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Vivre à l’intersection du VIH et du vieillissement : quelles

vécue en lien avec le VIH et le vieillissement (Emlet, 2006a ; Emlet, 2007 ) L’infection à VIH demeure, en effet, une pathologie fortement stigmatisée en raison de son association à la mort, à la contagion et à des groupes et des pratiques sexuelles considérés comme déviants (Herek, 1999 ) Goffman défi nit le stigmate

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Séminaire TEC 2020 Tours , le 02/10/2020 VIH : Historique et vieillissement Dr F BASTIDES CHU de Tours

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et Joseph Josy Lévy et publié en 2008 dans la revue Éthique publique, N°10, pages 105-116 VIH et le vieillissement , rapport de la Société canadienne du sida Vous le trouverez à l’adresse suivante :

Cohorte canadienne VIH et vieillissement Chartrand-Lefebvre

Cohorte canadienne VIH et vieillissement) (6) et à son programme d'imagerie cardiovasculaire, visant à élucider les rôles conjoints et l'impact de la stimulation antigénique virale et de la dérégulation immunitaire qu’on retrouve dans l'infection chronique par le VIH, ceux -ci convergeant

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Cohorte canadienne VIH et vieillissement Chartrand-Lefebvre et al.

1

Offre de stage d'été, Janvier 2021

Évaluation de la masse musculaire thoracique dans la Cohorte canadienne VIH et vieillissement - Association à l'athéromatose coronarienne subclinique et la dysfonction immune Directeur : Carl Chartrand-Lefebvre MD MSc, Radiologie CHUM

Autres membres de l'équipe

Madeleine Durand

, MD MSc, Médecine interne , CHUM Manel Sadouni MD, candidate au PhD, Université de Montréal Suhad Tantawi MD, candidate à la maîtrise, Université de Montréal

Introduction

L'infection par le VIH est associée à un vieillissement accéléré et à une immunosénescence (1, 2).

Même avec la thérapie antirétrovirale et une suppression virale efficace, l'infection à VIH peut

entraîner un vieillissement précoce, une fragilité prématurée et des maladies cardiovasculaires (3-

5). Le présent projet de stage s'intègre à la Canadian HIV and Aging Cohort Study (CHACS -

Cohorte canadienne VIH et vieillissement) (6) et à son programme d'imagerie cardiovasculaire,

visant à élucider les rôles conjoints et l'impact de la stimulation antigénique virale et de la

dérégulation immunitaire qu 'on retrouve dans l'infection chronique par le VIH, ceux-ci convergeant vers un vieillissement dysfonctionnel, une fragilité et une atteinte cardiovasculaire précoce. Notre groupe a créé le CHACS : une étude de cohorte prospective, qui suit activement 850

participants vivant avec le VIH et 200 participants sans VIH dans 11 sites à travers le Canada (6).

Un sous-groupe de participants (n = 250) a été évalué par imagerie cardiovasculaire (tomodensitométrie cardiaque - TDM) et investigation immunologique détaillée (6). Tous ces participants ont contribué à u ne biobanque de sang et de cellules. La plupart de ces participants

ont également subi une absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA). Des données concernant

l'athérosclérose coronarienne subclinique (7), les marqueurs sanguins de dysfonctionnement

immunitaire (cytokines Il-32, IL-6 et cellules T régulatrices (Tregs) (8)), l'adiposité (9) et la masse

maigre ont été collectées de manière prospective et seront disponibles pour le présent projet.

Jusqu'à présent, le principal objectif clinique du CHACS a été l'étude de l'atteinte cardiovasculaire chez les participants VIH et non VIH. Dans une seconde étape du CHACS, nous proposons une nouvelle approche visant à identifier les voies biologiques dysfonctionnelles menant à d'autres

phénotypes de vieillissement, en plus de l'atteinte cardiovasculaire précoce, en y ajoutant l'étude

de la fragilité et de la dérégulation de la composition corporelle (dépôts adipeux ectopiques, ostéoporose). En particulier, l'étude actuelle se situe dans le cadre de cet objectif additionnel d'évaluation de la fragilité des personnes vivant avec le VIH.

La faiblesse et la détérioration des performances motrices sont des caractéristiques importantes

du syndrome de fragilité, et la sarcopénie (ou faible masse musculaire) est un contributeur

physiopathologique clé de la fragilité (10-14). De plus, la densité musculaire (proportion de graisse

dans le muscle) peut également être corrélée à la fragilité (12). Dans la présente étude, nous

évaluerons la masse et la densité

(ou atténuation TDM) des muscles pectoraux à l'aide de la tomodensitométrie chez les participants VIH et non VIH du CHACS, et nous analyserons le lien avec l'atteinte coronarienne subclinique et les biomarqueurs de d'inflammation et d'activation immunitaire.

Hypothèse

Nous faisons l'hypothèse que la prévalence de la faible masse musculaire est plus élevée dans la

population VIH sous thérapie antirétrovirale que dans une population non VIH du même âge et

Cohorte canadienne VIH et vieillissement Chartrand-Lefebvre et al.

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présentant des comorbidités similaires, et que celle-ci est associée à l'atteinte cardiovasculaire

subclinique ainsi qu'à l'inflammation chronique et l'activation immunitaire.

Buts spécifiques

Dans le contexte plus global de

cette seconde étape du CHACS, les buts spécifiques sont les suivants : Évaluer la détérioration de la masse musculaire comme paramètre mesurable des phénotypes de vieillissement précoce et de fragilité associés au VIH

1.1 Comparer la masse et de la densité musculaires entre les participants VIH et non VIH du

CHACS;

1.2 Évaluer l'association de la masse et de la densité musculaires avec les paramètres TDM

d'athéromatose coronarienne subclinique, chez les participants VIH et non VIH 1.3 Évaluer l'association de la masse et de la densité musculaires avec les biomarqueurs de dysfonction immune , notamment les cytokines IL-32 et IL-6 et les cellules T régulatrices (Tregs)

Objectifs intermédiaires

Dans le contexte précis du stage offert, les objectifs intermédiaires concernent le développement

et la validation d'une méthode de mesure de la masse musculaire par TDM thoracique dans le cadre du CHACS:

1.1 Développer une méthode de mesure de la masse musculaire thoracique et sa densité;

1.2 Évaluer l'accord inter- and intra-observateur de cette nouvelle méthode de mesure;

1.3 Évaluer la relation entre les résultats de la masse et de la densité musculaires par TDM et ceux de la masse musculaire squelettique obtenus par DEXA.

Méthodes

Masse et densité musculaires. La masse musculaire des muscles pectoraux et leur densité (atténuation en TDM, unités Hounsfield (HU)) seront évaluées à partir des images natives obtenues

lors des examens de tomodensitométrie cardiaque 256-coupes réalisées chez les 250 participants

VIH et non VIH du CHACS au Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM). Les mesures de surface (cm 2 ) et de densité (HU) seront obtenues par post-traitement au moyen d'une plateforme 3D spécialisée (Aquarius, Terarecon), réalisé par 2 opérateurs aveugles au statut VIH et aux données cliniques.

Masse musculaire squelettique

. Les données de masse musculaire squelettique sont disponibles chez 173 participants VIH et non VIH du CHACS.

Athéromatose coronarienne

. Les données quant à la prévalence de calcium et de plaque

coronarienne, le score calcique, les types de plaques (calcifiées, non calcifiées), le volume de

plaque sont disponibles chez les 250 participants. Biomarqueurs de dysfonction immune. Les données quantitatives de biomarqueurs sanguins et cellulaires, comme ceux des cytokines IL-32, IL-6 et des cellules T régulatrices (Tregs) sont disponibles.

Analyses statistiques. L'association entre la masse musculaire et sa densité, par rapport à la masse

musculaire au DEXA (chez les participants avec DEXA) et par rapport aux biomarqueurs sanguins sera évaluée par des modèles de régression linéaire multiple . L'association entre la masse musculaire et sa densité, par rapport aux paramètres d'athéromatose , sera évaluée par des modèles de régression de Poisson avec variance robuste (prévalence de calcium et de plaque)

(15-16) et par régression avec inflation de zéro pour le score calcique et le volume de plaque (7).

L'accord inter- et intra-observateur sera calculé au moyen de coefficients de corrélation intraclasse.

Cohorte canadienne VIH et vieillissement Chartrand-Lefebvre et al.

3

Impact

L'étude spécifique à laquelle le stagiaire participera vise d'abord à développer une méthodologie

de mesure de la masse musculaire dans la cohorte CHACS et à la valider en comparaison au

DEXA, et d'en mesurer l'accord inter- et intra-observateur. Une fois la méthode validée, l'étude de

l'association de la masse et de la densité musculaires avec l'athéromatose coronarienne et les biomarqueurs d'inflammation et de dysfonction immune pourra être réalisée, ultérieurement. Chez

les prochains participants recrutés dans le cadre du CHACS, d'autres méthodes d'évaluation de

la

fragilité sont prévues, comme l'utilisation de scores cliniques de fragilité. Cette évaluation des

interconnections entre la fragilité, l'atteinte cardiovasculaire et les marqueurs d'inflammation et de dysfonction immune pourra fournir des données pouvant permettre d'identifier des mécanismes

expliquant les phénotypes de vieillissement précoce dans la population VIH ou dans la population

non VIH. C

ONTRIBUTION DE L'ÉTUDIANT

Le (la) stagiaire contribuera à la revue de littérature, la rédaction des protocoles techniques et

l'évaluation quantitative de la masse et de la densité musculaire. Il (elle) collaborera à l'analyse

statistique sur SPSS avec Suhad Tantawi (candidate à la maîtrise) et Manel Sadouni (candidate au docto rat). Il (elle) présentera ses résultats au congrès PREMIER et dans un congrès de radiologie, et contribuera à la rédaction d'un manuscrit scientifique. E

NVIRONNEMENT

Le projet se fait dans le cadre d'une étude de cohorte prospective (CHACS) et biobanque de

données, avec accès à des données multiples déjà disponibles, et supervision par un radiologiste

(C Chartrand -Lefebvre) et une interniste épidémiologiste (M Durand) du CHACS, ainsi que deux

étudiantes graduées (une en maîtrise, une au doctorat). Le stage se déroulera en partie au service

de radiologie du CHUM, en respe ctant les consignes sanitaires, et des parties du travail pourront se faire à distance.

Financement :

Le CHACS est financé par les IRCS, le NIH et le FRSQ.

Références

1. Hearps AC, Martin GE, Rajasuriar R, Crowe SM. Inflammatory co-morbidities in HIV+ individuals: learning lessons from

healthy ageing. Current HIV/AIDS reports. 2014;11(1):20 -34.

2. Leng SX, Margolick JB. Understanding Frailty, Aging, and Inflammation in HIV Infection. Current HIV/AIDS reports.

2015;12(1):25

-32.

3. d'Ettorre G, Ceccarelli G, Pavone P, Vittozzi P, De Girolamo G, Schietroma I, Serafino S, Giustini N, Vullo V. What

happens to cardiovascular system behind the undetectable level of HIV viremia? AIDS research and therapy.

2016;13:21.

4. Margolick JB, Bream JH, Martinez-Maza O, Lopez J, Li X, Phair JP, Koletar SL, Jacobson LP. Frailty and Circulating

Markers of Inflammation in HIV+ and HIV- Men in the Multicenter AIDS Cohort Study. Journal of acquired immune

deficiency syndromes (1999). 2017;74(4):407 -417.

5. Wallet MA, Buford TW, Joseph AM, Sankuratri M, Leeuwenburgh C, Pahor M, Manini T, Sleasman JW, Goodenow MM.

Increased inflammation but similar physical composition and function in older-aged, HIV-1 infected subjects. BMC

Immunology. 2015;16.

6. Durand M, Chartrand-Lefebvre C, Baril J-G, Trottier S, Trottier B, Harris M, Walmsley S, Conway B, Wong A, Routy J-

P, Kovacs C, MacPherson PA, Monteith KM, Mansour S, Thanassoulis G, Abrahamovicz M, Zhu Z, Tsoukas C, Ancuta

P, Bernard N, Tremblay CL. The Canadian HIV and Aging Co hort Study - Determinants of increased risk of cardio-

vascular diseases in HIV-infected individuals: rationale and study protocol. BMC Infectious Diseases (2017) 17:611-

621

7. Boldeanu I, Sadouni M, Mansour S, Baril J-G, Trottier B, Soulez G, Chin AS, Leipsic J, Tremblay C, Durand M,

Chartrand

-Lefebvre C; For the investigators of the Canadian HIV and Aging Cohort Study. Prevalence and

Cohorte canadienne VIH et vieillissement Chartrand-Lefebvre et al.

4

characterization of subclinical coronary atherosclerotic plaque with CT among individuals with HIV - Results from the

Canadian

HIV and Aging Cohort Study. Radiology (accepted)

8. Céline Rothan, Alexis Yero, Tao Shi, Omar Farnos, Carl Chartrand-Lefebvre, Mohamed El-Far, Cecilia T. Costiniuk,

Christos Tsoukas, Cécile Tremblay, Madeleine Durand, Mohammad -Ali Jenabian, for the Canadian HIV and Aging

Cohort Study. ART-treated HIV-infected adults with coronary artery disease are characterized by a distinctive regulatory

T-cell signature. AIDS (accepted)

9. Sadouni M, Boldeanu I, Durand M, Juneau D, Blais S, Tremblay C, Chartrand-Lefebvre C. Epicardial fat quantification

using non

-contrast cardiac CT - Reproducibility and association to DEXA-derived adiposity measurements in an HIV

population. European Journal of Radiology Open 2021; Vol 8: 100317

10. Nemec U et al. Diagnosing Sarcopenia on Thoracic Computed Tomography: Quantitative Assessment of Skeletal

Muscle Mass in Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Replacement. Acad Radiol 2017; 24:1154 -1161

11. Afilalo J et al. Frailty in Older Adults Undergoing Aortic Valve Replacement. The FRAILTY-AVR Study. JACC, vol 70,

2 0 1 7: 689-700

12. Teigen LM et al. Preoperative Pectoralis Muscle Quantity and Attenuation by Computed Tomography Are Novel and

Powerful Predictors of Mortality After Left Ventricular Assist Device Implantation. Circ Heart Fail. 2017;10:e004069

13. MJ Delmonico, MC Kostek, J Johns, BF Hurley and JM Conway. Can dual energy X-ray absorptiometry provide a valid

assessment of changes in thigh muscle mass with strength training in older adults? European Journal of Clinical

Nutrition (2008) 62, 1372

-1378

14. Tibuakuua M et al. Low thigh muscle mass is associated with coronary artery stenosis among HIV-infected and HIV-

uninfected men: The Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Journal of Cardiovascular Computed Tomography 12 (2018) 131-138

15. Post WS, Budoff M, Kingsley L,et al. , Associations between HIV infection and subclinical coronary atherosclerosis. Ann

Intern Med, 2014. 160: p. 458

-67.

16. Zou, G., A modified poisson regression approach to prospective studies with binary data. Am J Epidemiol, 2004. 159(7):

p. 702 -6. 2 "#$%&'()*'#+ $,( )+%-.'(/,( $, &0)#.*, )1$#/'+)&, H=,K0A"%=D%A"03A%1;&1%2&$,3G,"=0%2&D#2> 41#0=%2&%"&322 %42%2&23A"&A4G,=02,%2&#L0A&C% & L4203A&CE0G#$%&2%= D#A"&CE#2202"#A>%&P&1#& >@0=4=$0%;&P&GQG%&1%2&0 G#$%2&C%&L143=32>3H0%2& ¥ S4G,=02%=&1%2&$,3G,"=0%2&H%=23AA#102,%2&P&1E#0C%&C%&C0LL,=%A"2&13$0>0%12&2H,>0#102,2& ¥ T2202"%=&P&C%2&>@0=4=$0%2&%AC3D#2>41#0=%&#L0A&C%&=,>4H,=%=&C%2&0G#$%2&

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3 1)D escription du projet I ntroduction : Le traitement du cancer du col de l"utérus localement avancé consiste principalement en de la radio-chimiothérapie concomitante suivi d"une curiethérapie. Lors de l"évolution naturelle de la maladie, le premier site de manifestation extra- pelvienne de métastase est les ganglions para-aortiques. Le champ d"irradiation lors de la radiothérapie dépend de multiples critères dont l"implication ganglionnaire. L"arrivée de la tomographie par émission de positrons (TEP) dans le domaine de l"oncologie a permis d"améliorer la caractérisation des métastases de la majorité des entités oncologiques. Cependant, la littérature démontre que le taux de faux négatif est de 22% dans le cancer du col de l"utérus localement avancé. Ainsi, une lymphadénectomie para -aortique permet de détecter des métastases qui ne captaient pas au TEP et donc d"ajuster le traitement radiologique. Étant donné l"importance des ganglions para-aortiques sur le pronostic dans le cancer du col de l"utérus, la pratique au centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de l"Est-de-l"Île-de-Montréal (CIUSSS-EMTL) est d"effectuer l"exérèse des ganglions para-aortiques par laparoscopie rétropéritonéale chez les patientes avec un TEP positif en pelvien, mais négatif en para-aortique. Cette pratique a pour but de personnaliser le champ d"irradiation en radiothérapie en fonction des trouvailles chirurgicales et d"améliorer la survie sans récidives.

Problématique

Cette étude vise spécifiquement les patientes des cliniques de gynécologie-oncologie du CIUSSS-EMTL. Ceci implique principalement l"hôpital Maisonneuve-Rosemont et Santa-Cabrini. Le but est d"évaluer la présence d"une atteinte ganglionnaire chez des patientes atteinte d"un cancer du col de l"utérus avec un TEP négatif en para-aortique. Ce projet va permettre d"évaluer la qualité de la prise en charge des patientes et de l"acte

chirurgical. La morbidité et la mortalité postopératoire, la survie globale, les paramètres

dosimétriques en radiothérapie et la survie sans récidive des patientes opérées seront

évaluées.

Objectifs principaux du projet :

1. Déterminer le taux de survie globale et survie sans progression des patients

ayant subi l"exérèse des ganglions para -aortiques par laparoscopie au CIUSSS- EMTL et les comparer aux données de la littérature.

2. Déterminer le pourcentage de patientes ayant une atteinte ganglionnaire para

aortique non visible au TEP.

Objectifs secondaires :

1. Déterminer la localisation de la récidive du cancer du col de l"utérus chez des

patients ayant subi une laparoscopie rétropéritonéale pour exérèse des ganglions para -aortiques.

2. Déterminer le taux de changement du champ de radiothérapie suite à

l"opération.

3. Déterminer la durée d'hospitalisation et le taux de complications des patients

ayant subi la chirurgie de même que le temps avant de débuter le traitement de radio-chimiothérapie

4.Analyser les données dosimétriques des patientes ayant subi une laparoscopie

rétropéritonéale 5 . Déterminer les séquelles à long terme du traitement du primaire.

Devis de l'étude

: Étude rétrospective Population à l"étude : La revue de dossiers vise les patientes atteintes d"un cancer du col de l"utérus des cliniques de gynécologie-oncologie du CIUSSS-EMTL ayant subi une laparoscopie rétropéritonéale avec exérèse de ganglions paraaortiques. La population étudiée est de 2014 à décembre 2019 et nous estimons un total d"environ 30 patientes dans l"étude. Les patientes incluses seront identifiées via les archives de l"hôpital Maisonneuve-Rosemont et de l"hôpital Santa-Cabrini.

Une base de données a déjà été mise sur pied et l"entrée de données a été débutée

2)Objectifs du stage :

- I nitier un contact clinique avec la pratique de la radio-oncologie et de la curiethérapie chez des patientes ayant un cancer gynécologique - S'initier à la recherche clinique - Se familiariser avec l'utilisation d'une base de données, la collecte de données et l'entrée de données.

- Être exposées aux divers types d'analyses statistiques et à la présentation des résultats

3) T

âches du stagiaire :

Collecte de données (à partir du dossier du patient) - Les données recueillies comprendront: - a) Données démographiques : âge, sexe, IMC, Tabac, comorbidités médicales et chirurgicales, classe ASA, liste des médicaments - b) Dossier oncologique : date de la 1re consultation, dates et résultats de pathologie de la biopsie initiale, stade FIGO établi, délai entre la chimiothérapie/radiothérapie et le traitement chirurgical, laparoscopie exploratoire, biopsie ganglionnaire. - c) Données sur les investigations : scan, IRM, biopsie, Rayons-X,

échographie, TEP

- d) Données chirurgicales : type de chirurgie, durée de la chirurgie, pertes sanguines, besoin transfusionnel, complications intra- opératoires, rapport de pathologie, - e) Évolution postopératoire évaluer le taux complications intra- abdominales et les traitements requis, durée d'hospitalisation, autres complications, besoin transfusionnel, taux de réadmission à 60 jours. - f) Données sur les traitements à visées curatives du primaire : chirurgies, radiothérapie, changement du champ de radiothérapie, chimiothérapie.

- g) Données sur la récidive et survie sans progression : localisation, imagerie, intervalle entre le traitement du primaire et le développement des métastases, date et cause du décès.

Participation à l'analyse des données

- Réalisation ou participation à la réalisation de tableaux et de graphiques Participation à la communication des données

- Participation à la rédaction d'un résumé de même que d'une affiche ou d'une présentation powerpoint.

4)Compétences demandées :

tudiant de médecine de préclinique ou d'externat - Connaissance du français écrit - Connaissance des logiciels Word, Excel, Acces est un atout, mais est non requis - Demande un certain niveau d'autonomie - Être méticuleux et consciencieux 4 1 Base de données de la Clinique Des Anomalies Vasculaires du CHU Sainte-Justine D éveloppement et mise en place d"un registre de données cliniques dans le but d"améliorer la qualité de la prise en charge des enfants suivis pour des ANomalies

VASCulaires : ANOVASC

P rojet présenté par Dr Josée Dubois et Dr Niina Kleiber (Investigateurs Principaux)

Équi

pe du projet : P révost Jantchou : gestionnaire de la base

José

e Dubois : département imagerie médicale

Niina Kleiber : service de pédiatrie

Sandrine Essouri service de pédiatrie

Jé rôme Coulombe: service de dermatologie

Catherin

e McCuaig : service de dermatologie

Julie Powell : service de dermatologie

Rochelle Winichoff : service d"hémato oncologie

Victor Kokta : département de pathologie

Marie-Ange Delrue : service de génétique

2

RÉSUMÉ

Les anomalies vasculaires sont représentées par différentes entités avec des présentations

cliniques parfois simples, parfois complexes, dont l'intégration des connaissances cliniques,

génétiques, d'imagerie et de pathologie sont essentielles afin d'établir un diagnostic et un plan

d'intervention. La nomenclature des anomalies vasculaires a été durant plusieurs années, et même récemment dans la littérature, incorrecte, confuse, erronée (Greene 2011) avec une

compréhension imprécise de ces pathologies qui ont mené à des diagnostics erronés et une

prise en charge sous-optimale.

En 1982, Dr Mulliken et Glowacki ont publié une classification basée sur l'histologie et la clinique

des anomalies vasculaire s suivie d'une modification et adoption de cette classification par l'International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) en 1996 (Mulliken and Glowacki 1982). La classification divise les anomalies vasculaires en deux groupes : les tumeurs vasculaires caractérisées par un processus prolifératif et les malformations vasculaires secondaires à une anomalie embryologique du développement vasculaire. Selon le type de vaisseaux impliqués, la malformation est qualifiée de capillaire, veine use, artério-veineuse, lymphatiququotesdbs_dbs35.pdfusesText_40