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placentaire lactogène hPL et de l'hormone gonadotrope chorionique hCG Nos travaux humain Nous consacrerons ensuite un chapitre sur les deux micropolluants utilisés dans alors nommés cellules de Hofbauer, présents dans les villosités choriales (Bulmer and (Choy and Manyonda 1998), SPA-26 (Logan et al

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1059 Les défauts d'implantation placentaire et leurs conséquences sur la fonction trophoblaste villeux, habillant les innombrables villosités choriales, qui vont évolutionniste en particulier, en chapitres, comme nous l'avons fait, cette medical balneology or spa therapy) published in the last three years, mostly in  

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12 jan 2015 · I - CHAPITRE 1: The 5-HT 2A serotonin receptor enhances cell viability, affects cell La villosité choriale (ou villosité placentaire) constitue l'unité 1998), TCL- 1 (Lewis et al , 1996), SPA-26 (Logan et al , 1992), TEV-1 (Feng 

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A Biopsie des villosités choriales (CVS) L'AN 2000 CHAPITRE IV: LA PERTE FOETALE TARDIVE OU REPETEE Délivrance placenta : idem SPA PAGES LEFT 5 02130 00 - I --60 -- - Mécanisme Pression sur tête foetale

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Si vous choisissez d'utiliser un spa ou un sauna, assurez- s'attacher à son enfant et à en prendre soin (voir page 92) Placenta Vagin Prélèvement de villosités choriales (PVC) des informations complémentaires, lisez le chapitre sur

Placenta and Trophoblast Placenta and Trophoblast

Placenta and trophoblast: methods and protocols / edited by Michael J Soares and trophoblast stem cells from blastocyst and extraembryonic ectoderm In Chap- SPA-26 First trimester Infection SV40tsa255 8 TCL-1 Term choriodecidua chorial mink and hemochorial guinea pig, macaque, and human (24–29)

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3 juil 2014 · La choriocentèse ou placentocentèse ou biopsie de villosités choriales (entre la 11ème L'infection est d'abord placentaire puis éventuellement transmise à ce dernier par I ― L'intitulé du chapitre Ier du titre III du livre Ier de la deuxième partie du code de la santé DiaSorin S p A; 2008 13 James 

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Université du Québec

Institut National de la Recherche Scientifique

INRS-Institut Armand Frappier

RÉGULATION DE L'INVASION DU TROPHOBLASTE PAR LA S

ROTONINE : RÔLE ET MÉCANISMES D'ACTION DU

RÉCEPTEUR DE LA SÉROTONINE DE TYPE 2A (5-HT

2A

PLACENTAIRE HUMA

IN Par

Talal OUFKIR

Master en biologie

Thèse présentée pour l"obtention du grade de Philosophiae doctor (Ph.D.) ès sciences en biologe Programme offert conjointement par l"INRS et l"UQAM

Jury d'évaluation

Président du jury M. Denis GIRARD

et examinateur interne INRS- Institut Armand Frappier

Examinateur externe M. Edouard Kouassi

Université de Montréal

Examinateur externe M. Carlos MORENO REYES

Université du Québec à Trois Rivières

Directeur de recherche Mme Cathy VAILLANCOURT

INRS- Institut Armand Frappier

© Droits réservés (Talal OUFKIR), 2014.

ii

REMERCIEMENTS

C'est non sans émotion

et surtout avec beaucoup de fierté que je commence à écrire ces quelques lignes de remerciement qui sonnent la fin d'une période de ma vie pour affirmer ma reconnaissance envers ces personnes qui ont contribué à l'élaboration de ce travail. Bien sûr, mes premiers remerciements vont à ma directrice de thèse, la Professeure Cathy Vaillancourt, qui m'a accordé à la fois une confiance pour mener à bien ce projet et une liberté sans limite dans le choix de mes idées scientifiques tout en ayant un regard pertinent du parfait superviseur. Je la remercie également pour son côté humain d'avoir su bien me gérer dans des situations particulièrement difficiles ; je pense évidemment aux deux fois ou je suis dev enu papa de deux garçons. Cathy, je te remercie du fond du coeur. Je remercie vivement le Professeur Denis Girard d'avoir accepté d'assumer cette lourde charge administrative en étant à la fois président du jury et évaluateur interne, je le remercie également pour ces moments de complicités et d'amitié et de bonne humeur qu'il répand dans tout l'IAF. Mes remerciements aux Professeurs Édouard Kouassi et Carlos

Moreno

-Reyes pour avoir accepté d'être les évaluateurs externes de ce travail et pour toute l'attention qu'ils y ont portée.

Je tiens également à remercier le

Professeur Thomas Sanderson pour avoir accepté que je " squatte » assez souvent ces paillasses et que j'utilise son matériel avec un grand coeur. Je le remercie également pour sa gentillesse et pour sa grande contribution à l'avancée de ce projet sur le plan intellectuel et technique. Mes remerciements vont également à tous mes collègues de laboratoire, qui ont su me ménager pendant les périodes difficiles tout en gardant leur sourire et pour leur bonne humeur. Merci également pour votre aide et votre joie de vivre. Je ne peux oublier de remercier tous les laboratoires de l'INRS qui m'ont permis d'utiliser leurs appareils ; les doctorants, post-doctorants ou assistants de recherche qui m'ont prodigué des conseils, des réactifs pour que je puisse avancer ce projet. Je les remercie tous du fond du coeur. Sans vous, la tâche aurait été presque impossible. Et en dernier, mais pas les moindres, mes pensées vont à ma famille : mes parents, mes frères et soeurs, ma femme, mais surtout mes deux garçons, Elias et Mishaal qui sont nés durant ce projet et qui ont transformé ma vie et m'ont fait découvrir une jo ie et des sentiments sans égal. iii

RÉSUMÉ

L'implantati

on de l'embryon et la formation du placenta (placentation) sont des étapes essentielles en début de grossesse. Dès les premiers stades de la placentation, le trophoblaste humain, à l'origine du placenta, s'engage dans deux voies de différenciation : 1) la voie du trophoblaste villeux (vCTB) qui constitue la cellule endocrine du placenta et 2 ) la voie du trophoblaste extravilleux (evCTB) qui, par ses capacités invasives et migratoires, assure l'ancrage du placenta dans le myomètre et la formation de l'unité foeto- maternelle. En outre, le trophoblaste extravilleux sécrète les métalloprotéases -9 et -2 capables de dégrader la matrice extracellulaire des tissus utérins. Dès l'implantation, le développement et la fonction du trophoblaste se trouve régulée par des hormones, des cytokines et des facteurs de croissance produits par le placenta et les différents tissus maternels. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est une monoamine servant de neurotransmetteur dans le système nerveux central (SNC). Cette hormone est également

synthétiser dans plusieurs tissus périphériques ou elle exerce des effets prolifératif, pro-

invasif et pro-différenciation. La sérotonine exerce ses effets via l'activation de plusieurs types de récepteurs, incluant les récepteurs de type 2A (5-HT 2A ). Ce dernier fait partie des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés à une protéine de type G q/11 (RCPG q/11 ) et est connu pour activer les voies PLC-PKC, MEK/ERK1/2 et JAK2/STAT3. Ces voies de signalisation sont impliquées dans la régulation de la prolifération, la migration et l'invasion de trophoblaste. Au niveau placentaire, le récepteur 5-HT 2A est exprimé dans les primocultures de trophoblaste humain de grossesse normale à terme et dans les lignées cellulaires de choriocarcinomes JEG-3 et

BeWo (modèles

in vitro du trophoblaste placentaire). Bien que la sérotonine et de son récepteur 5-HT 2A soient présents au niveau de l'interface foeto-maternelle, son rôle

potentiel dans le développement et les fonctions du trophoblaste n'ont jamais été étudié.

L'hypothèse de recherche de cette thèse de doctorat est que le récepteur 5-HT 2A , via l'activation des voies de signalisation JAK2/STAT3 et MEK/ERK1/2, stimule les capacités prolifératives, migratoires et invasives du trophoblaste. Pour vérifier cette hypothèse, les objectifs spécifiques sont: (1) Déterminer le rôle du récepteur 5-HT 2A placentaire dans la régulation de la prolifération et la croissance des cellules trophoblastiques; (2) Déterminer le mécanisme moléculaire impliqué dans l'effet mitogénique du récepteur 5 -HT 2A dans les cellules trophoblastiques; (3) Déterminer le rôle du récepteur 5 -HT 2A dans l'invasion des cellules trophoblastiques et le mécanisme

moléculaire impliqué. Les résultats de cette thèse démontrent que l'activation spécifique

du récepteur 5-HT 2A exerce des effets prolifératifs, pro-migratoires et pro-invasifs sur les cellules tropho blastiques. Plus spécifiquement: le DOI ((±)-2,5-Diméthoxy-4- iodoamphetamine hydrochloride), agoniste sélectif du récepteur 5-HT 2A : (i) stimule la croissance et la prolifération des lignées trophoblastiques JEG-3 et BeWo; (ii) augmente le nombre de cellules en phase S et en phase G2/M du cycle cellulaire dans les cellules BeWo et JEG-3, respectivement; (iii) active les voies de signalisation JAK2/STAT3 et MEK/ERK1/2, (iv) augmente la prolifération des cellules JEG-3 via la stimulation des voies de signalisation JAK2/STAT3 et PLC/PKC/ERK1/2; (v) L'activité de ERK1/2 induit par le DOI nécessite l'activation de la voie JAK2/STAT3 et la voie PLC/PKC/Ras; (vi) stimule la croissance, la migration et l'invasion du trophoblaste extravilleux (primocultures et les lignées cellulaires JEG-3 et HTR-8/SVneo et (vii) augmente iv l'expression et l'activité des métalloprotéinases MMP-2 et MMP-9 dans les lignées trophoblastiques JEG-3 et HTR-8/SVneo via l'activation de la voie de signalisation JAK2/STAT3. L'ensemble de ces résultats montre que le récepteur 5-HT 2A , via l'activation de la voie de signalisation JAK2/STAT3 induit la prolifération, la migration et l'invasion des cellules trophoblastiques. Ces travaux suggèrent que la sérotonine (d'origine maternelle et/ou trophoblastique), via ses récepteurs 5-HT 2A placentaires, pourrait réguler le développement précoce du trophoblaste et, par conséquence, le bon déroulement de la grossesse. Mots clés : sérotonine, récepteur de la sérotonine de type 2A (5-HT 2A ), trophoblaste extravilleux, prolifération, invasion, JAK2/STAT3, MEK1/2, ERK1/2, métalloprotéinases-2 et -9 (MMP-2, MMP-9). v

ABSTRACT

The implantation of the embryo and the formation of placenta (placentation) are necessary steps in early pregnancy. During early stages of placentation, human placental trophoblast, which forms placenta, engages in two differentiation pathways: 1) the path of villous trophoblast (vCTB) which constitutes the endocrine cells of the placenta and 2) way of extra-villous trophoblast (evCTB), which by its invasive and migratory abilities, ensures the attachment of the placenta into the myometrium and the formation of the feto- maternal unit. The extravillous trophoblast secretes metalloproteinases -2 and -9 capable of degrading the extracellular matrix of the uterine tissues. In the early phase of implantation, the development and function of the trophoblast is regulated by hormones, cytokines and growth factors produced both by the placenta and the maternal tissues.

Serotonin

or 5-hydroxytryptamine (5-HT) is a monoamine serving as neurotransmitter in the central nervous system (CNS). This hormone is also synthesized in several peripheral tissues where it exerts its proliferative, pro-invasive and pro-differentiating effects.

Serotonin

exerts its effects via the activation of several types of receptors, including receptor type 2A (5-HT 2A ). The latter belong to the seven transmembrane domains G q/11 coupled receptors (RCPG q/11 ) known to stimulate MEK/ERK1/2 and JAK2/STAT3. These signalling pathways are involved in the regulation of proliferation, migration and invasion of trophoblasts. In placental, the 5-HT 2A receptor is expressed in normal human term placental tissue, and choriocarcinoma cell lines JEG-3 and BeWo (in vitro models of placental trophoblast). Although serotonin and its 5-HT 2Aquotesdbs_dbs7.pdfusesText_13