Les hépatites auto-immunes sont des maladies de cause inconnue affectant les enfants et les adultes de tout âge, avec une nette prédominance féminine
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La Revue de médecine interne 31 (2010) 606-614Mise au point Hépatites auto-immunes: actualités diagnostiques et thérapeutiques Autoimmune hepatitis: Diagnostic and therapeutic up-to-date
C. Corpechot
a,b , O. Chazouillères a,?,b aService d"hépatologie, hôpital Saint-Antoine, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12, France
bCentre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris cedex12, Franceinfo article
Historique de l"article :
Disponible sur Internet le 31 juillet 2010
Mots clés :
Hépatite
Auto-immunité
Auto-anticorps
Immunosuppresseurs
résuméLes hépatites auto-immunes sont des maladies de cause inconnue affectant les enfants et les adultes de
maglobulinémie, d"auto-anticorps particuliers et de lésions histologiques inflammatoires et nécrotiques.
En fonction des auto-anticorps présents, on distingue deux grands types d"hépatite auto-immune, le
type I (antinoyaux et/ou antimuscle lisse) est le plus fréquent, alors que le type II (antimicrosomes de
type 1) est plus rare et touche essentiellement l"enfant. Des formes mixtes avec les autres hépatopathies
dites auto-immunes (cirrhose biliaire primitive et cholangite sclérosante primitive) ont été décrites. En
raison des conséquences thérapeutiques, il est important de différencier l"hépatite auto-immune des
autres hépatites et l"utilisation de scores diagnostiques peut être utile en cas d"incertitude. Les bases
du traitement de l"hépatite auto-immune n"ont pas changé depuis 30ans. Elles reposent sur la cortico-
thérapie associée à l"azathioprine. C"est un traitement rapidement efficace mais dans la plupart des cas
uniquement suspensif. La rechute à l"arrêt du traitement est la règle (80% des cas). Le principal facteur de
risque de récidive est le degré d"inflammation résiduelle sur la biopsie. Du fait de la fréquence des effets
secondaires du traitement, une tentative d"arrêt est justifiée lorsqu"une rémission clinique, biologique et
histologique est constatée après au moins deux ans de traitement.© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.
Keywords:
Hepatitis
Autoimmunity
Autoantibodies
Immunosuppressors
abstractAutoimmune hepatitis is a disorder of unknown aetiology that occurs in children and adults of all ages
with a female predominance. The spectrum of presentation is wide, ranging from no symptoms toacute liver failure. The diagnosis is based on high level serum gammaglobulins, characteristic circula-
ting autoantibodies and histologic abnormalities (necrosis and inflammation). Autoimmune hepatitis is
classified on the basis of the autoantibody pattern: type 1 (antinuclear and/or smooth muscle antibo-
dies) is the classic form whereas type II (liver-kidney microsome 1 antibody) is much less common and
occurs mainly in childhood. Mixed forms of autoimmune hepatitis that share features with other puta-tive autoimmune liver diseases, primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis, have been
described. Because of therapeutic issues, it is important to distinguish autoimmune hepatitis from other
This treatment is rapidly effective but usually only suspensive. Relapse after treatment withdrawal is the
rule (80% of cases). The main risk factor of recurrence is the degree of residual inflammation on liver
biopsy. The frequency of side effects justifies an attempt of drug discontinuation provided that criteria
of clinical, biochemical and histological remission are achieved after at least 2 years of treatment.
© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.
?Auteur correspondant. Adresse e-mail :olivier.chazouilleres@sat.aphp.fr(O. Chazouillères).0248-8663/$ - see front matter © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2009.05.015 C. Corpechot, O. Chazouillères / La Revue de médecine interne 31 (2010) 606-6146071. Introduction
Les hépatites auto-immunes (HAI) sont un groupe sans doute hétérogène de maladies de cause(s) inconnue(s), caractérisées par des lésions hépatocytaires nécrotico-inflammatoires, la présence d"auto-anticorps particuliers et une grande sensibilité aux corti- coïdes. Décrite initialement dans les années 1950, l"association à d"autres maladies auto-immunes a été rapidement reconnue et le terme"hépatite lupoïde»a été un temps utilisé en raison de la présence d"anticorps antinucléaires. Cette appellation a été abandonnée car il est maintenant bien établi que l"atteinte hépa- tique sous forme d"HAI n"est pas une manifestation habituelle du lupus[1,2]. Cette mise au point, destinée aux cliniciens, a pour objectif de préciser les éléments essentiels du diagnostic et du traitement des HAI en intégrant les connaissances récemment acquises, à l"exclusion des aspects pathogéniques. Les données nouvelles portent notamment sur certains modes de présentation, la meilleure caractérisation des cibles antigéniques des auto- anticorps, la proposition de scores diagnostiques et l"utilisation des nouveaux immunosuppresseurs.2. Aspects diagnostiques
Les HAI sont observées chez les enfants et les adultes des deux sexes et affectent toutes les races. Il existe cependant une nette prédominance du sexe féminin et des sujets jeunes. Toutefois, il faut savoir également évoquer le diagnostic chez les patients de plus de 65ans[3]. Bien que les données épidémiologiques soient limitées, la prévalence de l"HAI est estimée entre cinq et 20/100000chez les Caucasiens d"Europe de l"Ouest et d"Amérique du Nord
[1,4].2.1. Modes de présentation
La présentation des HAI est hétérogène et l"évolution est carac- térisée par la fluctuation de l"activité de la maladie rendant compte de la variabilité des manifestations cliniques allant de l"absence de symptômes à l"insuffisance hépatique aiguë. La présentation sance récente et est estimée à environ 5% des cas[5]. La plupart des patients ayant une présentation aiguë ont des signes histo- logiques de maladie chronique du foie, suggérant que la maladie Néanmoins, dans la grande majorité des cas, le syndrome clinique est celui d"une hépatite chronique pouvant se manifester par des symptômes non spécifiques tels une fatigue ou des arthralgies et plus rarement par un ictère. La révélation peut être également tardive, au stade de cirrhose, avec la mise en évidence d"une hépa- tomégalie, de signes d"insuffisance hépatocellulaire chronique ou des manifestations extrahépatiques de nature auto-immune sont associées (Tableau 1) et l"HAI peut être diagnostiquée dans le cadre du bilan d"un syndrome dysimmunitaire alors que la maladie de foie est asymptomatique.2.2. Caractéristiques biologiques
L"augmentation de l"activité des transaminases est d"intensité très variable et parfois associée à une hyperbilirubinémie. Un élé- ment plus précis d"orientation est l"augmentation (très fréquente mais non constante) de la concentration sérique des gammaglo- bulines, en particulier de type IgG. Le signe biologique essentiel reste toutefois la présence d"auto-anticorps[6,7]qui, elle non plus, n"est cependant pas absolument constante (Section2.3). Ces auto-Tableau 1
Principales maladies auto-immunes associées aux hépatites auto- immunes[1].Fréquentes
Atteinte thyroïdienne auto-immunitaire avec auto-anticorpsColite ulcéreuse
Arthrites
Syndrome sec
Plus rares
Polyarthrite rhumatoïde
Lichen plan
Diabète
Purpura thrombopénique immunologique
Anémie hémolytique auto-immune
Vitiligo...
indirecte (IFI). Pour les adultes, il s"agit essentiellement des anti- deux premiers anticorps sont souvent associés. Les anticorps anti- LKM1sont plus souvent retrouvés chez l"enfant ou l"adulte jeune. Il est important de noter que l"IFI est une technique non auto- matisable, nécessitant une grande expérience. Chez l"adulte, les seuils de positivité habituellement retenus sont de 1/80pour les AAN et les AML et de 1/40les anti-LKM1et les anti-LC1. En seconde Elisa) peuvent être utilisées pour mieux caractériser ces anticorps ou détecter d"autres auto-anticorps, anti-soluble liver antigen(SLA) en particulier. Les auto-anticorps anticytoplasme de polynucléaire neutrophile (p-ANCA) sont recherchés par IFI sur polynucléaire (seuil de positivité au 1/20). Enfin, il existe des marqueurs immu- nogénétiques, en particulier la présence de l"haplotype HLA B8DR3 (DRB1*0301) ou DR4 (DRB1*0401), mais qui ne sont pas demandés en première intention.2.3. Caractéristiques histologiques
Malgré l"absence de signes histologiques spécifiques, la réalisa- tion d"une ponction-biopsie hépatique est recommandée[1]. Les HAI sont caractérisées par des lésions nécrotico-inflammatoires à prédominance périportale"piece-meal necrosis»d"intensité souvent marquée (Fig. 1). Cette nécrose peut être en pont ou panlobulaire. L"existence de formes à nette prédominance Fig. 1.Hépatite d"interface lymphoplasmocytaire. Examen en microscopie optique (grossissement×200, coloration HES) d"une biopsie hépatique provenant d"un patient atteint d"hépatite auto-immune: présence d"un infiltrat inflammatoire lymphoplasmocytaire périportal agressant la lame bordante (?) (interface) entre l"espace porte (mésenchyme) et le lobule hépatique (parenchyme).608C. Corpechot, O. Chazouillères / La Revue de médecine interne 31 (2010) 606-614
Tableau 2
Diagnostic différentiel des hépatites auto-immunes.Révélation sous forme d"hépatite
chroniqueRévélation sous forme d"hépatite aiguëHépatite B Hépatite A
Hépatites B et D Hépatites B, B-D
Hépatite C Hépatite C
Stéato-hépatite (NASH) Hépatite E
Hépatites médicamenteuses Virus d"Epstein-BarrMaladie de Wilson Virus Herpès simplex
Hémochromatose Cytomégalovirus
Déficit en?1-antitrypsine Hépatites médicamenteusesAlcoolisme chronique Maladie de Wilson
Cirrhose biliaire primitive
Cholangite sclérosante
centrolobulaire doit être connue[8]. L"infiltrat inflammatoire est lymphoplasmocytaire. Dans un tableau d"hépatite d"intensité moyenne à sévère, la présence de plasmocytes au sein de l"infiltrat est très évocatrice d"HAI. Des signes de régénération et de désor- ganisation des travées hépatocytaires, en particulier sous forme de"rosettes», peuvent être présents[9]. En outre, l"examen histologique apprécie l"importance de la fibrose, (une cirrhose est présente dès la première biopsie dans environ 25% des cas) et contribue à éliminer d"autres causes ou, au contraire, à suggérer l"existence d"une autre hépatopathie (éventuellement associée dans le cadre d"un syndrome de chevauchement).2.4. Diagnostic des hépatites auto-immunes
La démarche diagnostique ne se résume pas à la recherche d"auto-anticorps. L"absence de critères totalement spécifiques rend nécessaire l"utilisation de critères diagnostiques négatifs. Le diagnostic d"HAI est donc en grande partie un diagnostic d"exclusion[1,10].2.4.1. Critères diagnostiques négatifs
Il s"agit d"une étape capitale dans la démarche diagnostique. Elle est fonction de la présentation, aiguë ou chronique, peu ou très cholestatique, et il convient d"éliminer les diagnostics indiqués dans leTableau 2. Dans les formes cholestatiques, il faut en particulier réaliser une cholangio-IRM (en l"absence d"anticorps antimitochondries).2.4.2. Critères diagnostiques positifs
Comme indiqué précédemment, devant une hépatite, il existe plusieurs critères cliniques, biologiques, immunologiques ou his- tologiques en faveur d"une HAI. Individuellement, aucun n"est spécifique. Cependant, considérés collectivement, ils ont une très forte valeur prédictive positive pour le diagnostic. Ces critères sont le sexe féminin qui est très prédominant, une élévation des IgG dépassant deux fois la limite supérieure de la normale, la présence d"auto-anticorps et l"existence d"une plasmocytaire. Un haplotype HLA B8DR3ou DR4, l"association à d"autres manifestations auto-immunes et des antécédents familiaux de maladie auto-immune renforcent la suspicion diag- nostique.2.4.3. Score diagnostique d"hépatite auto-immune
En 1992, un groupe international (International Autoimmune pour uniformiser les critères diagnostiques dans les futures études contrôlées[11]. Ce score comporte des critères négatifs (diagnos- tics à éliminer) et des critères positifs. De plus, il tient compte de la sensibilité aux corticoïdes, de sorte qu"il existe un scoreavant traitement, mais également un score après traitement, etmême éventuellement après rechute en cas d"arrêt du traitement,
qui est un argument important en faveur d"une HAI. Chacun des paramètres est affecté d"une valeur. Le score total donne une évaluation de la probabilité du diagnostic d"HAI. Le diagnostic est considéré comme certain lorsque le score total est supérieur à15avant traitement et à 17après traitement; il est probable pour
un score compris entre 10et 15avant traitement et entre 12et17après traitement. Une deuxième version du score de l"IAIHG
ayant pour but d"augmenter sa spécificité a été publiée en 1999 titude ou de forte probabilité d"HAI est d"environ 90%. Cependant, sa sensibilité pour le diagnostic des formes mixtes HAI-maladies cholestatiques est faible (Section2.5). En outre, son utilisation est malaisée car il comprend de nombreux items qui ne sont que très rarement déterminés dans leur totalité en pratique courante, ce qui peut conduire à utiliser un langage faussement commun. Pour ces raisons, l"IAIHG vient de proposer un score très simplifié qui reste toutefois à valider sur de grandes séries (Tableau 4)[13].2.5. Classification des hépatites auto-immunes
Celle-ci repose, de fac¸on pratique mais un peu artificielle, sur la présence des auto-anticorps détectés dans le sérum. Les carac- téristiques des principaux auto-anticorps sont présentées dans le Tableau 5 [6,7,14]. Il faut noter que l"élaboration de recommanda- des auto-anticorps apparaît nécessaire[15].2.5.1. HAI de type 1
L"HAI-1est caractérisée par la présence d"AAN (50-70%) et surtout d"AML (>80%) (Tableau 6). Cependant, les AAN sont les anticorps antitissus les moins spécifiques et peuvent être présents dans de nombreuses situations: cirrhose biliaire primitive (CBP), hépatites virales ou médicamenteuses, hépatopathies alcooliques, stéatohépatite non alcoolique...Contrairement aux connectivites, leurs cibles antigéniques précises dans cette pathologie hépatique sont mal connues, hétérogènes et pour certaines controversées. La spécificité des AML est meilleure sous réserve de leur carac- térisation en anti-actine[16](IFI sur cellules Hep-2traitées à la colchicine) qui, toutefois, peut être observée au cours d"hépatites peu spécifique (hépatites virales, maladies de système...). En asso- ciation avec ces anticorps, des anticorps de type p-ANCA (p-ANCA atypique, non-mycloperoxidase (MPO)) sont décrits dans un tiers une HAI dite de type 3, caractérisée par la présence d"anti-SLA, encore appelés anti-SLA/LP[17]. En fait, l"individualisation de ce seuls deux types d"HAI sont désormais individualisés. Le principal intérêt de la recherche des anti-SLA est d"aider au diagnostic des patients séronégatifs pour les autres auto-anticorps puisqu"ils sont retrouvés dans 15-20% des hépatites"cryptogénétiques»qu"ils permettent de reclasser en HAI[18].2.5.2. HAI de type 2
L"HAI-2est caractérisée par la présence de deux marqueurs plus spécifiques: les anti-LKM1et les anti-LC1 (Tableau 6). Le titre de ces anticorps peut baisser (voire se négativer) sous traitement. Les anti-LKM1sont observés dans les HAI-2et les hépatites chro- niques virales C. La cible antigénique est le cytochrome P4502D6 (CYP2D6) qui a une homologie avec certains constituants
du virus de l"hépatite C (VHC). Cependant, les séquences pep- tidiques reconnues sur la même molécule de CYP2D6au cours des HAI-2et des hépatites C sont différentes. Les auto-anticorps dirigés contre les protéines microsomales forment un groupe hété- rogène. Ainsi, il a été décrit des auto-anticorps dirigés contre C. Corpechot, O. Chazouillères / La Revue de médecine interne 31 (2010) 606-614609Tableau 3
Score 1999de l"IAIHG[9].
SexeMasculin0
Féminin+2
Maladie auto-immune associée
a +2Prise de médicament
b Oui-4 Non+1Alcool
>60g/j-2 <25g/j+2Marqueurs viraux
cAbsents+3
Positifs-3
?-globulines >20g/l+315-20g/l+2
10-15g/l+1
<10g/l0Pal/ALAT ou ASAT
d <1,5N+21,5-3N0
>3N-2Auto-Ac (AAN, ML, LKM1)
e >1/80+31/80+2
1/40+1
<1/400Anticorps antimitochondries +-4
Histologie
Nécrose parcellaire+3
Infiltration lymphoplasmocytaire+1
Rosettes+1
Aucun de ces signes-5
Signes biliaires
f -3Autres signes
g -3Autres marqueurs
hAutre auto-anticorps+2
HLA DR3ou DR4+1
Diagnostic
Certain: >15
Probable: 10à 15
Traitement
iRéponse complète+2
Rechute à l"arrêt+3
Diagnostic
Certain: >17
Probable: 12à 17
aPrésence d"une autre maladie auto-immune chez le patient ou chez un parent du premier degré (Tableau 1).
b Prise récente ou en cours d"un médicament connu comme étant hépatotoxique. cMarqueurs des virus A, B, et C; en cas de doute, les marqueurs des virus EBV et CMV doivent être réalisés.
dPAL et transaminases (ALAT ou ASAT) exprimées en multiples de la valeur supérieure de la normale.
eTitres déterminés par immunofluorescence indirecte sur coupes tissulaires de rongeurs, ou sur cellules Hep-2pour les
anticorps antinucléaires (AAN); ML: muscles lisses; LKM1:"liver-kidney microsome 1»; Auto-Ac: auto-anticorps.
f"Signes biliaires»: signes évidents de cholangite sclérosante primitive ou de cirrhose biliaire primitive, prolifération néo-
ductulaire, cholangiolite ou dépôts de cuivre. g Autre marqueur histologique évoquant une autre étiologie que l"HAI. hLes points pour la présence d"un autre auto-anticorps connu pour être associé à l"HAI (deux points) ou celle du marqueur
tionnels. Ces anticorps comportent les p-ANCA, anti-LC1, anti-SLA, anti-asialo-glycoprotéines, anti-LP et antisulfatide. Un point
peut être attribué pour un autre groupe HLA de classe II connu comme étant associé à l"HAI dans des ethnies particulières.
ides transaminases, des?-globulines et de la bilirubine, dans l"année suivant la mise en route du traitement, et durant au
moins six mois sous traitement, ou biopsie hépatique montrant, pendant cette période, une activité histologique minime
ou l"un ou les deux paramètres suivants: amélioration des signes cliniques et amélioration d"au moins 50% des marqueurs
biologiques, avec des transaminases continuant à baisser au-dessous de deux fois la limite supérieure de la normale dans les
six mois, ou biopsie hépatique montrant, dans l"année, une activité histologique minime; rechute: l"un ou les deux paramètres
suivants: augmentation des transaminases au-dessus de deux fois la limite supérieure de la normale ou biopsie hépatique
montrant des signes d"activité histologique, avec ou sans réapparition de signes cliniques, après une réponse complète définie
comme ci-dessus, ou réapparition des signes cliniques suffisante pour obliger à réintroduire le traitement, accompagnée d"une
réaugmentation quelconque des transaminases, après une réponse complète définie comme ci-dessus.
les cytochromes CYP1A2et CYP2A6au cours du rare syndrome autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED)[19]. La recherche des anti-LC1est de pratique plusrécente. Ils peuvent être soit associés aux anti-LKM1 (30%), soitisolés (10% des HAI-2)[20]. Leur cible est la formiminotransfé-
rase cyclodésaminase. Ils ne sont pas totalement spécifiques de l"HAI-2mais ne sont présents qu"exceptionnellement au cours des hépatites C.610C. Corpechot, O. Chazouillères / La Revue de médecine interne 31 (2010) 606-614
Tableau 4
Score 2008de l"IAIHG[10].
VariableSeuil Points
AAN ou AML≥1/40 1
AAN ou AML≥1/80
Ou anti-LKM≥1/40 2
aOu anti-SLAPositif
IgG >N 1 >1,1N 2Histologie hépatique (nécessité de la présence d"une hépatite) Compatible avec une HAI
Typique d"HAI1
2Absence d"hépatite virale Oui 2
≥6: AIH probable ≥7: AIH certaineAAN: anticorps anti-nucléaires; AML: anticorps antimuscle lisse; LKM:liver-kidney microsome; SLA:soluble liver antigen; HAI: hépatite auto-immune.
a Addition des points pour tous les auto-anticorps: maximum 2points.