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CH06Act02 : Aire sous une courbe

L'aire sous la courbe (abrégée en ASC) est la mesure de l'aire de la surface située sous le tracé d'une fonction mathématique dessinée dans un repère Formellement, cette valeur correspond à l'intégrale de cette fonction Dans le domaine de la pharmacocinétique, on utilise souvent l'aire sous la courbe d'un graphique représentant la

Travail et aire sous la courbe - Collège de Maisonneuve

Travail et aire sous la courbe Le travail W est le résultat du produit d’une force F avec un déplacement s Puisque la force peut ne pas être constante tout au long du déplacement, elle doit se doit d’être une fonction de la position (F =F(x)) Ainsi, le correspond à travaill’aire sous la courbe de la force en fonction de la

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Chapitre 1 5b – L’aire sous la courbe en cinématique Pente et la cinématique Voici les relations que nous avons établies entre la position, la vitesse et l’accélération : Position Vitesse Accélération x(t) →→ pente de la tangente

INTEGRATION (Partie 1) - Maths & tiques

époque, on partait de l’équation de la courbe pour calculer l’aire sous la courbe, c’est à dire du « bord » de la surface à la surface entière (intégrale) Au milieu du XIXe siècle, les sciences sociales reprennent le mot pour exprimer l’idée qu’une personne s’intègre à un groupe I Intégrale et aire 1) Unité d'aire

Principes de Pharmacocinétique

AUC = Aire sous la courbe = - si toute la dose administrée PO est absorbée => BD absolue = 100 (= IV)-une BD absolue de 50 signifie que seule la moitié de la quantité administrée est retrouvée dans le circulation générale-La BD relative est la comparaison de 2 galéniques pour une même voie BD absolue et relative Notion de

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Annexe 1 : La table de la loi normale centrée réduite L’aire sous la courbe normale centrée réduite : P(0 < z < z1) z 0,00 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,07 0

Du cercle à lhyperbole : la trigonométrie hyperbolique

Pour trouver l'aire ombrée, il faut additionner l'aire du triangle rectangle 41 avec l'aire sous la courbe entre X= p 2 2 et X= et ensuite retrancher l'aire du triangle rectangle 42 Calculons l'aire sous la courbe par intégration : Z p 2 2 1 2X dX= 1 lnjxj p 2 2 = 1 ln + 1 ln(2) : Les aires des triangles se déterminent aisément en

Aire sous lhyperbole - Mathématiques

Aire sous l'hyperbole Présentation de l'activité Exercice provenant d'un énoncé 2006 d'épreuve pratique Dans un repère $(O ; \vec{i} , \vec{j})$, on considère l'hyperbole (C) représentant la fonction inverse sur $\mathbb{R^*}$ A tout point A de la courbe (C), on associe les points B et C, intersections des axes du repère avec

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V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

1

Principes de Pharmacocinétique

Notions indispensables et utiles à tout

médecin praticien

Atelier Pharmacologie ²DESC PCET

Joachim Alexandre

Lundi 18 mai 2015

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

Introduction : buts et méthodes de la PK

I-Pharmacocinétique descriptive non-compartimentales :

1. Absorption

2. Distribution

3. Métabolisation

4. Élimination

II-Pharmacocinétique analytique : concepts et modèles

1. Influence de la dose

2B HQIOXHQŃH GH OM IUpTXHQŃH G·MGPLQLVPUMPLRQ

3. Modélisations mathématiques compartimentales

III²Influences physiologiques et physiopathologiques sur la PK des médicaments => STP pour qui ?

Processus ADME

2 Plan

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

3 deO·RUJMQLVPHsurlemédicament)

ÓXVTX·jsonéliminationfinale

Pharmacocinétique

4 étapes dans la pharmacocinétique d'un médicament

Absorption -Distribution -Métabolisme -Elimination ADME [Faible]Efficacité [Forte]

InefficacitéToxicité

Introduction

Médicaments

Relationeffetdose

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007V. Lelong-Boulouard -Nov 2004

Pharmacocinétique descriptive

les processus ADME

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

5

Compartiment central =

Circulation systémique

Site d'administration

MEDICAMENT

IV

QUANTITE BIODISPONIBLE

sublinguale

Effet de 1er

passage hépatique

Barrière

Franchissement de la barrière

=Résorptionorale F·HVP OH SMVVMJH G·XQ PpGLŃMPHQP GH VRQ VLPH G·MGPLQLVPUMPLRQ YHUV OM ŃLUŃXOMPLRQ JpQpUMOH

Absorption / Résorption

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6 doncsousformenon-ionisée pKaestimportant extrusiondesmédicaments pKa= pH + log ([A-] / [AH])

Résorption

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7 enzymatiqueoubactérienne)

Effetdepremierpassagepulmonaire

-rectale(1/3dusangcirculantdanslesveines -trans-dermiqueetinhalée*

Maiscontre-transports"

Effets de premier passage

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

Médicament B

Peros IV

Concentration

Temps

Biodisponibilité

absolue

AUC per os

AUC IV

AUC = Aire sous la courbe

-sitouteladoseadministréePOest absorbée=>BDabsolue=100%(=IV) -uneBDabsoluede50%signifieque estretrouvéedanslecirculation générale -LaBDrelativeestlacomparaisonde2 galéniquespourunemêmevoie

BD absolue et relative

Notion de biodisponibilité

2notions,complémentaires:

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

9

Concentration sanguine après

administration orale répétée Temps

Concentration

Formulation galénique,

vidange gastrique, débit sanguin intestinal. )MŃPHXUV LQIOXHQoMQP O·MNVRUSPLRQ

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

10 Médicament arrivé dans la circulation systémique => Fixation réversible aux protéines plasmatiques

Circulation systémiqueTissus

Médicament

libre

Protéine

plasmatique libre

Complexe médicament-protéine

Protéines plasmatiques:

Albumine+++,

Alpha1 glycoprotéine acide

Lipoprotéines

Effets pharmacodynamique

Forme liée >>> forme libreIH PMX[ GH IL[MPLRQ MX[ SURPpLQHV G·XQ médicament dépend de trois facteurs :¾Concentration libre du médicament (fraction directement active)¾Son affinité par rapport aux sites de fixation sur les protéines (interactions)¾La concentration protéique (risque de

PMÓRUHU O·HIIHP VL O\SRMONXPLQpPLH

Distribution

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11

Notion de volume de distribution

tissus,âge,obésité...

Volume apparent de distribution

V = D C

D: dose administrée

C0: concentration plasmatique

V = Cl

Ke D

AUC Ke

Cl: Clairance du médicament

Ke: Constante d'élimination

Distribution

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12 favoriserleurélimination+++ I·MOPpUMPLRQ PpPMNROLTXH GHV PpGLŃMPHQPV LPSOLTXH GHX[ P\SHV GH réactions biochimiques qui se déroulent de manière séquentielle: quelesmédicamentsG·RULJLQH. ¾Réactions de phase II "conjuguaison» : Ce sont des réactions de conjugaison qui, normalement, donnent des composés inactifs.

MédicamentDérivéConjugué

Phase IPhase II

Oxydation

Hydroxylation

Désalkylation

Déamination

Conjugaison

Métabolisation

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13

Biotransformations

Médicament

actif

Pro-drogue

inactive

Métabolite

actif

Métabolite

inactif

Métabolite

toxique +++).Interactionsmédicamenteuses+++.

Facteurs influençant :

Génétique: métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides +++

Âge

Pathologique

Métabolisation

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14

Excrétion dans

la bile

Lumière

intestinale

Elimination

Réabsorption/ Cycle entéro

-hépatique

Filtration

glomérulaire

Réabsorption

tubulaire

Sécrétion

tubulaire Elimination par excrétion et/ou métabolisation Sous forme inchangée et/ou métabolites le plus souvent inactifs Clairance : YROXPH VMQJXLQ PRPMOHPHQP GpNMUUMVVp G·XQH VXNVPMQŃH par unité de temps (débit en mL/min) IHV SULQŃLSMOHV YRLHV G·pOLPLQMPLRQ GHV PpGLŃMPHQPV VRQP

Elimination

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007V. Lelong-Boulouard -Nov 2004

Pharmacocinétique analytique

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

16 mathématiques concentrationesthomogène

Modèle à 1 compartiment

Modèle à 2 compartiments

Absorption

Excrétion

Absorption

Distribution

dans le plasma (et tissu vascularisés)

Excrétion

Echanges avec les

Tissus

JUMLVVH RV"

Distribution

dans le plasma (et tissu vascularisés)

Modélisation mathématique

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17 Le principe général : un PA répandu dans un compartiment de volume Vd va être éliminé en un temps T selon une (ou des) équations qui permettent de prédire la Crésiduelle au temps t C(t) Modèle le + simple : compartiment unique avec administration IV I·pYROXPLRQ GH OM ŃRQŃHQPUMPLRQ GX 3$ HVP MVVLPLOMNOH j XQ "comportement de fuite» du PA (modèle hydraulique) dC/dt = -C.ke CHVP OM ŃRQŃHQPUMPLRQ j O·LQVPMQP t; DC/dt la variation dans le temps . NH HVP OM ŃRQVPMQPH G·pOLPLQMPLRQ pTXLYMOHQP G·XQH ·IXLPH· => Equation différentielle de 1er ordre

ÙdC/C = -ke.dt => en intégrant sur le temps

(rappel ᎂ(1/X )-> LnX)

Ln C = Ln Co ²ke.t

(Ln Co est la Cte à ajouter à -ke.t)

Par équivalence : C(t) = C0. e-Ke . t

Equations de base

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18

Décroissance mono exponentielle,

VHORQ XQH ŃRQVPMQPH G·pOLPLQMPLRQ .H

-C(t) = C0. e-Ke . t

Lanatureexponentielledeladécroissance

desconcentrationssignifiequelavitesse estproportionnelleàlaCautempst

Modèle monocompartimental

Administration IV unique

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Décroissance mono exponentielle

C(t) = C0. e-Ke . t

Lespropriétésdelacourbemono

exponentiellepermettentune transformationencoordonnéessemi- logarithmiques:droite+++ (équation différentielle du 1erordre)

Ln C(t) = Ln C0 ²Ke . t

Log C(t) = Log C0 ²(Ke/2.303)t

y = b ax

But : estimation rapide des paramètres :

Ke ou Ke/2.303 :-pente de la droite

T1/2 = Ln2 / Ke ou t2-t1

Vd = Dose / C0AUC0-inf= C0/ Ke ou méthode des trapèzes

Cl = Ke . Vd = Dose /AUC0-inf

2.303 Log C = Ln C

Modèle monocompartimental

Administration IV unique

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Quelques équations

T1/2=Ln2/ke0,693/ke(Ln20,6930,7)

Clairance=ke·VD=Qo/AUC

AvecF=fractionbiodisponible:entre0&1)

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Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament diminue de moitié.

Détermination du rythme posologique.

7HPSV PLV SRXU MPPHLQGUH OH SOMPHMX G·pTXLOLNUH D [ 71/27HPSV PLV SRXU MPPHLQGUH O·pOLPLQMPLRQ ©complète» = 7 x T1/2

On peut remplacer e-ket par par e-Ln2.t/T soit 2-t/T

T1/2=0,693

Ke

T1/2=0,693 Vd

Cl

Importance de T1/2

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Demi-vie courte: < 4h

Demi-vie moyenne: entre 4 et 12h

Demi-vie longue: > 12h

CaractéristiqueG·XQ PpGLŃMPHQP

Indépendante de la YRLH G·MGPLQLVPUMPLRQ

Indépendante de la dose

Permet de prévoirO·pPMP G·pTXLOLNUH

Permet le calcul de O·LQPHUYMOOH POpUMSHXPLTXH

Intervalle rationnel entre 2 doses = 1 T1/2

Applications de T1/2

TMédicament éliminé

t=T1/250% t=2T1/275% t=3T1/287% t=4T1/294% t=5T1/297% t=6T1/298% t=7T1/299% t=8T1/2 99,6% t=9T1/299,8% t=10T1/299,9% *

P "100%

NB résiduel après 10T

= 1/1024 = 2-10

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(IIHP SOMUPMŃR G·XQ PpGLŃMPHQP OLp j O·pYROXPLRQ GHV concentrations plasmatiques au cours du temps temps concentration

INTERVALLE THERAPEUTIQUE

ZONE DE TOXICITE

=21( G·H1())HF$FH7(

SEUIL THERAPEUTIQUE

LIMITE SUPERIEURE

1RPLRQ G·LQGH[ POpUMSHXPLTXHRelation PK/PD

Influence de la dose administrée

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Souventadministrationsrépétées

)UpTXHQŃH G·MGPLQLVPUMPLRQ

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rarementapplicable!

Notion de décroissance bi-exponentielle

Modèle bi compartimental +++

Aprèsadministration:

distribuerdansV2 concentrationsdansles2compartiments parallèle

Modèle bicompartimental

Administration IV unique

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007V. Lelong-Boulouard -Nov 2004

Influences physiologiques et

physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments

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Source de variabilité pharmacocinétique

Âge : -modifications des fonction digestives

-réduction du débit de perfusion des organes -baisse du DFG (+++ cf. Cockroft) -baisse des activités enzymatiques hépatiques -NMLVVH GH O·MONXPLQpPLH Polymorphismes génétiques (CYP et transporteurs +++) Grossesse +++ penser risques tératogènes (QS)le passage placentaire souvent mal connu. Enfants : préma: immature (F&R) ; Nné : F. libre +++, & enzymes immatures (Déméthylases, Glucuroconjugaison)

Influences physiologiques

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Interactions médicamenteuses +++ :

-déplacement des F. Liées => pics toxiques temporaires Paradoxe : les dosages => [C] plus basse si très lié (Ropi/Bupivacaïne" -Inductions/inhibitions enzymatiques Cyp3A4 : -Induction : PB, rifampicine, anti-épileptiques (sauf VPA),=> inefficacité, échappement (INR, grossesse/COP) -Inhibitions : macrolides, antifongiques azolés, ritonavir & IP/VIH -Inhibition des transporteurs : Pgpintestinales => EIG possibles : ex. Dabigatran + Isoptineou Amiodarone (AUCx 3-6)

Influences physiopathologiques

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Conclusion

PK : moyen essentiel pour le bon usage du médicament : Adaptation de la posologie (mg/kg/j +++ voire mg/m²/j) )UpTXHQŃH G·MPLQLVPUMPLRQ IRQŃPLRQ GH 71C2 et de la galénique (ex. Morphine LP), ±PD (AODs 1 ou 2 prises/j) La modélisation peut paraître complexe mais : - GLVPMQŃH GH O·MGPLQLVPUMPLRQ RQ SHXP UpGXLUH OHV équations à 1 compartiment final (ex. pente Bêta) ce qui va permettre les adaptations posologiques -T1/2 est une notion pratique qui fait appel aux puissance de 2 ++++ => adaptation de la posologie et/ou

GH OM IUpTXHQŃH G·MGPLQLVPUMPLRQ

Solutions graphiques faciles avec log (10)

en se rappelant log X = Ln X / Ln 10

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30

V. Lelong-Boulouard Janvier 2007

31

2notions,complémentaires:

C sanguine après administration orale

Temps

Concentration

Cmax tmax Cmax : concentration maximale atteinte dans le sang après administration extravasculaire Tmax : temps (par rapport à l'administration) au bout duquel cette concentration maximale est atteinte.

Notion de biodisponibilité

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Temps

0246810

Ln de la concentration sanguine

1 10 100
B A y = A e -t + B e -t

Lorsque la distribution est terminée

(A . e -.T) = 0

C(t) = B . e -.t

Dans la première partie de la courbe

C(t) = A . e -.t+ B . e -.t

Ke = (A + B / (A/+ B/)

K12= . / Ke

K21= A.B (-)2 /(A + B)2.k21

T1/2= Ln2 /

T1/2= Ln2 /

AUC0-inf= A/+ B/

V1 = Dose / (A + B)

V2 = V1 . K12/ K21

Vd = V1 + V2

Cl = Ke . V1 = D /AUC0-inf

Décroissance bi-exponentielle

C(t) = A . e -.t+ B . e -.t

Modèle bicompartimental

Administration IV unique

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C(t) = C0 (e-ke . t-e-ka . t)

Lnka/keTmax=-----------------

Ka-ke

Cmax = C0. e -ke . Tmax-C0 . e -ka .Tmax

Vd = f . D / Co

AUC0-inf= (C0 / ke) (C0 / ka)

Cl = Ke . Vd = f . D /AUC0-inf

Modèle monocompartimental

Administration extravasculaire unique

Attention si PO => décalage de

temps : la valeur extrapolée Co (sommes de 2 valeurs partielles des ordonnées si la résorption

était immédiate

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Lorsque la résorption est terminée

(A Co . e ka t = 0 => C(t) = Co . e ke t

Dans la première partie de la courbe

C(t) = Co (e -Ke.t-e -Ka .t)= Co . e -Ke.tCo . e -Ka .t

Attention ! On reporte des valeurs absolues

VXU XQH pŃOHOOH ñ ORJ "B HŃL D0 -42 = 8

Modèle monocompartimental

Administration extravasculaire unique

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% résorbé, métabolisé 35
Sitequotesdbs_dbs35.pdfusesText_40