Mutation des gènes des télomèrases et Foie

(majorité : « perte de fonction ») mutation dominante phénotype anormal (het ) (minorité : gain de fonction, ex :activation constitutive d’enzyme) mutation semidominante phénotype observable (het ) + phénotype anormal (hom ) (minorité; haploinsuffisance, perte de fonction 50 -> anomalie)

Chapitre 1 : Les mutations Définition

Les mutations peuvent être classées selon leurs effets sur la fonction d’un gène ou de la protéine codée par ce gène 2 3 1 Mutation perte de fonction Une mutation qui conduit à l’inactivation complète du gène ou qui conduit à un produit non fonctionnel du gène, aussi appelée Knock-out ou mutation nulle Une délétion d’une

LA MUTATION INTERNE - CDG31

F la diminution des responsabilités telle que la perte de fonction de direction (CE, 6 avril 2007, req n°286727) ; F la perte du logement de fonction (CAA Marseille, 22 mars 2005, req n°01MA02251) ; F la diminution de responsabilités dans le cadre de l’octroi d’un temps partiel thérapeutique (CE, 11 mars 1991, req n°81697) ;

Hypercalcémie génétique - GRIO, Groupe de Recherche et d

mutation perte de fonction du gène de la sous unité α11 de la protéine G: GNA11-HFF 3 : mutations de l’AP2S1, rôle dans l’endocytose du récepteur du calcium 1 2 3 Hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne Calcium ionisé Maladie autosomique dominante, 3 mutations hétérozygotes de 3 gènes différents connues CaSR Proteine G

Mutation des gènes des télomèrases et Foie

Perte de fonction de la protéine Vieillissement cellulaire précoce Armanios et al, Nat Review 2012 Syndrome de Détermination de la mutation :

Bases moléculaires des mutations et Bases moléculaires du

être précisé en parlant de « mutation délétère » ou « mutation pathogène » La conséquence de toute mutation dépend de son effet fonctionnel, qui peut être neutre, conduire à l’amélioration d’une fonction (diversité, évolution) ou à l’altération d’une fonction (effet pathogène)

LA MUTATION D’OFFICE Ultime mode de règlement des litiges

une baisse sensible de responsabilité, liée à la perte de fonctions d’encadrement, et par conséquent une baisse de rémunération, liée à la diminution de la prime de responsabilité, la mutation perd le caractère d’une simple mesure d’ordre intérieur et constitue une décision susceptible de recours pour excès de pouvoir (12

Cours n°4: Métabolisme de l’hème et porphyries héréditaires

Seul le gène ALAS2 peut entrainer des mutations perte de fonction ou gain de fonction Quand il y a une mutation perte de fonction, on va avoir une anémie sidéroblastique La quantité d’hème fabriquée est : -----

LV312 Génétique et Biologie Moléculaire I

Le phénotype cswN308D est supprimé par deux allèles perte de fonction d’acteurs de la voie (EGFR et Ras) A l’inverse, le phénotype cswN308D est augmenté par un allèle perte de fonction du régulateur négatif Argos Ces résultats montrent donc que l’allèle cswN308D induit

[PDF] la véritable histoire du radeau de la méduse streaming

[PDF] mutation constitutionnelle définition

[PDF] gain de fonction génétique

[PDF] effet dominant negatif

[PDF] récit d'un pélerin russe fnac

[PDF] mutation délétère définition

[PDF] prière de jésus prière du coeur

[PDF] dominant négatif définition

[PDF] mutation spontanée et ponctuelle

[PDF] mutation conservatrice

[PDF] transversion définition

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[PDF] chapitre 2 les mutations des sociétés depuis 1850

[PDF] séquence 6ème récits de création

[PDF] mon amie se mutile comment l'aider

Mutation des gènes des télomèrases et Foie

9ème Journée de concertation des Centres de Compétence des

Maladies Vasculaires du Foie

SIDALI Sabrina, Hôpital Beaujon

Télomères, Télomèrases

Blackburn, Nat Med 2006

Raccourcissement trop important AEsenescence et

apoptose induiteparladivisioncellulaire.

TélomèrasesTélomères

-Complexeenzymatiqueresponsablede deschromosomes. l'enzymeclé. RTEL1 CTC1 TCAB1 PARN

Télomères, Télomèrases

Blackburn, Nat Med 2006

Blackburn et al, Science 2015

Patnaiket al, J Hepatol2018

Raccourcissement excessif des télomères Sénescence et Instabilité génétique

Télomèropathies

Mutation constitutionnelle

gène des Télomèrases

Télomères raccourcis

Perte de fonction de la protéine

Vieillissement cellulaire précoce

Armanioset al, Nat Review2012

Syndrome de

raccourcissement des télomères

Atteinte multi-

organes

Atteintes d'organes

Armanioset al, Nat Review2012

Atteintetissulaire ou cellulaire Manifestations cliniques

Atteinte Pulmonaire-FibrosePulmonaire

-Pneumopathieinterstitiellediffuse -Emphysèmeprécoce Atteinte Hématologique-Cytopéniesisolées,macrocytose -Hypoplasie-Aplasiemédullaire -Hypo/hyperpigmentation -Dysplasie/dystrophieunguéale -Leucoplasiebuccale Atteinte osseuse -Ostéoporosefractuaireprécoce -Nécrosenonvasculaire

Système immunitaire -DICV

-Infectionsopportunistes

Cancers -Cancersépithéliaux(peauetautres)

-Cancershématologiques(SMDetLMA)

Précoces

Atteinte Hépatique ?

Hypertension Portale non cirrhotique

Facteur

pronostic ?

Complications ?

Mal connue,

peu de données

Caladoet al, PLOS One 2009

Patnaiket al, J Hepatol2018

Kapuriaet al, Hepatology2019

Corrélation

clinico- histologique ? -Aucun facteur pronostic n'a ĠtĠ identifiĠ -Impossibledeprédirelagravitéde l'atteinteetlasurvenued'unCHC

Cirrhose cryptogénétique

Surcharge en fer

Stéatose

Rôledescofacteurs:surpoids?OH?Virus?

Hyperplasie nodulaire régénérative (HNR)

Syndrome Hépato-Pulmonaire (SHP)

HTP non cirrhotique

Gorgyet al, Chest2015

Rotweileret al, Liver Int 2014

Patnaiket al, J Hepatol2018

senescence danslescassporadiquesd'HNRresteinconnu

Biopsie +++

10% des patients atteints de téloméropathies

HNR+SHP:20%despatients

Hyperplasie Nodulaire régénérative (HNR)Syndrome Hépato-Pulmonaire (SHP)

ETT + épreuve de bulles

Cirrhose Cryptogénétique

Dokalet al, BrJ hemaetol2000

Caladoet al, PLOS One 2009

Caladoet al, Hepatology2011

Patnaiket al, J Hepatol2018

-Atteinteprécoce:âgemoyen37ans patientsavecunecauseconnue?

AEMécanisme encore mal connu

descas.

Caladoet al, PLOS One 2009

Corrélation Clinico-histologique ?

1reétude : description de cas

AEDescription cas par cas, population hétérogène, difficultés à généraliser

Etude Américaine récente

-N=121 patients atteints ou suspects de téloméropathie dépistés et 40 patients (40%) présentant une atteinte

hépatique ont été inclus dans l'Ġtude -Suivi médian de 2,4 ans

Kapuriaet al, Hepatology2019

Paramètres biologiques

(medianIQR)

Atteinte hépatique n=40

ALAT (U/L)76(32;122)

ASAT (U/L)40(29;67)

PAL (U/L)86(66;132)

Albumine (g/L)35(32;37)

Bilirubine totale (µmol//L)10,2(8,5;17)

Hb(g/dL)9(7,5;10,2)

Plaquettes (G/L)23000(15000;39000)

Biopsie Hépatique Patients n=6/40

HNRn=1

Stéatohépatiten=3

Surchargeen fern=3

Cirrhosen=2

PrĠdominance d'hommes ągĠs en moyenne de 40 ans Mutation du gène TERTdans 52% des cas et télomères très courts dans 72% des cas

Imageriedu foiePatients n=23/40

Hépatomégalien=6 (26%)

Hyperéchogénicitén=9 (39%)

Contours irréguliersn=5 (21%)

Splénomégalien=5 (21%)

HTPn=2 (9%)

Surcharge en fern=5 (21%)

Un patient, qui avait à la fois une cirrhose

et une stéatohépatite, avait des enzymes hépatiques normales au moment de la biopsie.

Longueur des télomères

Mesure de la

longueur des télomères -Southern Blot -FISH ou Flow-FISH -PCR quantitative -STELA ͗ analyse de l'Ġlongation d'un seul tĠlomğre ͗ REFERENCE Détermination de la longueur des télomères leucocytaires (LTL) Longueurs de télomères dans les lymphocytes et les granulocytes au

50ème percentile (similaire à environ 50% de la population normale

au même âge) Patient dont la longueur des télomères est inférieure au

1er percentile

Diagnostic génétique

Recherche de

mutations-Séquençage ciblé

Détermination de la mutation : Plusieurs gènes ont été associés à des télomères raccourcis

Patnaiket al, J Hepatol2018

Diagnostic génétique

Difficultés

-Expressivité variable -Interaction gène-environnement -Pénétrance incomplète Hérédité complexe des téloméropathies

Peu de

données..

Risque pour les

hétérozygotes de développer une autre atteinte ?

Absence de

mutation mais télomères courts ? Mutation génétique chez un patient asymptomatique? Patient symptomatique sans mutation génétique retrouvées ?

Traitement

Barbaro et al, BiolBlood MarrowTransplant 2016

Townsleyet al, NEJM 2016

Seul traitement : greffe -Greffe de moelle -Transplantation Pulmonaire -Transplantation Hépatique

Traitement

médical ?

Androgène Danazol®

Un essai de phase 2

Efficacité du Danazol® dans le traitement des télomèropathies : -réduction prĠcoce de l'attrition des télomères (chez 44% des patients) -réponse hématologique à 3 mois chez 79% des patients

PHRC -ANDROTELO : septembre 2018

Hématologie, Saint-Louis

Objectif

Matériel et Méthodes

Critèred'inclusion:

-Septembre2018àMai2019

Matériel et Méthodes

Patientsatteintsdetéloméropathie

Transaminases >30

et/ou

Transaminases ч30

Imagerie hépatique normale

Exploration hépatique à compléter

-Fibroscan -KT Hépatique + PBH Cohorte "sans atteintes hépatique»Cohorte"avec atteinte hépatiques»

ElĠment d'Ġǀaluation principal

patientsatteintsdetélomèropathie.

Résultats

N=148 patients inclus entre Septembre 2018 et Mai 2019 dans 16 centres experts en France.

Hépatologie

N=26

148 patients atteints de télomèropathies

N=46

N=59 inclus

Cohorte avec atteinte hépatique

Anomalies Hépatiques

N=59

N=46 inclus

Cohorte "sans atteinte» hépatique

Hématologie

N=41

Pneumologie

N=82

Médiane de suivie

36,3 mois (13,6-118,5)

Résultats

Caractéristiques de la population : CohorteAtteinte hépatique n=59

AgHBs1/59

Sérologie VHCpositive0/59

BMI >2526/59(44,7%)

Sexeratio H/F49/10

Age médian au diagnostic48(28,5-59)

Consommation d'alcool >10 verres/sem9/59(15,3%)

Atteintepulmonaire48/59(81,4%)

Atteinte hématologique37/59(62,7%)

Atteintedermatologique32/59(54,2%)

Ostéodensitométrie

Ostéoporose

30/59

13/30(43,3%)

ExamenOphtalmologique

Atteinteophtalmologique

18/59

7/18(38,9%)

Mutation

TERT TERC autres 38/59
9/59 12/59

Résultats

Anomalies biologiques

Paramètres biologiquesMédiane (IQR)

ALAT (U/L)35(25,5-50)

ASAT (U/L)33(25-48)

PAL (U/L)88(66,5-130,5)

GGT (U/L)55(32-141)

TP (%)84,5(75,3-96,5)

Albumine (g/L)37(34-41)

Bilirubine totale (µmol/L)12(9-23)

Hémoglobine (g/dL)13,3(11,9-14,5)

VGM (fL)96,5(91-103,5)

Plaquettes (G/L)91(44-215)

Gammaglobulines(g/L)13,3(10,0-16,5)

Créatinine (µmol/L)67(56-83)

Résultats

Anomalies de l'Imagerie

Cohorte Atteinte hépatique n=59

Imageries du foie

Echographie-doppler

TDM IRM n=59/59 55/59
36/59
34/59

Hépatomégalien= 18/59 (30,5%)

Dysmorphie hépatiquen= 38/59 (64,4%)

Splénomégalien= 28/59 (47,4%)

Signesd'HTPn= 25/59 (42,3%)

Stéatose n= 29/59 (49,1%)

Surcharge en fer ă l'IRM n= 11/34 (32,3%)

Résultats

Gradient de pression hépatique au KT droit

GPH(médiane IQR)

n=28/59(47,5%)6 (4-9,25)

Résultats

Fibroscan(médiane IQR)

n=45/59(76,2%)7,5(5,2-11,9)

Biopsie Hépatique N=38/59 (64,4%)

HNRn=15/38

Distension sinusoïdale n=15/38

Obstruction des veinules portesn=2/38

Stéatose n=15/38

Surcharge en fer

Intra-hépatocytaire

Intra-hépatocytaire+ Kupfférienne

n=15/38 12 3

Fibrose septale incomplète n= 7/38

Relecture

prévue

Résultats

Complications au cours du suivi

Cohorte Atteinte hépatique n=59

Ascite n=9

Encéphalopathiehépatique n=3

Varices Vsophagiennesn=18

Hémorragie digestive sur HTPn=8

Thrombose porten=4

CHCn=1

SyndromeHépato-Pulmonaire n=10

Transplantation Hépatique n=10

Décèsn=17

3/10 patients double greffe Foie-Poumon

6/10 patients transplantés sont décès

Médiane de suivie

36,3 mois (13,6-118,5)

Exemples de patients

Patient1

ALAT (U/L)35

ASAT (U/L)35

Bilirubine totale (µmol/L)17

Imagerie Pasdedysmorphiehépatique

Hépatomégalie

Splénomégalie

Fibroscan 35

PBHFibrose péri-sinusoïdale

ComplicationsHTP avec RVO

SyndromeHépato-Pulmonaire

Patient2

ALAT (U/L)48

ASAT (U/L)20

Bilirubine totale (µmol/L)7

Imagerie Strictementnormale

Pasdedysmorphie

Fibroscan 8

Gradient de pression

hépatique (mmHg) 7

PBHHNRdébutante

Distensionetfibrosesinusoïdale

avecfoyerrégénératifrégulier

ComplicationsGastropathied'hypertension

portale,pasdeVO

Conclusion

rare.

Perspectives

-Identifierlescritèrespronostic,

àlagravitécliniqueethistologique,

hépatiques.

Elémentd'Ġǀaluationprincipal:

Inclusions:finle1erJuin2019

En pratique ?

Intérêt des

études cliniques

Enquête

familiale et

Conseil

génétique +++ Y penser ++++ seul traitement efficace : Greffe

Mais QUID post

greffe ?

Patients atteints

de téloméropathies ODM,

Consultation

Ophtalmo et

dermatoSurveillance annuelle des atteintes d'organes PEC

Multidisciplinaire

: Pneumo,

Hémato, Hépato,

PEC Psychologique

Biopsies

Remerciements

-DrBorie(HôpitalBichât) -PrMal(HôpitalBichât) -PrCrestani(HôpitalBichât) -DrMourin(HôpitalBichât) -PrNunes(HôpitalAvicenne,APHP) -PrCadranel(HôpitalTenon,APHP) -DrNaccache(HôpitalTenon,APHP)

Services de Pneumologies

Centres de compétences de Maladies Vasculaires du Foie -PrSocié(HôpitalSaint-Louis)

Serǀices d'HĠmatologie

-DrKannengieser Laboratoire de Génétique -Hôpital Bichât

Merci de votre attention

quotesdbs_dbs8.pdfusesText_14

[PDF] Mutation des gènes des télomèrases et Foie

9ème Journée de concertation des Centres de Compétence des

Maladies Vasculaires du Foie

SIDALI Sabrina, Hôpital Beaujon

Télomères, Télomèrases

Blackburn, Nat Med 2006

Raccourcissement trop important AEsenescence et

TélomèrasesTélomères

Télomères, Télomèrases

Blackburn, Nat Med 2006

Blackburn et al, Science 2015

Patnaiket al, J Hepatol2018

Télomèropathies

Mutation constitutionnelle

Télomères raccourcis

Perte de fonction de la protéine

Vieillissement cellulaire précoce

Armanioset al, Nat Review2012

Syndrome de

Atteinte multi-

Atteintes d'organes

Armanioset al, Nat Review2012

Atteinte Pulmonaire-FibrosePulmonaire

Système immunitaire -DICV

Cancers -Cancersépithéliaux(peauetautres)

Précoces

Atteinte Hépatique ?

Hypertension Portale non cirrhotique

Facteur

Complications ?

Mal connue,

Caladoet al, PLOS One 2009

Patnaiket al, J Hepatol2018

Kapuriaet al, Hepatology2019

Corrélation

Cirrhose cryptogénétique

Surcharge en fer

Stéatose

Rôledescofacteurs:surpoids?OH?Virus?

Hyperplasie nodulaire régénérative (HNR)

Syndrome Hépato-Pulmonaire (SHP)

HTP non cirrhotique

Gorgyet al, Chest2015

Rotweileret al, Liver Int 2014

Patnaiket al, J Hepatol2018

Biopsie +++

10% des patients atteints de téloméropathies

HNR+SHP:20%despatients

ETT + épreuve de bulles

Cirrhose Cryptogénétique

Dokalet al, BrJ hemaetol2000

Caladoet al, PLOS One 2009

Caladoet al, Hepatology2011

Patnaiket al, J Hepatol2018

AEMécanisme encore mal connu

Caladoet al, PLOS One 2009

Corrélation Clinico-histologique ?

1reétude : description de cas

Etude Américaine récente

Kapuriaet al, Hepatology2019

Paramètres biologiques

Atteinte hépatique n=40

ALAT (U/L)76(32;122)

ASAT (U/L)40(29;67)

PAL (U/L)86(66;132)

Albumine (g/L)35(32;37)

Bilirubine totale (µmol//L)10,2(8,5;17)

Hb(g/dL)9(7,5;10,2)

Plaquettes (G/L)23000(15000;39000)

Biopsie Hépatique Patients n=6/40

HNRn=1

Stéatohépatiten=3

Surchargeen fern=3

Cirrhosen=2

Imageriedu foiePatients n=23/40

Hépatomégalien=6 (26%)

Hyperéchogénicitén=9 (39%)

Contours irréguliersn=5 (21%)

Splénomégalien=5 (21%)

HTPn=2 (9%)