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2 fév 2015 · de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal El β- hidroxi-β-metilbutirato (HMB) como suplemento nutricional (I):

Portugal baila para apoyar a las personas con EM

callejero y flash mob, creó una coreografía de baile llamada Naptel Xulima, de HMB, una popular banda de soul y funk de Portugal Este éxito tiene el siguiente  

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Nutrición Hospitalaria

ISSN:

0212-1611

info@nutriciónhospitalaria.com

Grupo Aula Médica

España

Manjarrez-Montes-de-Oca, Rafael; Torres-Vaca, Mateo; González-Gallego, Javier; Alvear-Ordenes,

Ildefonso

El B-hidroxi-B-metilbutirato (HMB) como suplemento nutricional (I): metabolismo y toxicidad

Nutrición Hospitalaria,

vol. 31, núm. 2, febrero , 2015 , pp. 590-596

Grupo Aula Médica

Madrid, España

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=309233495008

Sistema de Información Científica

Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal

Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abiertobrought to you by COREView metadata, citation and similar papers at core.ac.ukprovided by Repositorio Institucional de la Universidad Autónoma del Estado de México

590

Nutr Hosp. 2015;31(2):590-596

ISSN 0212-1611 CODEN NUHOEQ

S.V.R. 318

Revisión

El β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) como suplemento nutricional (I): metabolismo y toxicidad

Rafael Manjarrez-Montes-de-Oca

1-2 , Mateo Torres-Vaca 3 , Javier González-Gallego 2 e Ildefonso Alvear-Ordenes 2 1

Licenciatura en Cultura Física y Deporte, Facultad de Ciencias de la Conducta, Universidad Autónoma del Estado de México

(UAEMex). Toluca, México. 2 Instituto de Biomedicina (IBIOMED), Universidad de León. León, España, 3

Licenciatura en

Biología, Facultad de Ciencias, UAEMex. Toluca, México.

Resumen

Introducción: El β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) es un metabolito de la leucina producido a partir del ácido α-cetoisocaproico. El HMB se utiliza como suplemento nutricional en el deporte desde 1997, atribuyéndosele una disminución de la proteólisis muscular. En los últi- mos años, se han descrito efectos positivos del HMB en diversas patologías, lo cual aumenta su probable utilidad para la mejora de la salud. Objetivos: Los objetivos de la presente revisión son: co- nocer el metabolismo del HMB, así como su absorción y excreción; estudiar la posible toxicidad del HMB; e iden- tificar los mecanismos celulares y moleculares de acción del HMB cuando se utiliza como suplemento nutricional. Métodos: Se utilizaron las bases de datos Web of Scien- ce, Pubmed y SportDiscus para realizar la búsqueda de artículos. Los resultados se dividieron en dos partes; en este artículo se abordan el metabolismo y la posible toxi- cidad del HMB. Resultados: Diversos estudios relacionan al HMB con el metabolismo del colesterol en el músculo esquelético, probablemente reduciendo la proteólisis, a través del

3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A, que se transforma

a mevalonato, actuando como precursor en la síntesis de colesterol. Sin embargo, el HMB podría transformarse en beta-hidroxi-butirato a través del metabolismo del acetoacetato, por medio de la beta-hidroxibutirato dehi- drogenasa. Por otra parte, la forma química más habi- tual en los suplementos nutricionales es la sal de calcio de HMB y la dosis más utilizada, de 3 g de HMB/día. Los estudios realizados en humanos y en animales muestran que no existen efectos adversos por el consumo de HMB. Conclusiones: Los efectos metabólicos y la ausencia de toxicidad del HMB lo hacen adecuado para su uso como suplemento nutricional. (Nutr Hosp. 2015;31:590-596)

DOI:10.3305/nh.2015.31.2.8432

Palabras clave: Metabolismo. Toxicidad. Leucina. Coles- terol. Cuerpos cetónicos.

β-HYDROXY-β-METHYLBUTYRATE

AS A DIETARY SUPPLEMENT (I):

METABOLISM AND TOXICITY

Abstract

Introduction: β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB) is a leucine metabolite produced from α-ketoisocaproic acid. HMB supplementation has been used as a dietary su- pplement in sports since 1997, with the aim of decreasing muscle proteolysis. In recent years, positive effects have been reported in different pathologies, which suggests potential health benefits. Aims: The objectives of this review are: to know both HMB metabolism and toxicity, and to identify HMB ce- llular and molecular mechanisms of action when used as a dietary supplement. Methods: A search was performed in the Web of Scien- ce, Pubmed and SportDiscus data bases. Results were divided into two parts; this article presents the results about both HMB metabolism and possible toxicity. Results: Studies show that HMB is related to choles- terol metabolism in skeletal muscle, which could reduce proteolysis, through hydroxy-methyl-glutaryl-coenzy- me A and mevalonate as a precursor in the synthesis of cholesterol. However, HMB could also be transformed from acetoacetate to beta-hydroxybutyrate by beta-hy- drozybutyrate dehydrogenase. The calcium salt of HMB is the most used chemical form in dietary supplements, being the most common dose of HMB/day. Studies in humans and animals provide evidence that there are no adverse effects associated with HMB supplementation. Conclusion: Metabolic effects and lack of toxicity of HMB make it an adequate compound to be used as a die- tary supplement. (Nutr Hosp. 2015;31:590-596)

DOI:10.3305/nh.2015.31.2.8432

Key words: Metabolism. Toxicity. Leucine. Cholesterol.

Ketone Bodies.

Correspondencia: Ildefonso Alvear-Ordenes.

Instituto de Biomedicina (IBIOMED).

Universidad de León.

24071 León (España).

E-mail: ialvor@unileon.es

Recibido: 26-XI-2014.

Aceptado: 27-XII-2014.008_8432 El b_hidroxi_b_metilbutirato hmb como suplemento_parte 1.indd 59008/01/15 16:09

591Nutr Hosp. 2015;31(2):590-596El -hidroxi--metilbutirato (HMB) como

suplemento nutricional (I): metabolismo y toxicidad

Abreviaturas

ALT: Alanina aminotransaminasa.

AST: Aspartato aminotransferasa.

CaOH: Hidróxido de calcio.

CIC: Ácido α-cetoisocaproico.

CoA: Coenzima A.

GGT: γ-glutamiltranspeptidasa.

HMB: β-hidroxi-β-metilbutirato.

HMG-CoA: β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA.

IV-CoA: Isovaleril Coenzima A.

LDH: Lactato Deshidrogenasa.

LEU: Leucina.

MC-CoA: β-metil-crotonil-CoA.

MGCoA: β-metil-gluconil-CoA.

Na-HMB: β-hidroxi-β-metilbutirato de sodio.

NaOH: Hidróxido de sodio.

OHB: β-hidroxibutirato.

UIPAC: Unión Internacional de Química Pura y

Aplicada.

Introducción

Los avances en la comprensión del metabolismo hu- mano y la fisiología del ejercicio han demostrado que la manipulación de la ingesta de nutrientes tiene una in- fluencia positiva en el rendimiento deportivo 1 . Debido a lo anterior, el uso de suplementos nutricionales en los atletas (profesionales y principiantes) y personas que acuden asiduamente a los gimnasios se ha transforma- do en una práctica popular, cotidiana y aceptada 1-3 . El uso agresivo de la mercadotecnia ha llevado a millo- nes de deportistas a utilizar los suplementos nutricio- nales con la esperanza de incrementar su rendimiento; sin embargo las mejoras prometidas en el rendimiento deportivo por el uso de muchos de estos suplementos tienen frecuentemente poco o nulo respaldo científico; incluso en algunos casos su consumo puede represen- tar un riesgo para la salud 1,2 . En consecuencia, es ne- cesario una mayor investigación y análisis del uso de los suplementos nutricionales en el ámbito deportivo y de la salud. En la nutrición deportiva, los suplemen- tos nutricionales vinculados al desarrollo y crecimiento muscular (proteínas, aminoácidos y derivados) tienen una gran relevancia debido a que son los que presentan una mayor demanda y consumo entre los deportistas 2,3 En un meta-análisis realizado por Nissen y Sharp 3 , en el que se incluyeron cerca de 250 tipos de suplementos vinculados al desarrollo y crecimiento muscular, única- mente seis de estos suplementos (creatina, βhidroxiβ metilbutirato [HMB], cromo, dehidroepiandrosterona, androstenediona y proteína en polvo) presentaban dos o más artículos científicos en los que se describieran efectos positivos sobre el desarrollo y crecimiento mus- cular. De dichos suplementos, únicamente la creatina y el HMB mostraron aumentos significativos en masa muscular y fuerza de los sujetos después de un periodo de entrenamiento de resistencia 3 En los últimos años, el HMB ha cobrado impor- tancia como suplemento nutricional debido a que se le atribuyen efectos sobre la disminución del daño muscular 4 y el incremento del tamaño del músculo 5 lo cual hace a esta molécula relevante para su estu- dio en el ámbito de la nutrición clínica y deportiva. Por tanto, reviste interés el analizar la importancia del

HMB como suplemento nutricional, por medio de una

revisión de literatura sistematizada, que nos permita evaluar su utilidad en la salud y el deporte. Los obje- tivos de la presente revisión son: conocer el metabo- lismo del HMB, así como su absorción y excreción; identificar la posible toxicidad del HMB; e identificar los posibles mecanismos celulares y moleculares de acción del HMB cuando se utiliza como suplemento nutricional. Esta primera parte se centrará en el meta- bolismo y la toxicidad del HMB.

Métodos

La búsqueda de artículos fue realizada en las bases de datos: (1) Web of Science de la página de búsqueda para ciencias Web of Knowledge (WoK); (2) Pubmed para ciencias médicas; y (3) SportDiscus para cien- cias del deporte. Se incluyeron únicamente trabajos publicados en inglés y no se tomó como criterio de búsqueda el año de publicación. Se siguieron los siguientes pasos para buscar y dis- criminar los artículos a incluir en esta revisión: (1) Se realizó una búsqueda de artículos que incluyeran es su título las siguientes palabras: beta-hydroxy-be- ta-methylbutyrate, β-hydroxy-β-methylbutyrate,

3-hydroxy-3-methylbutyrate, beta-hydroxy-isovale-

rate, β-hydroxy-isovalerate, 3-hydroxy-isovalerate, supplementation, ingestion, intake y loading. Como resultado de esta búsqueda se obtuvieron 127 referen- cias publicadas entre los años 1982 y 2014. (2) Dentro de dichas referencias, se seleccionaron aquellas que tuvieran como sujetos de estudio a humanos y algu- nos estudios en animales que se consideraron de re- levancia. (3) Además, se encontraron 5 revisiones y 2 capítulos de libro que abordaban la utilización como suplemento del HMB. Finalmente, los resultados de esta revisión fueros divididos en dos partes según los objetivos. En este artículo se presentan los resultados que hacen refe- rencia al metabolismo y al posible efecto tóxico del HMB.

Leucina y HMB

El β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB; también cono- cido como β-hidroxi-isovalerato) es un metabolito del aminoácido ramificado leucina (LEU), que se produce a partir del ácido α-cetoisocaproico (CIC) 6 . En estu- dios in vitro se ha observado que, tanto la LEU como el CIC, ayudan a disminuir la pérdida de nitrógeno,

008_8432 El b_hidroxi_b_metilbutirato hmb como suplemento_parte 1.indd 59108/01/15 16:09

592Nutr Hosp. 2015;31(2):590-596Rafael Manjarrez-Montes de Oca y cols.

por inhibición directa de la degradación de las pro- teínas 7-9 . Sin embargo, en investigaciones realizadas en animales y en humanos, en condiciones normales, estos compuestos no mostraron claramente tener un efecto anabólico, aunque en presencia de estrés o trau- ma severo (durante periodos de excesiva proteólisis) si se puso de manifiesto una acción anticatabólica. Esto último llevó a sugerir que, tanto la LEU como el CIC, serían solamente activos durante períodos de ex- cesivo catabolismo o que se produciría un metabolito de los mismos en una etapa más avanzada dependien- te del entorno metabólico 6 . Con base en lo anterior, estudios realizados con tejido de hígado de ratones 10 y de humanos 11 , demostraron que la oxidación del CIC por medio de la enzima ácido α-cetoisocaproato oxigenasa producía la formación de HMB. Posterior- mente, Van Koevering y Nissen 12 observaron en una serie de ensayos in vivo, llevados a cabo en cerdos y corderos jóvenes, que el HMB derivaba del CIC. Ade- más, por medio de moléculas marcadas con isotopos radiactivos, comprobaron que en los cerdos el 100% del HMB provenía del CIC. En posteriores estudios,

Nissen y col.

6 mostraron que 1,5 o de HMB al día pueden prevenir parcialmente la proteólisis muscular (disminución del 20% de la 3-metilhistidina excretada en orina) y/o daño muscular (disminución de un 20-

60% de las enzimas lactato deshidrogenasa y creatina

quinasa en plasma) inducidos por medio de entrena- miento de resistencia, generando mayores ganancias musculares. Esto justificó el interés sobre el estudio de HMB como un suplemento nutricional con un am- plio potencial de uso.

Metabolismo del HMB

En 1997, Nissen y Abumrad

13 presentan la proba- ble ruta metabólica del HMB a partir del aminoácido LEU, que puede provenir de la dieta (fuente exógena) o bien de la proteólisis muscular (fuente endógena) 13 En el citosol y la mitocondria de las células muscu- lares, la LEU es transaminada a CIC (Fig. 1a). Sin embargo, la mayor parte del metabolismo del CIC se realiza en el hígado; aproximadamente el 90% del CIC es oxidado, de forma irreversible a isovaleril coenzima A (IV-CoA) en la mitocondria de las células hepáticas, por medio del complejo de la deshidrogenasa de α-ce- toácidos de cadena ramificada (Fig. 1b). Posterior- mente, el IVCoA se deshidrogena enzimáticamente a β-metil-crotonil-CoA (MC-CoA) (Fig. 1c), el cual, en presencia de biotina, es carboxilado enzimáticamente y se transforma en β-metil-gluconil-CoA (MGCoA) (Fig. 1d). El MG-CoA se hidrata enzimáticamente para formar β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) (Fig. 1e). Finalmente, se produce una degradación del

HMG-CoA a acetoacetato y acetil-CoA (Fig. 1f)

13-15

Aproximadamente el 10% restante del CIC es oxi-

dado a HMB, en presencia de oxígeno molecular y hierro 16 , por medio de la enzima CIC dioxigenasa, en el citosol de las células hepáticas

11,13,14

(Fig. 1g). En este punto, el HMB puede tener dos posibles destinos: a) su excreción a través de la orina o, b) su conversión a β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). En

1983, Sauborin y Bieber

11 proponen que la transfor- mación del CIC a HMB, por medio de la enzima CIC dioxigenasa, podría prevenir la excesiva acumulación de CIC (el cual es potencialmente tóxico) y dado que el HMB es un metabolito de característica más polar,

éste se excretaría en la orina (Fig. 1h).

El complejo HMB-CoA puede carboxilarse y for-

mar directamente HMG-CoA (Fig. 1i); o bien, pue- de deshidratarse y generar MC-CoA (β-metil-croto- nil-CoA), el cual a su vez se transforma en MG-CoA y, finalmente, en HMG-CoA 13,14 (Fig. 1j). Éste puede degradarse de forma reversible a acetoacetil-CoA y acetil-CoA (Fig. 1k). En 1997, Nissen y Abumrad 13 propusieron que el HMGCoA podría transformar- se enzimáticamente a mevalonato por medio de la HMG-CoA reductasa y así actuar como precursor en la síntesis de colesterol (Fig. 1l). Sin embargo, esto último no ha sido comprobado y sólo tiene base en el argumento de que, en estudios in vivo, se ha demostra- do que el carbono proveniente de la LEU se incorpora al colesterol 17 ; pero se desconoce qué porcentaje de carbono proviene directamente del HMB 13

Finalmente, y como ya fue mencionado, el paso del

MC-CoA a MGCoA está limitado a la presencia de

biotina, por lo que cuando existe deficiencia de esta vitamina se produce un aumento en paralelo de los niveles de HMB y de la concentración de ácido metil- crotónico, resultante de la baja actividad de la enzima MC-CoA carboxilasa. Por ello, se ha sugerido que el ácido metilcrotónico pudiera ser hidratado por medio de la enol-CoA hidrasa y formar así HMB (Fig. 1m), ya que esta enzima se encuentra incluida dentro del metabolismo de la isoleucina. Sin embargo, también se ha propuesto que el aumento en HMB asociado al del ácido metilcrotónico puede deberse, simplemente, a la inhibición resultante de la modulación de varias enzimas durante la vía metabólica de retorno al CIC.

Un punto importante en el metabolismo del HMB

es que en ningún estudio se ha hecho patente su re- lación con los cuerpos cetónicos (beta-hidroxibutira- to, acetoacetato y acetona) aunque se mencionó en el posible metabolismo del HMB, propuesto por Nissen y Abumrad 13 (ver Fig. 1f y 1k), en el cual la transfor- mación final en el citosol y en la mitocondria daría como origen el acetoacetato y la acetil-coenzima A. La conversión de acetoacetato a beta-hidroxibutirato (OHB) es bien conocida y se encuentra regulada por la beta-hidroxibutirato dehidrogenasa (Fig. 1n) 18,19 . Es por ello que, cabría esperar que el HMB funcionara como un precursor de los cuerpos cetónicos, incre- mentando así su concentración en sangre 20,21 . Además, es interesante mencionar que la diferencia química entre el HMB y el OHB radica solamente en un grupo metilo por lo cual ambas moléculas compartirían una base estructural similar (Fig. 1n).

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593Nutr Hosp. 2015;31(2):590-596El -hidroxi--metilbutirato (HMB) como

suplemento nutricional (I): metabolismo y toxicidad

Absorción y excreción del HMB

Aunque no se conoce con exactitud la producción endógena del HMB en humanos, se ha estimado, a partir de estudios realizados en cerdos, que un hom- bre de 70 kg puede producir de 0,2 a 0, de HMB al día, dependiendo de la ingesta diaria de LEU 14 . Por otra parte, en un estudio 22
realizado para conocer la

Fig. 1. - Ruta metabólica del HMB. Adaptado de Sabourin y Bieber (1983) y Nissen y Abumrad (1997).

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594Nutr Hosp. 2015;31(2):590-596Rafael Manjarrez-Montes de Oca y cols.

cinética química a través de la suplementación de de HMB, se demostró que, tras la suplementación, los niveles basales de HMB en plasma (~2 nmol/L) alcan- zaron un pico máximo de concentración de 115 nmol / L, después de dos horas de haber sido ingerido; fi- nalmente, tras de 9 horas de la ingestión los niveles de HMB en plasma regresaron a los valores basales. En dicho estudio, los autores señalan además que el 14% de dicha dosis fue excretada en la orina. En la misma investigación, pero en un ensayo distinto, se observó que con una dosis de de HMB, el pico máximo de concentración en plasma era de ~480 nmol / L y que se alcanzaba después de una hora de haber ingerido la dosis; también mostraron resultados utilizando una mezcla de 3 g de HMB + 75 g de glucosa, pero en este caso el pico máximo de concentración fue ~350 nmol / L, alcanzándose, aproximadamente, a las dos horas de la ingestión. Tanto para la dosis de de HMB como para la que incluye la glucosa, la concentración de HMB, en plasma regresaba al valor basal después de 9 horas 22
. Estos resultados sugieren que el alto con- sumo de glucosa retarda la absorción del HMB, muy probablemente debido a su efecto sobre la velocidad del vaciamiento gástrico, como han sugerido diversos autores 22

Forma química y toxicidad del HMB como

suplemento nutricional Como hemos señalado, el HMB es la base conjuga- da del ácido β-hidroxi-β-metilbutírico (Fig. 2), tam- bién llamado ácido β-hidroxi-isovalérico 23
, cuya no- menclatura UIPAC es ácido 3-hidroxi-3-metilbutírico. El HMB no tiene isómeros, por lo tanto no existe en las formas levo y dextro 23
En laboratorio, el ácido β-hidroxi-β-metilbutíri- co puede sintetizarse a partir de la 4-hidroxi-4-me- til-2-pentanona 23
por oxidación alcalina de diaceto- na-alcohol con hipoclorito de sodio; dicha reacción se realiza siguiendo el procedimiento previamente descri- to por Coffman, Cramer y Mochel 24
. Una vez obteni- do el ácido, este puede ser neutralizado con hidróxido sódico o hidróxido cálcico para formar una sal soluble en agua 25
(Fig. 3), aunque es posible la obtención de otras sales no tóxicas de metales alcalinos y de metales alcalino-terráneos 23
. La sal de sodio del HMB (β-hi- droxi-β-metilbutirato de sodio, Na-HMB) y la sal de calcio (β-hidroxi-β-metilbutirato de calcio, Ca-HMB) comienzan a ser solubles en agua, tanto en el estóma- go como en el intestino 23
; sin embargo, se utiliza más el Ca-HMB. Dicha preferencia, meramente comercial, se debe a que el Na-HMB es más higroscópico que el Ca-HMB; por tanto, puede mantenerse más tiempo seco, sin formar grumos y con una consistencia de pol- vo finamente dividido, aumentando la estabilidad del productoquotesdbs_dbs1.pdfusesText_1