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ATELIERS DEGIENS2012

Thérapie 2013 Juillet-Août; 68 (4): 241-246

DOI:10.2515/therapie/2013037

© 2013 SociÈtÈ FranÁaise de Pharmacologie et de ThÈrapeutique

Études pharmaco-épidémiologiques :

quels niveaux de preuve et comment les atteindre ?

Maryse Lapeyre-Mestre

1 , Claudine SapËde 2 , Nicholas Moore 3 et les participants ‡ la table ronde N∞ 5 de Giens

XXVIII : Pascal Bilbault

4 , Patrick Blin 5 , Damien Chopy 6 , David Evans 7 , FranÁois Gueyffier 8 , Laure Lacoin 9

Muriel Malbezin

10 , JoÎlle Micallef 11 , Dana Morlet-Vigier 12 , Sophie Muller 13 , Emmanuel Oger 14

Yannick PlÈtan

15 , GÈrard Pons 16 , Patrice Verpillat 17 et Caroline Vigneau

18†

1 Service de Pharmacologie médicale et clinique, Université de Toulouse, INSERM 1027, Toulouse, France

2 Affaires Èconomiques, Laboratoire Roche, Boulogne, France

3 Service hospitalo-universitaire de Pharmacologie, UniversitÈ de Bordeaux, INSERM U657, Bordeaux, France

4 Laboratoires Boehringer Ingelheim, Reims, France

5 UniversitÈ de Bordeaux, Bordeaux, France

6 Inserm Transfert, Paris, France

7 Laboratoires Lilly, Suresnes, France

8 UniversitÈ Lyon 1, Hospices civils de Lyon, Lyon, France

9 Haute AutoritÈ de SantÈ, Saint-Denis la Plaine, France

10 Laboratoires Janssen, Issy-les-Moulineaux, France

11 CIC-UPCET, HÙpital la Timone, Marseille, France

12 IMS Health, Puteaux, France

13 Laboratoires GlaxoSmithKline, Marly-le-Roi, France

14 UniversitÈ de Rennes 1, Rennes, France

15 Laboratoires Roche, Boulogne-Billancourt, France

16 UniversitÈ Paris Descartes, Assistance Publique ñ HÙpitaux de Paris, Paris, France

17 Laboratoires Lundbeck, Issy-les-Moulineaux, France

18 Centre Hospitalier Universitaire, Nantes, France

Texte reÁu le 15 mars 2013 ; acceptÈ le 7 mai 2013

Résumé -En matière d'études pharmacoépidémiologiques, de la nature de la question posée dépendront l'approche

mÈthodologique pour y rÈpondre et les conditions díoptimisation du niveau de preuve. Une approche descriptive (Ètudes

rejointe et les modalitÈs díutilisation díun nouveau mÈdicament. LíÈvaluation de la performance en vie rÈelleeffectiveness

la nature de líeffet indÈsirable orientera le choix de la mÈthode ‡ la fois pour líidentification (signal) et líÈvaluation de la

la mÈthode retenue, il conviendra díidentifier les biais potentiels et díanalyser leur impact sur le rÈsultat obtenu. La

combinaison de plusieurs approches complÈmentaires peut parfois se rÈvÈler prÈfÈrable ‡ une seule Ètude.

Abréviations :voir en fin d'article.

Ü Les articles, analyses et propositions issus des Ateliers de Giens níengagent que leurs auteurs et ne prÈjugent pas de la position de leur organisme de tutelle

Mots clés :

évaluation ;

effectiveness; risque ; population rejointe ; niveau de preuve

Article publié par EDP Sciences

242Lapeyre-Mestre et al.

1. Introdction

Les études pharmacoépidémiologiques et plus généralement de nombreux manuels, publications et recommandations. Au cours des 10 derniËres annÈes, ce thËme a Ègalement ÈtÈ dÈbattu aux Ate- liers de Giens lors de plusieurs tables rondes. En 2002, la table questions posÈes. [1] En 2004, la table ronde n∞ 2 a dÈbattu de la place relative des essais cliniques comparatifs et des suivis de cohortes dans líÈvaluation prÈ et post-autorisation de mise sur le marchÈ (AMM) des mÈdicaments. [2]

Les Ateliers de 2010 (table

ronde n∞ 5) ont abordÈ la place des Ètudes post-AMM sous líangle de líÈvaluation du risque et de la pharmacovigilance. [3]

En 2011

enfin, líÈtude de líimpact des mÈdicaments en vie rÈelle a ÈtÈ ana- lysÈe au travers des techniques de modÈlisation. [4] giques Ètait posÈ en termes de niveaux de preuve et des conditions pour les atteindre. De maniËre ‡ proposer une approche pragma- de la question posÈe (le plus souvent par les autoritÈs de santÈ ou les institutions) dans la mesure o˘ celle-ci constitue le point de dÈpart de toute rÈflexion donc du choix mÈthodologique. De la nature de la question et Èventuellement des dÈlais donnÈs pour y rÈpondre, dÈpendent aussi les conditions díoptimisation du niveau Les questions ont ÈtÈ regroupÈes en 3 domaines principaux : ñ les conditions díutilisation/identification de la population cible/rejointe ; ñlíeffectivenessou performance du médicament en condition rÈelles de prescription/utilisation ; ñ líÈvaluation des risques/sÈcuritÈ.

2. Approche systémique

Le groupe de travail a réfléchi à la meilleure approche possible selon quíil síagisse díune part du contexte des Ètudes díutilisation, dont líobjectif consiste ‡ documenter la rÈalitÈ de líutilisation du produit en condition rÈelle díutilisation et díautre part, du contexte de la sÈcuritÈ du produit. Pour chacun de ces deux domaines, le groupe de travail a discutÈ des critËres díÈtudes les plus appropriÈs pour rÈpondre ‡ la question, en síappuyantin finesur les critères de causalitÈ de Bradford Hill. [5] Classiquement, la hiÈrarchisation des Ètudes repose sur leur (essai clinique, cohorte, cas tÈmoins...), avec des prÈsomptions rarchisation a ÈtÈ dÈveloppÈe principalement dans un contexte de dÈmonstration de líefficacitÈ et ne síapplique pas nÈcessairement aux autres domaines concernÈs par les Ètudes post-inscription ritÈ de santÈ (HAS) pour la rÈalisation de recommandations pour la pratiqueclinique, [6] domizedclinicaltrials,RCT] ;méta-analyse)auniveau4(sériesde recommandations de A (preuve scientifique Ètablie, confÈrÈe par líinformation issue díÈtudes de niveau 1) ‡ C (faible niveau de preuve, correspondant aux Ètudes rÈtrospectives de qualitÈ insuffi- sante ou de sÈries de cas). Díautres sources proposent Ègalement de catÈgoriser le niveau de preuve selon le type díÈtude, avec la mÍme hiÈrarchisation. le niveau de preuve díune Ètude peut Ítre rÈtrogradÈ sur la base des large simplified trails

Fig. 1.Comparaison entre hiérarchisation des études selon leur force de conviction (niveau de preuve) par exemple comme défini par les critères de causalitÈde

Bradford Hill

[5] et par la Haute autoritÈ de santÈ. [6] Pharmaco-épidémiologie et niveau de preuve243 de la preuve, à cause de l'incohérence des résultats entre les études, [7]

IndÈpen-

damment du type díÈtude, le niveau de preuve peut ‡ líinverse Ítre supÈrieur si la taille de líeffet est grande ou trËs grande. De plus, selon le CEBM, le niveau de preuve díune revue systÈmatique est toujours meilleur que celui díune Ètude individuelle. Les proposi- tions díÈvaluation de la qualitÈ selon les recommandations dugra- ding of recommendations assessment, development and evaluation (GRADE) [8] reposent sur une approche qui síappuie sur la concep- tion de líÈtude (essais ou Ètudes observationnelles) et proposent ensuite cinq raisons pour Èventuellement diminuer la qualitÈ de la de prÈcision et biais de publication) et trois raisons (importance de líeffet, relation dose effet, confusion rÈsiduelle) pour Èventuelle- qui relËvent díune hiÈrarchie díÈtudes bien diffÈrente. quait pas forcÈment ‡ líensemble des situations rencontrÈes lors de la demande díÈtudes pharmacoÈpidÈmiologiques. Pour se rappro- cher du contexte des recommandations GRADE, le groupe a repris les critËres de causalitÈ de Bradford Hill, classiquement et histori- quement utilisÈs pour apprÈcier le niveau de causalitÈ ÈvaluÈ dans le contexte díÈtudes observationnelles. Ces critËres sont anciens tion posÈe et des Ètudes disponibles. [9,10]

Comme ces critËres uti-

lisent líensemble de líinformation pour apprÈcier la causalitÈ, le groupe a retenu comme fil conducteur de la rÈflexion la prise en compte díun faisceau de preuves. directes, mÈcanistiques et parallËles. Selon ces auteurs, la taille de líeffet revÍt une importance supÈrieure au niveau de preuve indivi- duel díune Ètude donnÈe. [9]

Une Ètude observationnelle identifiant

une taille díeffet suffisamment importante pour ne pas Ítre poten- tiellement remise en question par des facteurs de confusion, peut ainsi Ítre traitÈe sur un pied díÈgalitÈ avec les RCT. Ceci est Ègale- ment valable pour les RCT eux-mÍmes. Ces auteurs suggËrent Èga- mÈcanistique (‡ partir díÈtudesin vitroou chez l'animal) et par des ÈlÈments de preuve parallËles (par la convergence des rÈsultats díautres Ètudes). Ceci rejoint líintÈrÍt des revues systÈmatiques ou delatÈlÈoanalyse. [11] dÈfinie comme une synthËse de diffÈrentes catÈgories de preuves permettant díobtenir une approche globale de la relation causale essais cliniques ou mÈta-analysesÖ) avec un niveau de preuve dif- fÈrent, plutÙt que sur un seul type díÈtudes. [12,13]

Ceci pourrait Ítre

particuliËrement pertinent lorsque les RCT ne sont pas rÈalisables.

3. Population rejointe/modalités d'utilisation

Dans ce domaine, les questions posées cherchent le plus sou- vent ‡ documenter la rÈalitÈ de líutilisation du produit en condition rÈelle. Ceci est la base de líapplicabilitÈ des conclusions tirÈes des essais cliniques et autres Ètudes de haut grade de conviction. Pour un mÈdicament dans une pathologie dÈterminÈe, elles portent par exemple sur le diagnostic et/ou le stade de la maladie (en lien avec líindication), les caractÈristiques des patients traitÈs, leurs antÈcÈ- dents mÈdicaux, les comorbiditÈs, les traitements associÈs au mÈdicament ÈtudiÈ, la posologie, la frÈquence de la dispensation et líobservance du produit, la frÈquence et les motifs des arrÍts de traitementÖ Dans ce contexte, la reprÈsentativitÈ de líÈchantillon de sujets utilisÈe dans líÈtude constitue le point essentiel sur lequel reposera le niveau de preuves. La constitution de líÈchantillon nÈcessitera donc des techniques de sondage adÈquates, dÈcrites de faÁon claire avec une justification des choix opÈrÈs dans le plan díÈchantillon- nage, suivie díun redressement si nÈcessaire sur certains critËres de reprÈsentativitÈ. Líapproche permettant de rÈpondre ‡ ce type de question est essentiellement de nature descriptive au travers issues de : ñ bases de donnÈes (ex : pour la France : Èchantillon gÈnÈraliste de bÈnÈficaires [EGB], SystËme national díinformation inter- ad hocpar exemple registre des cancers...) et /ou ñ des Ètudes de terrainad hoc, en essayant de s'assurer de la re- prÈsentativitÈ des populations incluses. De maniËre gÈnÈrale, pour ces Ètudes, il convient de respecter les bonnes pratiques díÈpidÈmiologie,etdes techniquesdíenquÍtes et Èchantillonnages. LíÈpidÈmiologie peut/doit collaborer avec les enquÍteurs pour atteindre le niveau de preuve appropriÈ Dans le cas díun nouveau mÈdicament, il conviendra Ègale- ment de síassurer avant le dÈmarrage de líÈtude que le produit soit Ètude descriptive. En effet, au moment de la mise sur le marchÈ díun nouveau produit, les prescripteurs vont díabord le ´ tester ª sur des patients particuliers, rÈsistants ou en Èchec des autres produits dÈj‡ sur le marchÈ, afin de se familiariser avec le nouveau mÈdicament. Un dÈlai de 6 ‡ 12 mois aprËs le lancement semblerait utile pour pouvoir analyser des pratiques de prescription ´ stables ª. Ce dÈlai est ‡ proposer selon le produit spÈcifiquement concernÈ, car les pratiques varient selon la pathologie concernÈe, les alternatives thÈrapeutiques, líefficacitÈ et le risque perÁus pour le nouveau produit. table, il conviendra de síassurer de la prise en compte dans le

244Lapeyre-Mestre et al.

protocole de la représentativité de l'échantillon sur lequel porte líÈtude ainsi que díanalyser et discuter de líimpact des biais de sÈ- lection et díinformation. Ceci peut imposer líanalyse de sources de de biais de sélection.

4.Effectiveness/performance en vie réelle

parer la performance (effectiveness) d'un produit en situation post- AMM par rapport ‡ líefficacitÈ documentÈe lors du programme de phase clinique (donnÈes prÈ-AMM). La question est parfois Ègale- lisÈes comme comparateur en prÈ-AMM. Dans ce contexte, les mÈthodes permettant de rÈpondre ‡ la question peuvent Ítre de type : ñ cohorte : de pathologie/classe thÈrapeutique/produit ÈtudiÈ (sur base de donnÈes - EGB/SNIIRAM, programme de mÈdi- calisation des systËmes díinformation [PMSI],disease analy- zer, Thalès - ouad hocterrain, en fonction du critère principal retenu). Les techniques modernes díajustement ou díapparie- ment, en particulier basÈes sur des variables instrumentales ou des scores de propension y compris ‡ hautes dimensions, en conjonction avec une analyse trËs attentive des biais potentiels permettent de rÈduire ceux-ci et d'avoir des rÈsultats trËs pertinents ; ñ essaispragmatiques,aveclesdifficultÈsdefairecomprendrela notion encore trËs incertaine díessai pragmatique par rapport aux trËs grands essais cliniques simples ; ñ Ètude cas-tÈmoin (exemple dans le domaine de la prÈvention ou de la vaccination o˘ líÈvËnement díintÈrÍt est trËs rare) : Ètudes sur bases de donnÈes ouad hoc. Ces études cas-témoin imposent une attention et un soin tout particulier aux questions mÈthodologiques et de contrÙle des biais, qui mÈritent des ex- plications et une analyse trËs prÈcise ; ñ modÈlisation : celle-ci prÈsente un intÈrÍt particulier dans les cas o˘ líon cherche ‡ Èvaluer líimpact potentiel ‡ long terme díun nouveau produit ou simuler son impact en termes de mor- bi-mortalitÈ (exemple : vaccination). La modÈlisation suppose díavoir des donnÈes prÈcises de base, qui peuvent imposer des Ètudes spÈcifiques pour obtenir les ÈlÈments de base de la modÈlisation. En termes de recommandations et de maniËre ‡ dÈterminer le type díÈtude ‡ mettre en úuvre, il importe de : ñ dÈfinira prioril'hypothèse de performances attendues à partir des rÈsultats díessais cliniques ; ñ vÈrifier les informations disponibles dans les bases de donnÈes díune Ètude sur base de donnÈes en identifiant les possibles biais ; ñ ‡ dÈfaut prÈvoir et mettre en place une Ètudead hoc, à condi- tion que ses modalitÈs de rÈalisation soient effectivement sus- ceptibles díapporter des informations utiles. Il convient de rappeler que líobservation díun bÈnÈfice inat- tendu nÈcessitera toujours un essai randomisÈ pour obtenir une AMM.

5. Sécurité

L'approche permettant de répondre à une question portant sur la sÈcuritÈ díun mÈdicament, dÈpend du type de ou des effets indÈ- sirables concernÈs. gravitÈ, la frÈquenceÖ Il existe Ègalement une classification des types díeffets indÈsirables selon leur mÈcanisme, distinguant jusquí‡ 6 catÈgories par la prise en compte par exemple des effets de sevrage ou des effets temps-dÈpendants. [14]

Dans le cadre de la

table ronde, le groupe a retenu les 3 premiËres des 6 catÈgories pro- posÈes, car elles reprÈsentent la majoritÈ des situations pour les- quelles des Ètudes pharmacoÈpidemiologiques sont demandÈes.

Ces 3 types díeffets sont les suivants :

ñ effet de type A : effet indÈsirable (EI) pharmacologiquement dÈterminÈ et/ou attendu du produit expliquÈ par ses caractÈris- tiques pharmacodynamiques et/ou pharmacocinÈtiques. [14] Ce type díeffet est frÈquent, prÈvisible et facilement identifiable ritÈ des EI graves et des dÈcËs pour cause mÈdicamenteuse. Exemples : hypoglycÈmie et mÈdicaments oraux du diabËte, hÈmorragie sous anticoagulants, diarrhÈe sous antibiotiques, chutes sous benzodiazÈpines etc. ; ñ effet de type B : effet indÈsirable non pharmacologiquement dÈterminÈ ; líeffet indÈsirable apparait ‡ la suite de la prise du mÈdicament (chronologie díapparition Èvidente), líeffet est ment de maniËre identique et est en gÈnÈral non prÈvisible sauf en cas díexposition prÈcÈdente ayant entrainÈ une premiËre rÈaction.Exemples :rÈactionsimmuno-allergiques(rashmacu- lo-papuleux et macrolides, syndrome de Lyell et antiÈpilep- tiquesÖ) ; ñ effet de type C : dans le cadre de la rÈflexion du groupe, il síagit díun ÈvËnement indÈsirable spontanÈment prÈsent dans la population gÈnÈrale, mais dont on suspecte une augmenta- tion de la frÈquence díapparition en lien avec le mÈdicament avec une relation chronologique difficile ‡ Ètablir. Exemples : cancers et mÈdicaments du diabËte, infarctus du myocarde et anti-inflammatoires non stÈroÔdiens. tion de la causalitÈ, et donc des schÈmas díÈtude appropriÈs ‡ Pharmaco-épidémiologie et niveau de preuve245 pour chaque catÈgorie díeffet, une hiÈrarchisation des Ètudes selon le niveau de conviction pour explorer au mieux la question. nibles en prÈ-AMM. Les Ètudes permettant díobtenir le meilleur ou une Ètude de cohorte dans une base de donnÈes, Èventuellement complÈtÈe par une Ètude de terrainad hoc(notamment pour étudier le mÈdicament dans une population exclue des Ètudes prÈ-AMM, exemple de líexposition pendant la grossesse). Si líÈvËnement est visible, le signal Èmane souvent de la notification spontanÈe. LíintensitÈ du signal (frÈquence des cas) va influencer la recherche du niveau de preuve. La notification spontanÈe peut en elle-mÍme ou des observations recueillies est importante, surtout si líÈvËne- ment est rare et typique, ce qui lui confËre le niveau le plus ÈlevÈ dans la hiÈrarchisation du niveau de preuve. Viennent ensuite les soit sur base de donnÈes ou ‡ partir de registres de pathologies ou de patients traitÈs, et enfin, en dernier lieu, une Ètudead hoc, dont de ces ÈvÈnements. Quelque soit le type díapproche retenu, la mise ‡ disposition díarguments explicatifs de líeffet observÈ dans des macogÈnÈtique, confËre ‡ chaque Ètude un niveau de preuve plus important que l'information issue de líÈtude seule. Pour un effet de type C, le signal Èmane en gÈnÈral de sources variÈes, quíil síagisse de la notification spontanÈe, díune sÈrie de cas, díune hypothËse pharmacologique, des observations issues de base de la pathologie reprÈsentant líeffet indÈsirable dans la et du risque relatif. Sans pouvoir vÈritablement hiÈrarchiser les Ètudes, le niveau de preuve optimal pourra Ítre obtenu ‡ partir de mÈta-analyse des essais prÈ-AMM, díÈtudes de cohorte ou díÈtude mis de conclure.

6. Conclusion

(y compris effet de classe) sert de rÈfÈrence pour la gÈnÈration des hypothËses.

Ad hocAd hoc

ad hoc

AMM: autorisation de mise sur le marché ;BDD: bases de données ;PSUR:periodic safety update reports

Fig. 2.Représentation synthétique des schémas d'étude du risque les plus adaptés selon le type d'effet indésirable.

246Lapeyre-Mestre et al.

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