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Infection à Clostridium diffıcile - SRLF
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Infection àClostridium diffıcile:
physiopathologie, diagnostic et traitement Clostridium diffıcileinfection: pathogenicity, diagnosis and treatmentS. Buyse
a , E.Azoulay a, *, F. Barbut b , B. Schlemmer a aService de réanimation médicale, hôpital Saint-Louis, 10, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France
bService de microbiologie, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris,France
Résumé
Clostridium diffıcileest un bacille à Gram positif anaérobie à l"origine d"un large spectre de manifestations cliniques. En effet, les patients
porteurs peuvent être asymptomatiques, développer une simple diarrhée compliquant une antibiothérapie, ou encore présenter une colite
pseudomembraneuse.C. diffıcileaffecte surtout les sujets âgés, hospitalisés, même si l"infection communautaire est probablement encore
sous-estimée de nos jours. L"exposition aux antibiotiques, particulièrement à ceux qui affectent la flore digestive anaérobie, favorise l"émer-
gence du bacille. Les facteurs propres au statut immunitaire de l"hôte et notamment sa faculté à sécréter l"IgG antitoxine A déterminent
Le traitement curatif consiste en une antibiothérapie à base de métronidazole oral. En cas de rechute, l"immunothérapie et les agents bloquant
la toxine pourraient être envisagés. © 2005 Publié par Elsevier SAS pour Société de réanimation de langue française.Abstract
Clostridium diffıcileis a gram positive bacillus which can be implicated in various clinical manifestations. It can be found in asymptomatic
carrier-patients, but it can also lead to post-antibiotic diarrhoea as well as severe pseudomembranous colitis.C. diffıcileparticularly affects
elderly people and hospitalised patients, however the incidence of its community infection is probably underestimated nowadays. If antibiotic
exposure facilitates the emergence ofC. diffıcile, patient"s immune status and host"s ability to secrete anti-toxinA IgG determines its clinical
expression. Preventive care stands on a reasonable use of antibiotics. Treatment is based on oral prescription of metronidazole for 10 days. In
case of recurrence, immunotherapy and toxin-A blocking agents could be proposed.© 2005 Publié par Elsevier SAS pour Société de réanimation de langue française.Mots clés :Clostridium difficile ; Diarrhée postantibiothérapie ; Infection nosocomiale ; Colite pseudomembraneuse ; Réanimation
Keywords:Clostridium difficile; Antibiotic-associated diarrhoea; Nosocomial infection; Pseudomembranous colitis; Intensive care
1. Introduction
Depuis la description duBacillus diffıcilepar Hall et O"Toole en 1935[1], les publications concernant la pathoge- nèse, le diagnostic et le traitement des infections àClostri- dium diffıcileont cru de façon exponentielle.Aussi, l"impact pronostique et budgétaire lié à cette infection est aujourd"huibien établi[2]. Dans cette revue, nous détaillerons les carac-téristiques microbiologiques, épidémiologiques et cliniques
de l"infection àC. diffıcile. Le traitement curatif et préventif sera ensuite rapidement abordé.2. Caractéristiques microbiologiques deC. difficile
C. diffıcile(Fig. 1) est un bacille à Gram positif anaérobie mis en évidence par Hall et O"Toole en 1935[1]. Certaines souches dites toxinogènes sont sécrétrices de toxines pathogènes, d"autres ne le sont pas. La production de toxines * Auteur correspondant.Adresse e-mail :azoulay@stl.ap-hop-paris.fr (E.Azoulay).Réanimation 14 (2005) 255-263http://france.elsevier.com/direct/REAURG/
1624-0693/$ - see front matter © 2005 Publié par Elsevier SAS pour Société de réanimation de langue française.
doi:10.1016/j.reaurg.2005.04.003 varie d"une souche à l"autre. Elle est aussi influencée par la nature du milieu de culture ou par l"alimentation[3]. Deux toxines différentes dans leur structure et leurs effets ont été décrites et respectivement désignées toxineA (entérotoxine) et toxine B (cytotoxine). En pratique, la grande majorité des souches deC. diffıcilecoproduisent la toxine A et la toxine B (souches toxA- toxB+)[4]. Sur le plan génomique, les gènes des toxines A et B sont situés sur un même locus de A de 308 kD et une toxine B de 207 kD[5]. La toxine A est culaire de 308 kD, tandis que la toxineBaunpoids molécu- laire d"environ 207 kD[5]. Toutes deux ont été clonées et séquencées. Les deux toxines ont des structures primaires similaires et possèdent 50 % d"acides aminés en commun. Les toxines A et B sont à l"origine du pouvoir pathogène de C. diffıcile. Leur principale cible est le colonocyte qu"elles affectent par plusieurs mécanismes que nous décrirons plus bas.3. Épidémiologie
C. diffıcileest présent dans les selles d"environ2à4% des adultes sains occidentaux et de 15 % des adultes sains japonais[6]. Dans la plupart des cas, il s"agit d"un portage de souches non toxinogènes, non pathogènes. La prévalence de cette colonisation croît après traitement antibiotique[6].Il est à noter que 40 à 80 % des nourrissons de moins de six bulines G antitoxineA dans le colostrum du lait maternel ou encore par l"absence de récepteur de la toxineA sur l"entéro- cytes du nourrisson[7]. Les porteurs sains constituent un réservoir de transmis- sion du germe mais leur prise en charge doit demeurer l"abs- tention[8]. En effet, Johnson et al. ont montré qu"une clai- rance transitoire du germe pouvait être observée après un traitement par de la vancomycine mais que le risque de réap-parition du portage était majoré après l"antibiothérapie[8].L"environnement hospitalier, selon le niveau d"hygiène et
le risque de péril fécal, est plus ou moins contaminé par les spores. Sur le plan épidémiologique, l"infection àC. diffıcile se définit par la présence de la toxineA ou B du germe dans dans les infections nosocomiales digestives, en particulier chez le sujet âgé de plus de 60 ans[10,11].4. Mode de transmission
C. diffıcileest retrouvé chez les nouveau-nés, les adultes porteurs sains et les patients présentant une diarrhée associée àC. diffıcile. La transmission du germe est directe ou indi- recte, essentiellement manuportée[10]. La dissémination du C. diffıcilepeut se faire de malade à malade, par l"intermé- diaire du personnel soignant (présence du germe sous les ongles, sous les bagues...) mais aussi par l"environnement [10,11]. Les formes végétatives de la bactérie meurent rapi- vie ont la capacité de subsister pendant plusieurs mois en milieu ambiant[11]. Il s"agit là d"un mode préoccupant de dissémination du germe.5. Facteurs de risque
L"antibiothérapie est le premier facteur de risque expo- sant aux colites liées àC. diffıcile.Si la quasi-totalité des diarrhée liée auC. diffıcile, le risque relatif attribuable varie selon les familles d"antibiotiques (Tableau 1). Ainsi, en pre- nant pour référence la pénicilline (à spectre étroit), le risque relatif de développer une colite àC. diffıcileest multiplié par40 pour les céphalosporines et par 70 pour les lincosamides
[7]. Une antibiothérapie multiple et sa durée pourraient repré-72 heures par antibiotiques présentaient un risque de colite
liée auC. diffıcilesignificativement plus élevé que le groupe traité pendant moins de trois jours. Le portage duC. diffıcileest aussi favorisé par l"hospita- lisation, notamment les séjours de longue durée[14]. Plus des deux tiers des patients colonisés parC. diffıcileau cours d"une hospitalisation restent asymptomatiques. Une mino- Fig. 1.Clostridium difficile (microscopie optique ×1000).Tableau 1
Infection àC. diffıcile: Risque relatif lié à l"antibiothérapie[13] Risque élevé Risque modéré Risque faibleClindamycine Métronidazole
Ampicilline Fluoroquinolones Vancomycine
Amoxicilline Co-trimoxazole Rifampicine
Céphalosporines Macrolides
Tétracyclines256S. Buyse et al. / Réanimation 14 (2005) 255-263 rité de patients développent une diarrhée[15,16]. Il s"agit de res (cardiopathie, insuffisance rénale, diabète). Shim et al. ont rapporté que le risque de développer une colite aiguë àC. diffıcileétait moindre chez les sujets colonisés de manière cours[14]. Il découle de ce constat qu"une diarrhée aiguë survenant chez un sujet hospitalisé sous antibiotiques depuis plus de trois jours, doit systématiquement faire évoquer une infection àC. diffıcileen premier lieu. cit immunitaire est incriminé en tant que facteur majorant le risque du développement d"une colite àC. diffıcile.Ilaété montré que le risque de diarrhée après colonisation était nitaire IgG antitoxine A faible[17]. En outre, dans une seconde étude, les mêmes auteurs ont montré que le risque un épisode initial, des taux sériques faibles d"IgM antitoxine A et d"IgG antitoxineA[18]. En dernier lieu, la stase fécale, l"alimentation entérale par sonde[19]et les traitements anti- acides[20]ont été significativement associés à un risque de développer une colite liée àC. diffıcile. Pullulation micro- bienne et rupture de la diversité commensale pourraient dans ces conditions favoriser l"émergence des souches toxinogè- nes deC. diffıcile[12].Ainsi, les meilleures défenses contrel"infectionàC.diffıcileassocientuneflorebactériennediges-tive intacte[21], une motilité intestinale normale et une bar-
rière acide gastrique efficace[22]. Nombreux sont les facteurs prédisposant à l"infection àC. tion : âge, antibiothérapie, nutrition entérale par sonde naso- gastrique, immunodépression. Dans ce contexte, le risque de développer une diarrhée associée àC. diffıcileest donc élevé chez les patients admis en secteur de réanimation. En l"ab- sence de donnée dans la littérature, il n"est toutefois pas pos- sible d"établir clairement à ce jour le degré d"implication de C. diffıcileparmi les différentes étiologies en cause dans la survenue des diarrhées aiguës en réanimation.6. Physiopathologie
Après exposition à un traitement antibiotique, la rupture de la diversité commensale est à l"origine d"une diminution de la résistance à la colonisation parC. diffıcile. Si le germe est présent, il se multiplie alors dans la lumière colique et produit, s"il est toxinogène, la toxine A et/ou la toxine B (Fig. 2). L"existence d"un ou plusieurs récepteurs cellulaires à la toxine A sur le colonocyte a été démontrée par la mise en évidence d"une fixation membranaire spécifique[23].Le récepteur est un glycopeptide qui pourrait ne pas être présent chez les nourrissons[23]. Les toxines sont endocytées par le colonocyte via leur récepteur membranaire puis désorgani- Fig. 2.Mode d"action duC. diffıciletoxinogène sur l"épithélium intestinal.La majorité des souches duC. diffıcileproduisent à la fois la toxineA et la toxine B. La toxineA est endocytée par le colonocyte après fixation sur son récepteur
nucléaire du NFkB. La toxineA exerce également un effet délétère direct sur l"épithélium colique en augmentant la perméabilité intestinale après destruction
des jonctions serrées intercellulaires. Elle induit alors la production de médiateurs pro-infllammatoires au sein de la lamina propria. Ceux-ci activent le système
immunitaire épithélial et déclenchent une réponse à médiation humorale, aussi appelée Th2, à l"origine de la production d"anticorps IgA puis IgG anti-Cl
difficile.257S. Buyse et al. / Réanimation 14 (2005) 255-263 sent le cytosquelette aboutissant à la mort cellulaire par le biais du déclenchement de la voie de l"apoptose en stimulant le facteur de transcription nucléaire NFjB. Les expériences d"administration intraluminale de toxines chez des rongeurs ont montré que la toxine A était responsable d"une hypersé- crétion intestinale et de l"apparition de lésions muqueuses, alors que la toxine B n"avait isolément qu"un effet très faible [7,10]. Il existe cependant un effet synergique des deux toxi- nes. L"action sécrétoire de la toxineA est liée à une augmen- tation de la sécrétion intestinale de chlore[24]. À l"échelon intracellulaire, la toxineA entraîne une dimi- nution de la synthèse protéique et d"importantes modifica- tions du cytosquelette[25,26]. Les deux toxines sont capa- bles d"inactiver les protéines de bas poids moléculaire de la famille Rho liant le GTP en les glycosylant[26,27]. Cette inactivation des GTPases est un mécanisme original de cyto- toxicité par perturbation de la signalisation intracellulaire. In vivo, la toxine A exerce en outre un rôle pathogène indirect impliquant un afflux de polynucléaires neutrophiles dans le tissu et la sécrétion d"eicosanoïdes[7]. Cet afflux de cellules ment d"IL8 dont la synthèse par le colonocyte est induite par leC. diffıcile[28]. La toxine A possède enfin un effet cytotoxique direct sur l"entérocytes en endommageant la bordure en brosse. Pour B sont normalement requises, mais la toxine B est 1000 fois plus cytotoxique que la toxine A. Certains auteurs incrimi- nent l"implication du système nerveux entérique dans la réponse aux effets entérotoxiques de la toxine A[15].Le modèle proposé suggère alors que le processus physiopatho- la surface de la muqueuse. génie de l"infection àC. diffıcile, il est à noter que si les sou- ches non toxinogènes peuvent être considérées comme non pathogènes, il existe différents degrés de virulence parmi les ciés à une virulence accrue[7].7. Manifestations cliniques
Le tableau anatomoclinique spécifiquement lié auC. dif- ficileest la colite pseudomembraneuse. Dans 95 % des cas, elle se manifeste par une diarrhée aiguë pouvant être sévère [29,30]. Des douleurs abdominales sont présentes dans 70 % ment associée[7,27]. La présence de rectorragies est assez inhabituelle (moins de 5 % des cas) et doit alors faire rechercher une autre cause associée. Le diagnostic clinique est généralement porté dans un contexte de diarrhée débutant quelques jours après l"initia-tiond"untraitementantibiotique,maislediagnosticpeutêtreporté jusqu"à deux mois après le début de l"antibiothérapie.
Les cas survenant chez des patients n"ayant reçu aucun anti- biotique sont exceptionnels. Il existe le plus souvent une hyperleucocytose (supérieure ropathie exsudative est assez souvent responsable d"une hypoalbuminémie. Des colites pseudomembraneuses peuvent s"observer en l"absence de diarrhée et des tableaux révélateurs aigus pseu- dochirurgicaux doivent être connus[27,31-33]. Les signes généraux sont alors sévères, fièvre élevée, tachycardie, dou- leurs abdominales intenses, parfois état de choc. Une ascite et un épanchement abdominal peuvent être retrouvés. La l"absence de signe de perforation. De rares observations d"atteinte de l"intestin grêle avec fausses membranes ont été rapportées, souvent mais non exclusivement associés à une atteinte colique. de forme grave, l"endoscopie est pratiquée afin d"évaluer l"étendue des lésions. Les lésions muqueuses peuvent être visualisées dès l"examen du seul rectum dans 70 % des cas. recours à une rectosigmoïdoscopie voire à une coloscopie totale[34]. L"analyse histologique des biopsies met en évidence une nécrose superficielle de la muqueuse associée à un exsudat un infiltrat inflammatoire de la lamina propria par des poly- nucléaires. Les fausses membranes débutantes peuvent être difficiles à voir. Les biopsies sont alors particulièrement importantes. Á l"opposé, les formes avec lésions coliques majeures (colite ulcérée dite de stade III) peuvent poser le problème du diagnostic différentiel avec les colites ischémi- ques, infectieuses ou cryptogénétiques. La mise en évidence par les examens bactériologiques de la présence deC. diffı- ciletoxinogène est alors capitale. Cependant, sa valeur n"est pas formelle car il peut exister une association d"une colite àC. diffıcileavec une colite d"autre origine.
La colite pseudomembraneuse ne représente qu"une par- tie, la plus grave, d"un éventail plus étendu de tableaux ana- lulation élevé deC. diffıciletoxinogène[33,35,36].La présence deC. diffıciletoxinogène est retrouvée dans les sel- les dans 50 à 75 % des cas de colites non pseudomembraneu- ses associées à une antibiothérapie, et dans 15 à 25 % des cas lable[36]. Les lésions de colite sont d"autant plus souvent rencontrées que les malades présentent des signes cliniques importants digestifs et généraux[36]. En cas de pancolite, les complications peuvent être sévères avec à l"extrême un nique.C. diffıcileétant un germe non invasif, les formes sys- tefois, des abcès pancréatiques, spléniques ou intra-258S. Buyse et al. / Réanimation 14 (2005) 255-263
abdominaux ont été décrits[37]. De même, quelques observations d"arthrite réactionnelle secondaire à une infec- tion àC. diffıcileont été rapportées[38]. Il s"agit le plus sou- vent d"oligoarthrites réactionnelles survenant deux semaines après l"infection digestive[38]. Si le traitement antibiotique est le plus souvent efficace à court terme pour traiter les infections intestinales àC. diffı- cile, une rechute est observée dans environ 10 % des cas[5]. Chez les malades ayant fait une rechute, des rechutes à répé- tition surviennent en moyenne dans 40 % des cas[10,44].Il convient alors de distinguer la récidive de la réinfection. La récidive (50 % des rechutes) est due à la réémergence de la même souche duC. diffıcile[44]. La réinfection est liée à la contamination par une autre souche différente de celle de sont mal connus, le nombre d"épisodes antérieurs de colite àC. diffıcileest un facteur établi[44].
8. Diagnostic bactériologique
Le diagnostic de l"infection àC. diffıcileest bactériologi- que. Il est fondé sur l"isolement du pathogène à partir de la culture d"un échantillon de selles, et la détection des toxines effectuée par le test de cytotoxicité ou encore par technique Elisa (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)[32]. Culture et détection de la toxine sont nécessaires au diagnostic opti- mal. En raison d"une perte rapide de cytotoxicité, seuls les échantillons frais peuvent être techniques ; ils doivent être conservés à 4 °C. Brazier et Boriello rapportent la perte de cytotoxicité dans 20 % des cas après conservation des échan- tillons à température ambiante[45]. Les cultures deC. diffı- cilesont moins affectées par les conditions de conservations en raison de la sporulation. George et al.[39]ont proposé un milieu sélectif appelé CCFA (Cycloserine Cefoxitin Fruc- tose Agar) pour l"isolement deC. diffıcileà partir d"échan- tillons de selles. Les selles sont ensemencées sur ce milieu, les boîtes sont incubées en atmosphère anaérobie pendant tion deC. diffıcile, mais elle est peu spécifique en raison du possible isolement de souches non toxinogènes. La détection de la cytotoxine est considérée comme la méthode de référence pour le diagnostic des infections àC. diffıcile[28]. Cette méthode consiste en l"inoculation d"un filtrat stérile de selles sur culture cellulaire puis en l"observa- tion de l"effet cytopathogène du germe. L"effet cytotoxique se manifeste par la dislocation du cytosquelette et la balloni- la toxine B, 1000 fois plus cytotoxique que la toxine A. Les lignées cellulaires habituellement utilisées pour détecter la tes. L"effet cytotoxique est détecté en 24 à 48 h. Dans les cas les plus sévères, une ballonisation est observée entre 4 et6 heures. Malgré la grande sensibilité et le moindre coût du
test de cytotoxicité, cette technique de référence n"est pas répandue dans tous les laboratoires puisque le maintien deslignées cellulaires nécessite une infrastructure lourde.Au cours de ces dix dernières années, de nombreux kits
Elisa ont été commercialisés. La plupart d"entre eux utilisent des anticorps monoclonaux contre la toxineA duC. diffıcile. Peu nombreux sont ceux qui sont capables de détecter les deux toxines. Cependant, certaines souches (3 %) ne produi- sent que la toxine B[20]. Toutefois, avec les kits les plus récents, la détection de la toxineA est couplée à la détection du glutamate déshydrogénase, enzyme duC. diffıciletrou- vée dans les souches toxinogènes et non toxinogènes. L"un des plus grands avantages des tests ELISA est leur rapidité puisqu"un résultat peut être obtenu en 20 minutes. Si les tests car plus simples et rapides d"exécution. Ils doivent alors doitêtre combinés avec la culture.
bactéries, probablement car les techniques disponibles sont satisfaisantes à ce jour. De plus, l"application des méthodes de biologie moléculaire sur échantillon de selles peut occa- fication génomique. Plusieurs méthodes fondées sur la PCR (Polymerase Chain Reaction) pour amplifier le gène de la toxineA et/ou B ont été évaluées et se sont avérées efficaces nogènes. Mais ces techniques onéreuses sont sans avantage significatif par rapport aux techniques de routine du labora- toire. La culture sur milieu CCFA est donc en routine couplée à une méthode de recherche de toxine (cytotoxicité ou Elisa) en vue d"établir un diagnostic précis. en premier lieu, culture et toxine peuvent être positives, auquel cas le diagnostic est affirmé ; en second lieu, la culture peut être positive mais la recher- che de toxine négative, auquel cas il peut s"agir d"un por- tage asymptomatique du germe non toxinogène ou encore dégradée le temps de l"acheminement de l"échantillon. Il sur l"échantillon mis en culture ; dans un troisième cas de figure, la culture peut être néga- tive mais la recherche de toxine confirmée. Il est souhai- table dans ce cas, de refaire la culture d"un échantillon de selles du malade ; enfin, en cas de négativité des cultures et de la recherche de la toxine, le diagnostic peut être écarté. Le diagnosticTableau 2
Diagnostic bactériologique d"une diarrhée associée àC. diffıcileCulture Toxine Diagnostic
-+PROBABLE +- Souche non toxinogène ou toxine dégradée ---259S. Buyse et al. / Réanimation 14 (2005) 255-263 rhées d"origine médicamenteuse, iatrogènes, osmotiques liées à la nutrition entérale, vasculaires dans le cadre des colites ischémiques ou encore infectieuses d"autre ori- gine :Shigella sp,Salmonella sp,E. Coli, rotavirus. Dans le contexte spécifique que constitue celui de la réanima- tion, il convient de ne pas négliger la recherche d"une " fausse diarrhée » satellite d"une pseudo-occlusion coli- que (syndrome d"Ogilvie, fécalome) lorsque le diagnostic de diarrhée secondaire àC. diffıcilea été écarté.9. Traitement
Le traitement de première intention repose sur l"arrêt de l"antibiothérapie en cause (si possible), la rééquilibration tique visant à éradiquer leC. diffıcile[35]. La prescription de ralentisseurs du transit doit être évitée, notamment en cas de colite sévère, du fait d"un risque d"aggravation par défaut de clairance digestive des germes pathogènes[40]. Dans les cas où l"antibiothérapie ne peut être arrêtée, il est conseillé de la modifier pour privilégier des antibiotiques associés à un ris- que relatif plus faible (Tableau 1). Les deux antibiotiques les plus efficaces pour le traite- ment de la colite àC. diffıcilesont le métronidazole et la vancomycine per os, du fait de leur concentration luminale optimale après ingestion[7]. Le métronidazole doit être prescrit en première intention, per os à la posologie de1à2g/24 h en quatre prises (sauf des cas. La vancomycine est prescrite en deuxième intention à la dose de 500à2gpar24hperos.Elle est efficace dans plus de 90 % des cas[41]. Sa prescription par voie intra- veineuse est inadéquate dans ce contexte puisqu"elle ne che, le métronidazole peut être prescrit par voie intravei- neuse en cas d"intolérance orale à la même posologie. Le coût du traitement et le risque écologique de sélection des bactéries résistant à la vancomycine (notammentEnterococ- cus faecium) plaident fortement en faveur de l"emploi du métronidazole de première intention[41]. Avec le métroni- dazole, la fièvre disparaît en un à trois jours et la diarrhée en cinq jours[42]. essentielles. Une hygiène fécale stricte, le port de gants pour le personnel soignant et le lavage des mains avec des solu- tions antiseptiques sporicides ou détergentes sont indispen- sables pour limiter la dissémination du germe[15]. L"isole- ment du malade à la période initiale (chambre, salle de bains, toilettes) doit être effectif, et le nettoyage des matériels et locaux adapté (hypochlorite)[15,43]. régression des signes généraux en un à trois jours et de ladiarrhée en moyenne en cinq jours[42]. Le contrôle de lanégativation des toxines est inutile. En effet, la toxine reste
positive dans un tiers des cas après dix jours de traitement, sans présager de l"évolution vers la rechute. En cas d"échec du métronidazole, on évoquera la mauvaise observance thé- rapeutique, la survenue d"une complication telle le mégacô- mique, inflammatoire ou cryptogénétique associée à l"infection àC. diffıcile). prescrite par voie entérale (au besoin via sondage nasogastri- que) en vue d"augmenter la concentration endoluminale de l"antibiotique[41].