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B/ Contrôle génétique des mécanismes de réparation des cassures double brin 17 1 CONTRÔLE GÉNÉTIQUE DU NHEJ 1 7 1 Le complexe DNA-PK 17

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En 2015, le prix Nobel de Chimie a récom- pensé trois chercheurs qui ont contribué à la découverte des mécanismes utilisés par la cellule pour réparer son ADN 

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Cassure double brin Pontage intra-brin Pontage inter-brin ADN Lésions RI Mutations Réplication Réparation de l'ADN (mécanisme dépend de la lésion) 

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Face aux stress, des mécanismes de défense (2) les systèmes de réparation de l'ADN (souvent Réparation des dommages radioinduits de l 'ADN

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Interaction rayonnement et ADN

Ouverture sur la radiothérapie

Jean-Luc RAVANAT

DRF/Inac/SyMMES/CIBEST

OOP O OH O N N N N NH2 O OOP O OH O N N O O OOP O OH O N N N NH O NH2 OOP O OH O N N O NH2 H

Adénine

Thymine

Guanine

Cytosine

La molecule G·$G1Base

Sucre

Phosphate

Cellules eucaryotes: 3x109pairesde bases

(1-2 m/cellule)

Arrangement en double hélice

Sucre + Base = nucléoside

Sucre + Base + Phosphate = nucléotide

OctamèreG·OLVPRQHV : 2 (H2A, H2B, H3, H4)

La molecule G·$G1

La molecule G·$G1: Fonctionsbiologiques

La réplication (duplication)

-les 2 cellules filles ont le même code génétique (idem cellule mère) -1 brin nouvellement synthétisé et 1 brin de la cellule mère mutation(changement du code génétique) $G1 VXSSRUP GH O·LQIRUPMPLRQ génétique

Transmission aux cellules filles

La molecule G·$G1: Fonctionsbiologiques

Synthèse des protéines

1 Transcription

ADN -> ARNm

Dans ARN bases A,G,U et C et Ribose

2 Traduction

ARNm -> protéines (20 acides aminés)

Les radiations électromagnétiques

I·$G1 HVP-il une cible importante du rayonnement ionisant?

La dose nécessaire pour tuer une cellule est environ 100 fois plus élevée si elle est déposée

GMQV OH Ń\PRSOMVPH TXH TXMQG HOOH HVP GpOLYUpH GMQV OH QR\MX ŃRQPHQMQP OM PROpŃXOH G·$G1"

Effet du rayonnement sur les êtres vivants:

La radiobiologie

PhysiqueChimieBiologie

Interaction

Rayonnement matière

Formation des

radicaux (EROs)

Piégeage des radicaux

Formation des lésions

Conséquences des

modifications des biomolécules

Temps (s)

110110210-110-210-3

De la physique à la biologie en passant par la chimie

Quels sont leur rendement de formation ?

Quelles sont les conséquences biologiques de ces lésions:

Réparation ?

Mutagénèse ?

Létalité cellulaire ?

Les lesions (modifications) radio-induitesde O·$G1

Base modifiée

Site abasique

Cassure simple brin

Cassure double brin

Pontage intra-brin

Pontage inter-brin

ADNLésions

RI

Mutations

Réplication

Réparation de O·$G1 (mécanisme dépend de la lésion)

Réparationfidèlede lesions de O·$G1

Réparation par excision de nucléotidesRéparation par excision de base

Un seul brin étant modifié,

pour re-synthétiser la Réparationnon fidèlede lesions de O·$G1(CDB) O HH e-aq, H°,HO°

Effets Indirects

5MGLRO\VH GH O·HMX

Particule

e-

Effet direct:

Ionisation

Effets directs et indirects du rayonnement ionisant quasi-direct» Lésions radio-LQGXLPHV GH O·$G1 MVSHŃPV PpŃMQLVPLTXHV

¾Effet direct

Formation de radicaux cations

-Déprotonation -Hydratation

¾Effets indirectes (radiolyse de l'eau)

Lésions produites par HO°

-Addition sur les doubles liaisons -Arrachement d'un atome d'Hydrogen

ɇ2Ɉhɇ2Ɉ+ɟ-

ɇ2Ɉhɇ2Ɉ*ɇɨɇɈɨ

ɇ2Ɉɇ+Ɉɇɨ

ɇ2Ɉ+Ɉɇ-ɇ2ɈɈɇɨ

ɇ3Ɉ+ɟ-ɇ2Ɉɇɨ

IM UMGLRO\VH GH O·HMX XQ phénomène complexe HO°principalement impliqué dans la formation des lésions Les lésions des bases induites pas les radiations :

Aspects mécanistiques.

Oxydation à un

électron

+ déprotonation

Oxydation à un

électron

+ hydratation

Arrachement d'H

Addition de HO°sur

les doubles liaisons

Effet directEffet indirect

La nature chimique des modifications produites par les effets direct et indirect est la même, mais les rendement sont différents Les lésions sont aussi produites par le stress oxydatif endogène (via les EROs) Identification des lésions : stratégie expérimentale. Etudes sur les monomers, exposé aux radiations ionisantes

Nucléosides

Nucléotides, court oligonucléotides

GpYHORSSHPHQP G·XQH PpPORGH GH GpPHŃPLRQ

Hydrolyse du polymère (enzymatique ou chimique)

HPLC-Fluorescence, electrochimique

HPLC-MS/MS

Détermination du mécanisme de formation

Irradiations sous différentes conditions

Autres stress oxydatifs

Marquage isotopique (H218O, 18O2)

Isolation et identification des dérivés produits HPLC

RMN (1H, 13C, 15N, 1D et 2D)

6SHŃPURPpPULH GH PMVVH "

Exemple: Décomposition de la 2-désoxyguanosine

8-oxodGuoFapy-dGuo

Oxazolone

Effet direct

Effet indirect

8-oxodGuo la lésion la plus étudiée

0HVXUpH GMQV O·$G1 HQ 1E84

Decompositionde la thymidine (nucléoside)

Déprotonation

Hydratation

Effet direct

30%
70%

Effet indirect

ArrachementG·+

Addition

5% 95%

Decompositionde la thymidine (nucléoside)

Aujourd'hui il y a enǀiron 80 modifications de l'ADN radio-induites identifiées ! (IIHP GLUHŃP GMQV O·$G1 GRXNOH NULQ ¾Odžydation de l'ADN (perte d'un Ġlectron)

Formation des radicaux cations

Cyt°+, Gua°+, Ade °+, Thy°+

¾Transfert d'Ġlection dans l'ADN

Guapossğde le plus bas potentiel d'odžydation Transfert d'e-de Guaà Thy°+, Ade °+, Cyt°+

їFormation préférentielle de Gua+°

¾L'odžydation ă un Ġlectron de l'ADN double brin produit principalement une oxydation de la base guanine.

Effets indirects sur le 2-déoxyribose

¾Réactionde HO°avec le désoxyribose

-arrachement d'H en 2',3',4',5'͗

Formation de cassures simple brin (CSB)

-arrachement d'H en 1' Dans l'ADN enǀiron 30й de HO°réagit avec le 2- dĠodžyribose et 70 й aǀec les bases de l'ADN

1'3'2'

5' 4'

8-oxo-dGuo

Formation de lésions plus complexes

Réaction des radicaux avec

8-put-dGuo8-spd-dGuo8-sp-dGuo

Pontages ADN-polyamine

Pontages ADN-protéine

"réparation»

Formation de lésions plus complexes

Réaction des radicaux avec

d'autres bases de l'ADN

Pontage

intra-brins

Lésions

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