 que les noyaux des cellules où sont localisés les chromosomes, sont formés de " nucléine », une substance acide découverte par un mé- decin suisse, Friedrich Miescher (1844-1895). Celui-ci l"isola des noyaux séparés de leucocytes provenant de plaies suppurées de patients récemment opérés (5). La nucléine (ou acides nucléiques) est constituée d"acidedéoxyribonucléique (ADN), une grosse molécule compo-sée de sucres et de phosphore, résistante aux protéases, et
qui est le principal constituant du noyau cellulaire et des chromosomes. L"ADN est formé de très longues chaînes constituées d"une succession de quatre " briques » appe- lées nucléotides, l"adénine (A), la guanine (G), la thymine (T) et la cytosine (C), chacune reliée à un sucre, le dés- oxyribose, et au phosphore. Cet acide nucléique est " en- roulé » de façon très compacte pour former les chromosomes et il est enrobé de protéines, les histones. Jusqu"en 1944, personne n"aurait misé sur l"ADN comme support de l"hérédité. En 1928, un médecin de santé publique travaillant à Londres sur un vaccin contre le pneumocoque, Frederick Griffith (1879-1941), fait une observation qui va mettre sur la piste de la nature chimique des gènes. Cultivés à par- tir des crachats de patients atteints de pneumonie, les pneumocoques donnent des colonies lisses et sont viru- lents pour la souris à cause de la présence d"une capsule constituée de sucres qui les protègent de la phagocytose. Cette capsule est spontanément perdue au cours des repi- quages in vitro,et les colonies prennent un aspect rugueux et perdent leur virulence pour la souris. Griffith a la sur- prise de constater qu"il peut restaurer la capsule et la viru- lence en mélangeant des bactéries vivantes avirulentes et sans capsule à des extraits bactériens tués par la chaleur provenant de souches capsulées virulentes. Cette " trans- formation » est donc liée à la présence d"un " principe transformant » provenant des extraits bactériens tués par la chaleur (6). C"est la première fois que l"on réussit à transmettre des caractères génétiques, en l"occurrence les gènes requis pour la fabrication d"une capsule sucrée, à l"aide d"une " substance » chimique contenue dans des bactéries mortes. Ce phénomène facile à reproduire a été étudié de façon approfondie par des chimistes travaillant au Rockefeller lnstituteà New York, Oswald Avery (1877-1955), Colin MacLeod (1909-1972) et Maclyn McCarthy (1911-2005) (Figure 2). Pour déterminer la nature chimique du prin- cipe transformant, ces auteurs ont traité les extraits chauf- fés de bactéries capsulées avec diverses enzymes. En 1944,Fig. 1- Erwin Shrˆdinger, prix
Nobel de physique 1933, au-
teur de What is life?,1944.Fig. 2- Oswald T. Avery, Colin McLeod et Maclyn McCarthy (de gauche à droite) au Rockefeller
lnstitute(New-York) déterminent en 1944 la nature du " principe transformant » de Griffith, l"ADN (photos Wikimedia Commons).BIOLOGIE ET HISTOIRE
Biologie moléculaire
feuillets deBiologie/N° 333 - NOVEMBRE 2016- 43- après des années de travail, ils mettent au jour que la capacité de synthèse de la capsule est réacquise malgré le traitement des extraits bactériens par des protéases et par des ARNases, enzymes détruisant les protéines et les ARN. En revanche, les enzymes détruisant l"ADN inhibent la transformation des pneumocoques. L"ADN est donc le support de l"hérédité. Cette découverte majeure sera ra- pidement confirmée, notamment en 1952 par les expé- riences d"Alfred Hershey (1908-1976) et Martha Chase (1930-2003), qui montreront que seul l"ADN de phages, et non leur coque protéique, permet à ces virus d"infecter des bactéries et de s"y multiplier. La découverte d"Avery est, à l"époque, un séisme conceptuel qui substitue l"ADN aux protéines comme support des gènes. Dès lors, la bio- logie moléculaire est née et la voie est ouverte à toutes les avancées technologiques permettant une meilleure com- préhension du monde vivant.III. - LA DOUBLE HÉLICE ET LE DOGME
DE LA BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
À l"instar de Louis Pasteur montrant que les cristaux d"acide tartrique dévient la lumière polarisée, le physicien allemand, Max von Laue (1879-1960), découvre en 1912 que les cristaux diffractent les rayons X, phénomène visua- lisé sur une plaque photographique par des taches symé- triques. De complexes calculs permettent ensuite de reconstituer la structure tridimensionnelle des molécules cristallisées, c"est-à-dire leurs formes. Dès 1914, deux phy- siciens anglais, père et fils, Lawrence Bragg (1862-1942) etWilliam Bragg (1890-1971), décrivent la structure du chlo-rure de sodium par cette technique et ouvrent l"ère de la
radiocristallographie X en créant à Cambridge un labora- toire spécialisé dans l"étude des molécules biologiques. Tous deux recevront le prix Nobel de physique en 1915. On s"attachera d"abord à résoudre la structure des pro- téines cristallisées, puis des acides nucléiques. Le physicien britannique Willliam Astbury (1898-1961) établit que la structure de l"ADN présente la forme d"un long filament comportant une succession d"unités répétitives empilées (les bases), régulièrement espacées de 0,34 nm. Dans les années 1950, Maurice Wilkins (1916-2004) et Rosalind Franklin (1920-1958) poursuivent ces travaux sur la struc- ture de l"ADN au King"s College(Londres) et obtiennent les premières images de l"ADN par diffraction des rayons X. L"interprétation de ces images sera l"oeuvre du physicien britannique Francis Crick (1916-2004) et d"un jeune étu- diant américain post-doctorant, James Watson (1928-), travaillant au prestigieux laboratoire Cavendish de l"Uni- versité de Cambridge (Figure 3). Impressionnés par la découverte sensationelle de la structure hélicoÔdale des protéines publiées en 1951 par le chimiste américain Linus Pauling (1901-1994), qui travaillait au Cal Tech(California Institute of Technology), Crick et Watson proposent en 1953, grâce aux données cristallographiques de Rosalind Franklin et de Maurice Wilkins, un modèle de structure de l"ADN dit en double hélice, où les deux brins d"ADN sont enrou- lés en spirale, formant un escalier en colimaçon. Ce mo- dèle est basé aussi sur l"observation des biochimistes Erwin Chargaff (1905-2002) et James Norman Davidson (1911-1972), qui ont montré en 1949 que les nucléotides consti-
tuant l"ADN sont en quantités égales par groupes de deux : autant de thymine (T) que d"adénine (A), et autant de gua-Fig. 3- A. Francis Crick et James Watson et la structure de l"ADN par diffraction des rayons X. - B. Copie de l"article de Naturede 1953 sur
le modèle de la double hélice d"ADN (photos Wikimedia Commons). AB