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SYNTHÈSE

médecine/sciences 1996 ; 12 : 766-73 m/s n°6-7, vol.12, juin-juillet 96 D urant la dernière décen- nie, d'énormes efforts ont apporté l'espoir d'amélio- rer le traitement des mala- dies cancéreuses. De nom- breuses alternatives de traitements ont été découvertes incluant des

agents cytotoxiques nouveaux et descombinaisons d'agents multiples, desanalogues d'hormones, et des agentsbiologiques. Parmi ces différentesapproches thérapeutiques, la chimio-thérapie demeure un traitement dechoix pour les maladies avancées.Cependant, il est très fréquent queson efficacité soit provisoire et que lamaladie réapparaisse après des pé-riodes plus ou moins longues. Lesraisons de ces échecs thérapeutiquesLes mécanismes

de réparation de l'ADN : des cibles potentielles en pharmacologie du cancerLa résistance à la chimiothérapie est fréquente en cancér o- logie. Une tumeur peut être intrinsèquement résistante aux médicaments ou peut développer, au cours du traitement, différents mécanismes de résistance. Ainsi, les cellules peu- vent neutraliser les lésions d'ADN provoquées par les agents génotoxiques (alkylants, analogues du cis-platine) gr ce à des mécanismes de réparation aboutissant à l'exci- sion d adduits* form s au niveau d'une base, l'excision de base, ou l excision de nucléotide. La réparation de l'ADN par la O6 -alkylguanine-ADN-m thyltransf rase (MGMT) est le m canisme le mieux caracteris

é; l'

inhibition de la MGMT dans les cellules tumorales augmente la cytotoxicité des chloro-nitrosourées, alors que son transfert dans des cellules de la moelle osseuse protège celles-ci contre la myé- losuppression induite par ces médicaments. On est moins avanc dans la compr hension des m canismes de l alt ra- tion de la r paration par excision de nucléotides dans les cellules tumorales r sistantes aux anti-canc reux, mais les connexions entre la réparation, la transcription et le cycle cellulaire offrent des cibles multiples pour moduler ou cibler la r paration dans le contexte thérapeutique.ADRESSES

M. Alaoui-Jamali:

professeur chercheur. Institut

Lady Davis de recherches m

dicales de l h

-pital général juif, départements de médeci-ne et d'oncologie, faculté de médecine, uni-versité McGill, 3755, Côte-Sainte-Catherine,Montréal, Québec, Canada. S. Mitra: profes-

seur titulaire. Center for Molecular Sciences,the University of Texas Medical Branch atGalveston, 301 University boulevard, Galves-ton, Texas 77555-1051, États-Unis.Moulay Alaoui-Jamali

Sankar Mitra

* Pour le mot anglais adduct, radical lié de maniè- re covalente l'ADN. 767
m/s n

°6-7, vol.12, juin-juillet 96

sont multiples et complexes et peu- vent être liées, soit à l'hôte (le médi- cament est mal tol r , son m tabolis- me ou sa pharmacocin tique sont modifi s, etc.), soit à la tumeur et à son micro-environnement (figure 1).

Une tumeur peut être, pour des rai-

sons encore peu élucidées, intrinsè- quement r sistante aux m dicaments (c est le cas fr quent du cancer du c lon et du cancer du poumon à l exception de celui à petites cel- lules), ou peut développer, au cours du traitement, diff rents m canismes de r sistance (r sistance acquise). Le m canisme le plus tudi de la r sis- tance acquise est la surexpression de la glycoprot ine membranaire P170.

Cette prot

ine est capable de refouler certains m dicaments, en particulier les anthracyclines, du compartiment intracellulaire vers le compartiment extracellulaire [1]. D autres m canis- mes de r sistance acquise incluent l expression d autres prot ines de transport membranaire telles que la

MRP (multidrug resistance-associated

protein)[2] et la LRP (lung resistance- related protein) [3], une diminution du m tabolisme intracellulaire du m dicament ou son inactivation pardes enzymes de détoxification [4], une alt ration de la cible cellulaire du m dicament [5], et une augmen- tation des capacit s de r paration.

Tous ces m

canismes permettent la cellule tumorale d chapper aux ef- fets toxiques des médicaments et/ou la mort cellulaire programmée (apoptose) attribu e à de nombreux agents anticanc reux. Le micro-envi- ronnement tumoral peut également jouer un r le dans la r sistance. Ain- si l h t rog n it des cellules tumo- rales, la cr ation de conditions hy- poxiques, la pr sence ou l absence d interactions entre les cellules, ou des changements de la microvascula- risation tumorale peuvent contribuer la r sistance [6]. De nombreux tra- vaux y compris les nôtres ont dé- montr que diff rents m canismes de r sistance peuvent coexister au sein d une m me tumeur.

De nombreux m

dicaments antican- c reux, en particulier les agents alky- lants et les analogues du cis-platine, exercent leurs effets cytotoxiques en formant des adduits et des liaisons intra- et intercat naires au niveau de l

ADN (DNA crosslinks).Ces lésions

sont capables d inhiber la transcrip-

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Figure 1.Principaux mécanismes responsables des échecs thérapeutiques en clinique canc rologique. 768
m/s n

°6-7, vol.12, juin-juillet 96

Figure 2.

Mécanisme d'action de la O

6 -m

éthyl guanine-ADN-méthyltransféra-

se (MGMT).Les chloro-nitrosourées (CNU) sont des médicaments qui subis- sent une transformation chimique et non enzymatique, pour donner naissan ce au chloroéthyl-diazohydroxyde capable d'alkyler l'ADN (pour certains CNU il y a également formation d'isocyanates capables de carbamoyler l es pro- téines cellulaires). Le chloroéthyl-diazohydroxyde forme un lien covalent avec l'oxygène 6 de la guanine. Deux situations sont possibles: (1) le groupement alkylant est reconnu par la MGMT qui le transfère sur son résidu c ystéyl pour donner naissance à une cystéine alkylée. Dans ce cas la guanine est libérée de l'adduit et redevient normale ce qui permet à la cellule de se répliquer nor- malement. (2) La deuxième possibilité s'ouvre quand la MGMT e st déficiente ou présente en faible quantité. Le lien covalent au niveau de l' oxygène 6 su- bit alors un réarrangement après déplacement de l'atome de c hlore, et réagit par la suite avec la cytosine au niveau du brin opposé pour donner na issan- ce à des ponts intercaténaires entre guanine et cytosine (d'ou le nom d'agents alkylants bifonctionnels donné aux nitrosourées). Ces ponts blo- quent la réplication et, par conséquent, aboutissent à la mort celluaire. tion, la r plication, et aboutiront à la mort cellulaire. Les cellules possè- dent des m canismes de d fense as- sez élaborés qui sont activés par les agents g notoxiques, y compris les m dicaments. En particulier, les cel- lules peuvent neutraliser les lésions de l

ADN par des m

canismes de r paration impliquant lquotesdbs_dbs43.pdfusesText_43