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[PDF] rejet cellulaire et humoral
[PDF] rejet hyperaigu
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REJET AIGU et
TRANSPLANTATION RENALE
Christophe LEGENDRE
Service de Transplantation Rénale
Hôpital NECKER -PARIS
Subclinical acute rejection.
•Mrs PLA..., 46 year old female, APKD, anti-HLA abs (36%), •Received a first cavader kidney transplant from a 35 year old donor(normal biopsy)with 3 HLA mismatches (IB, 2DR), •No DGF, screat at discharge = 130µmol/l under Simulect + Tac + Inh IMPDH + ste, •At M3: screat = 80µmol/l, GRF = 64 ml/min/1.73m2, Pu < 0.10g/d, •A first routine biopsy is performed: acute Banff IA RX + CAN I. BR1 BR1 BR1
Subclinical acute rejection.
•She received 3 shots of methyprednisolone and oral steroids, •At M6, screat = 70mol/l, Pu < 0.10g/d, •A second biopsy is performed: acute Banff IA RX + CAN I.
Subclinical acute rejection.
•She received a course of Thymoglobuline® and 3 shots of methylprednisolone. •At one year, screat = 99 µmol/l, Pu < 0.10g/d •A third biopsy is performed: CAN III + allograft glomerulopathy. •C4d always remained negative. BR3 BR3 BR3
Improved short-term graft survival
Graft survival at one year
50%100%
1975 1985 1995 2005
20CsA
Control
406080100
Time Mois
Hôpital Necker
1959 1969 1979 1989
50
Post-RT mortality (6 months)
Hôpital Necker 1959 - 2004
2004< 1%
Avoiding short term patients' death
Acute rejection incidence
2.96.1
6.15.222.5
5.8
7.26.77.4633.9
21.4
17.915.314.627.443.7
36.7
05101520253035404550
1995 1996 1997 1998 1999 2000
Acute rejection (%)
12-24 months
6-12 months
0-6 months
Transplant year
Acute rejection
Meier-Kriesche HU, 2004
Am J Transplant
Decreasing the incidence of acute rejection
1995
1988
Meier-Kriesche HU,
2004 Am J Transplant
Very modest improvements !
Causes of late allograft loss
Allograft nephropathy
Death with a functioning graft
M. Pascual,
N Engl J Med 2002
Natural history of a renal transplant
TR Creat TR Renal dysfunction
CreatRenal
biopsy
Natural history of a renal transplant
La biopsie rénale
•Insuffisance rénale: -IRA initiale = reprise retardée de fonction, -IRA secondaire = le diagnostic du rejet : •hyperaigu retardé ou aigu accéléré (HUMORAL) •aigu (CELLULAIRE) -IRC = dégradation progressive de la fonction du greffon
La biopsie rénale
•Protéinurie: -Glomérulopathie d'allogreffe, -Récidive de la néphropathie initiale, -Glomérulonéphrite de novo.
1. L'approche clinique:
insuffisance rénale + chronologie.
Rejethyperaigu
Rejet aigu
Rejet chronique
Minutes à heures
Jours à semaines
Mois
Hyperacute rejection
Definition =
irreversible antibody-mediated rejection that generally occurs within minutes or hours after transplantation.
Hyperacute rejection
Which antibodies?
1. anti-HLA antibodies +++
2. anti-ABO antibodies
3. miscellaneous:
•anti-monocyte antibodies, •anti-endothelium antibodies, •cold-reactive IgM agglutinins.
Hyperacute rejection
Anti-ABO antibodies
Hyperacute rejection: the X-match
1. L'approche clinique:
insuffisance rénale + chronologie.
Rejethyperaigu
Rejet aigu
Minutes à heures
Jours à semaines
La " crise de
rejet »
J. Hamburger,
Ann NY Acad Sci, 1962
Acute rejection
" An immunologic process resulting in renal dysfunction(serum creatinine
0.4mg/dl), in the presence or absence of
clinical signs (ie, decreased urine output, fever 38.5°C) and should include histological evidencecharacterized according to Banff criteria. »
1995 Efficacy Endpoints Conference, AJKD 1998
Banff
La lésion de tubulite
La lésion d'endothélite
Le rejet aigu
Discussion " sémantique »:
-sur l'intensité du rejet = diffusion, -sur la sévérité du rejet = présence de lésions vasculaires.
En pratique
, opposition entre: - rejet aigu cellulaire, - rejet aigu vasculaire
Un nouveau marqueur: le C4d.
Feucht HE, Clin Exp Immunol 1991
C4d et rejet aigu
•C4d présent dans 54% des cas des cas de dysfonction aiguë. -Feucht HE et al, Kidney Int 1993
Lederer SR et al, Kidney Int 2001
Nouvelle définition du
rejet aigu humoral.
Nouvelles définitions
du rejet aigu. aigu Rejet
Médiation
humorale
Lymphocyte BC4d +Médiation
cellulaire
Lymphocyte TC4d -
Non-HLA
HLA
Dragun D et al, New Engl J Med 2005
02505007501000
J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7
00,511,52
Haptoglobine
Créatinine
LDH Pos 0 %
4/11/3
PosPosPosPosPosPosNegELISA
20 %23 %0 %66 %0 %00µLymph
TR IRA
Exemple # 1
Exemple # 2
•Mr RAZ..., Maladie de Berger •1ère TR 6/4/89. Retour en HD 1/3/98 •Immunisation anti-HLA (anti-A11) •2ème TR le 7/4/05 avec un greffon A11! •X-match historique négatif mais X- match du jour positif en IgM. •Présence d'anti-A11 en Elisa. •Décision d'un traitement " lourd ».
Exemple # 2
Anti-CD20 Anti-CD20
Exemple # 3
•Mme DIO..., 1ère TR Rein = conjoint. •Pas d'ac anti-HLA (Elisa), 3G, 2AS, 2AP •J3: créat = 98 µmol/L, •J5: créat = 129µmol/L •BR = rejet humoral C4d+ •TT = Rejet + EP + anti-CD20 + IvIg •Créat = 91µmol/L, BR M3 = normale •Pas d'Ac anti-HLA +++
1. L'approche clinique:
insuffisance rénale + chronologie.
Rejethyperaigu
Rejet aigu
Rejet chronique
Minutes à heures
Jours à semaines
Mois
Chronic rejection
Hume DM et al. Experiences with renal
homotransplantation in the human: report of nine cases.
J Clin Invest, 1955
Hildemann WH et al. Chronic
skin homograft rejection in the Syrian hamster.
Ann N Y Acad Sci, 1960
Chronic rejection
" Chronic rejection is a slow, gradual destruction of the graft which can extend over weeks or even months and usually occurs rather lateafter transplantation.
Progressive increase of serum creatinine
with or without proteinuria and elevated blood pressure, with tubular atrophy, interstitial fibrosis and fibrous intimal thickening. »
Textbooks of nephrology...
Causes of graft failure
•Progressive graft dysfunction •Death with function
M. Pascual,
N Engl J Med 2002
Progressive graft dysfunction:
an innovative approach. " Call for Revolution: A new
Approach to Describing
Allograft Deterioration ».
Philip F. Halloran
" The four questions »
1. What is the state of the parenchyma?
2. Is the graft undergoing rejection
3. Is a specific
disease identifiable?
4. Are there accelerating
factors?
1. What is the state of the
parenchyma? •Function -Reduced GFR with increased rate of nephron loss •Pathology -Interstitial fibrosis -Tubular atrophy
IF / TA
2. Is the graft undergoing
rejection? •Yes -T-cell-mediated rejection: •tubulitis, •endothelialitis, •interstitial infiltrate, •" chronic allograft arteriopathy ».
Reassess immunosuppression
+ compliance
2. Is the graft undergoing
rejection? •Yes -Alloantibody-mediated rejection: •C4d deposits, •Anti-HLA antibodies, •Glom. double contours or PCBM multilayering C4d+.
Reassess immunosuppression
+ compliance
GloméruleCapillaire péritubulaire
Exemple # 4
•Mme THA..., TR le 15/9/89 •Créat à 10 ans = 95µmol/L, Pu < 1g/24h •Lentedégradation de la fonction: -2000: créat = 99µmol/L, -2001: créat = 107µmol/L, -2002: créat = 116µmol/L, -2003: créat = 123µmol/L, -2004: créat = 122µmol/L.
Exemple # 4
C4d+
2. Is the graft undergoing
rejection? •No
No additional immunosuppression
No evidence that additional
immunosuppression is useful
3. Is a specific disease identifiable?
•Recurrent or de novo renal disease •BK nephropathy •CNI nephrotoxicity •Hemolytic-uremic syndrome •Hypertensive renal disease
4. Are there accelerating factors?
•Hypertension accelerating other disease •CNI nephrotoxicity •Diabetes •Proteinuria •Lipid abnormalities
Rejet hyperaigu
Rejection aigu
Rejetchronique
Minutes à heures
Jours à semaines
Mois
Rejet hyperaiguretardé
Rejet aiguaccéléré
Jours
Rejet aigutardif
Mois (>3)
1. L'approche clinique:
insuffisance rénale + chronologie.
Late acute rejection
•Definition= acute rejection occurring after90 dayspost-transplantation. •Poorer prognostic -JT Joseph, Clin Transplant 2001 -YW Sijpkens, Transplantation 2003 •Related to non compliance(LS Baines, Clin transplant 2001) •Different pathogenesis: -CMV-induced(P. Reinke, Lancet 1994) -EBV-induced(N. Babel, Transplantation 2001)
Histoire naturelle d'une TR
TR
Créat
Dégradation
de la fonctionCréatBiopsie rénale
Biopsie
rénale
La biopsie rénale
•Syatématique: -précoce = déclampage -après la transplantation.
La biopsie rénale
•Biopsie de déclampage: -aide au choix du donneur, -biopsie de référence, -élément prédictif. •A64year old female. •Past history: -hypertension, -type 2 diabetesmellitus (Diamicron®,
Glucophage®).
•Serum creatinine at time of procurement = 135µmol/l. •Adrenaline = 6mg/h.
A " marginal » donor !
" Zero-hour biopsy »
A " marginal » donor ?
A " marginal » donor ?
No DGF
Screat = 131
μmol/l
GFR = 74ml/min/1.73m
2
M3 post-TR
An " ideal » donor ?
•A60year old male. •Cause of death: stroke. •Serum creatinine at time of procurement =
100µmol/l.
•Adrenaline = 0mg/h.
Primary non function
An " ideal » donor ?
La biopsie rénale
•Biopsie après la transplantation: -le rejet infraclinique, -la néphropathie chronique d'allogreffe.
Rejet infra-clinique et TR
Définition:
"Présence de lésions histologiques attribuées à du rejet sans altération simultanée de la fonction du greffon."
Un peu d'histoire!
•Jean Crosnier.Société Française de Transplantation 1972 Concept de "rejet histologique» or " crise latente de rejet». •Ratnet ML et al,
Vestn Akad Med Nauk SSSR 1973
"Subclinicalcrises of kidney allotransplant rejection »
Winnipeg
Subclinical acute rejection.
•The Winnipeg experience: Rush D et al, Transplantation 1994 •29 biopsies performed in " stable » patients during the first 3 months post-transplantation. •9/29 patients had a Banff grade I acute rejection.
Concept of subclinical rejection
Rejet infra-clinique et TR
Définition:
"Présence de lésions histologiques attribuées à du rejet sans altération simultanée de la fonction du greffon."
Tubulite
Tubulitis rejection
•Adaptationdoes occur and may involve cells encountering the graft. •Tubulitis isnonspecificin itself. •Tubulitis may indicate a damaging process but may not be damaging in itself. •The effect of treatment of asymptomatic infiltrates isunknown.
TempsCréat
Quelle est la
fonction optimale d'un greffon?
Rejet infra-clinique et TR
. Définitions . Epidémiologie
Subclinical acute rejection.
•The Winnipeg experience: Rush D et al, Transplantation 1994 •29 biopsies performed in " stable » patients during the first 3 months post-transplantation. •9/29 patients had a Banff grade I acute rejection.
Concept of subclinical rejection
Gloor JM et al, Transplantation 2002
Diagnosis n %
_________________________________
Subclinical rejection 32.6%
Borderline 1210.6%
Normal 99 86.8%
__________________________________
M3 biopsy (MMF-Tac-Ste) 114 100
__________________________________
Subclinical acute rejection
CsA+MMF+P TAC+MMF+P
n 111 49
Normal 44.0 55.2
Borderline + AR19.8 8.2
CAN 36.0 36.8
p = 0.01Moreso F et al, Transplant Proc 2004
Subclinical rejection
Acute rejection incidence
2.96.1
6.15.222.5
5.8
7.26.77.4633.9
21.4
17.915.314.627.443.7
36.7
05101520253035404550
1995 1996 1997 1998 1999 2000
quotesdbs_dbs26.pdfusesText_32
[PDF] Le rejet aigu cellulaire Plan - CUEN