[PDF] Médicaments anticancéreux et Pharmacogénomique

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La transformation d'une cellule normale en une cellule cancéreuse est un processus long et complexe Un cancer peut être dû à des facteurs internes (liés à notre âge ou à notre histoire familiale) ou externes (sont liés à nos comportements ou à notre environnement)

CANCÉROLOGIE - Cours L3 Bichat 2012-2013

La cellule tumorale va acquérir de nombreuses altérations, driver (majeures pour la prolifération) puis additionnelles (moins importantes) Les cellules cancéreuses ont tellement modifié leur métabolisme qu’elles sont devenues dépendantes de certains facteurs/oncogènes En remodifiant ces facteurs, on pourra faire

Cancer: La division cellulaire irrépressible

cellule cancéreuse est former: 1 Invasion : une cellule cancéreuse réussit a bouger à travers le corps , et détruit les tissues sains par conséquent 2 Angiogenèse : le cellule cancéreuse réussit à se divisé et de nouvelles vaisseaux sanguins poussent pour le supporter avec du sang 3 Métastase : lorsqu’une tumeur se répand à

L3 / UE Cancérologie

identifier les altérations cruciales pour la survie de la cellule cancéreuse et agir dessus Les voies de signalisation sont convergentes, redonantes Les modifications du génome tumoral sont dynamiques La cellule tumorale s’adapte à la pression de sélection L’environnement de la tumeur joue un rôle important

Mécanismes de la Cancérogenèse - SAHGEED

La voie K-ras et P13K/Akt La famille des gènes RAS : HRAS (11p15,5), NRAS(1P13,2) et KRAS2 (12P12,1) Chaque gène code pour une protéine de 21 kDa Ces protéines sont impliquées dans la transduction du signal,

Médicaments anticancéreux et Pharmacogénomique

de la cellule cancéreuse, - soitpêchant en em la division cellulaire, - ouuant en la t Souvent plusieurs thérapies sont mises en œuvre de manière successive ou complémentaire Chimiothérapie (cytotoxiques) Hormonothérapie (tumeurs hormonodépendantes uniquement) Thérapies ciblées

états précancéreux au cancer métastatique histopathologie de

1 la transformation néoplasique d'une cellule normale 2 l'expansion clonale de la cellule cancéreuse 3 la croissance locale de la masse tumorale 4 L’ envahissement loco‐régional par le tissu cancéreux 5 La dissémination des cellules cancéreuses à distance du foyer tumoral initial 6

Portraits moléculaires des cancers - L2 Bichat 2012-2013

génome identique dans chaque cellule d'un organisme mais les gènes peuvent avoir une expression génique spécifique différenciée: dans le temps (stades du développement) dans l'espace (type cellulaire, tissulaire ou organique) caractéristique d'un état (normal, pathologique, réponse àun stimulus)

BRK002 2011 23 Traitement des cancers couverturepdf, page 4

/(6 75$,7(0(176 '(6 &$1&(56 /h exw gx wudlwhphqw g¶xq fdqfhu hvw g¶rewhqlu od jxpulvrq 6l od jxpulvrq q¶hvw sdv srvvleoh oh wudlwhphqw fkhufkh j duurwhu

Gastrites-chroniques [Mode de compatibilité]

AC anti-cellule pariétale et AC anti-FI + Maladies auto-immunes associées Carence en facteur intrinsèque Prédisposition génétique certaine avec TAD; prédominance incomplète Risque de dysplasie et D’ADK gastrique: 10 (20 ans): surveillance

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Médicaments anticancéreux et

Pharmacogénomique

Samia MOURAH

Hôpital Saint Louis

DPC -CNPM Nantes - 22 Novembre 2017 Complexité du ciblage thérapeutique des cancers

D'après Hanahan

Cell 2000

Les médicaments anticancéreux

l'ensemble des médicaments capables d'altérer le fonctionnement de la cellule cancéreuse, -soit en em pêc hant la division cellulaire, -ou en la t u ant Souvent plusieurs thérapies sont mises en oeuvre de manière successive ou complémentaire

Chimiothérapie (cytotoxiques)

Hormonothérapie (tumeurs hormonodépendantes uniquement)

Thérapies ciblées ...

Immunothérapie (interférons, interleukine 2, anticorps monoclonaux...) 1945
1950
1960
1970
1980
1990
2000

Nitrogen mustard

Mercaptopurine

Methotrexate

Busulfan

Cyclophosphamide

Chlorambucil

5Fluoruracil

Vinblastin-Vincristin

Actinomycin D

L-PAM AraC MOPP

Bleomycin

Doxorubicin

DTIC-CCNU

Cis Platin

VP16

Mitoxantrone

Taxol-Taxotere

Oxaliplatine- G-CSF- Erythropoiétine

trastuzumab, rituximab, imatinib gefitinib- crizotinib, vemurafenib, anti CTLA4, PD1, PDL1...

What next ?

Premières rémissions complètes en hématologie

Rechutes et résistance

Associations médicamenteuses

Multi- drug- resistance (MDR)

Oncogenes- facteurs de croissance et récepteurs

Anticorps monoclonaux

P glycoprotéine et efflux des médicaments

Anti-oncogènes

Cycle cellulaire et signalisation

Facteurs de croissance hématopoiétiques (HuR)

Génétique des tumeurs familiales

Ciblage thérapeutique

POINT D'IMPACT DES ANTICANCÉREUX

Anti-topoiso

Effets secondaires des anticancéreux

Mécanismes de résistance

Problèmes majeurs des traitements cytotoxiques : •la résistance intrinsèque (leucémies, mélanome...) •acquise (tumeurs solides) M

écanisme potentiel lié:

•expression des gènes ABC impliqués dans expulsion des médicaments & distribution intracellulaire : Transporteurs.

MDR-1 ou Pgp ou gp170, MRP, LRP, BCRP...

surexprimés dans différents types de cancers

NOUVEAUX ANTICANCÉREUX

CIBLÉS

8

Identification of genetic alterations of tumors :

tools for targets

Pathway alterations

Les récepteurs membranaires à

Tyrosine kinase

membrane TK ligands EGF TGF

Comment inhiber la voie EGFR/HER2 ?

Fab Fc

Anticorps monoclonaux

anti-HER2 = trastuzumab anti-EGFR cetuximab, panitumumb tyrosine kinase erlotinib gefitinib...

Autres approches

antisens, ...) trastuzumab dans le cancer du sein HER2+ •trastuzumab seul : 15-20% de réponse dans les situations métastatiques •En association avec la chimiothérapie -Amélioration de la survie/ CT seule -A privilégier avec les taxanes -Manifestations toxiques cardiaques avec les an thracyclines • Tr aitement de 1ere ligne dans K du sein avec surexpression de HER2

Surexpression dans

15 -20% des KS -> activation constitutive de la voie

Expression de l'EGFR dans les cancers

tumeur Expression EGFR (%)

Tête et cou

Colorectal

poumon

Estomac

Pancréas

sein 90-100 25-82 (75-86 méta) 40-80
33-70
30-50
14-91

Activité de EGFR anormale dans les tumeurs

Hyperproduction du ligand (boucle autocrine), surexpression de EGFR, activation constitutive de EGFR, mutation de EGFR

Cunningham N Eng J Med 2004

BOND1 - Cetuximab Survie sans progression

Irinotecan + cetuximab

Cetuximab

Absence de correlation entre réponse et expression (IHC) réponse au cétuximab (p<0.0001)

Cunningham N Eng J Med 2004

Moroni et al. Lancet

Oncol 2005

moins -15%)

Absence de corrélation entre nb de copies de

et la réponse au cetuximab

Khambata-Ford J Clin Oncol 2007

Biomarqueurs théranostiques ?

cetuximab KRAS Lièvre Cancer Res 2006; De Roock Ann Oncol 2007;

Khambata

-Ford JCO 2007

La leucémie myéloïde chronique (LMC)

• La fusion BCR-ABL induit l'activation kinase d'ABL • Elle est responsable de la leucémie 15 à 20% des Leucémies

1 à 2 cas pour 100.000 par an

Après 50 ans

Phase chronique- phase

accélérée - phase blastique

Fonction de BCR-ABL

Mécanisme d'action de l'imatinib mésylate

(STI571, CGP57148,

Glivec®)

Bcr-Abl

ATP

Substrat

STI571Bcr-Abl

Substrat

P PP P S ubstrat

Effecteur

Inactive formActive form

Bcr-Abl

ATP

Substrat

STI571Bcr-Abl

Substrat

P PP P

Substrat

Effecteur

Inactive formActive form

Active form

Inactive form

Résistance à l'imatinib et aux ITKs

0'Hare, Blood 2007

Inhibiteurs de tyrosine kinase

Imatinib : LMC (chromosome philadelphie + t(9;22)

Inhibiteur de la tyrosine kinase

Bcr-Abl, c-Kit, PDGFR

Inhibition compétitive de la liaison de l'ATP à la TK 1

ère

ligne: Imatinib 2 nde ligne: dasatinib, nilotinib : si échec de l'imatinib résistance ou mauvaise tolérance

Extension d'indications:

LAL philadelphie+

Syndrome myleloprolifératif avec anomalie de PDGFR tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117)

Dermatofibrosarcome protuberans DFSP (PDGFR-COL)

le mé lanome est le cancer cutané le plus grave en raison de son potentiel métastasique

élevé et son mauvais pronostic

8

0 00 nouveaux cas chaque année en France

Tumeur t

rè s agressive

Résistante a

u traitement

Mélanome humain

Thérapies ciblées et cancers cutanés

Hocker et al JID 2008

RAS-MAPK

Pathway

La voie MAPK est

activée en aval des RTKet FC

Contrôle la survie,

la croissance, la différenciation et la transformation

Mélanome: la

voie MAPK est activée de façon constitutive

THÉRAPIES CIBLÉES

VOIE RTK/MAPK

BRAFi,

MEKi

CDK4/6i...

août 2010: Vemurafenib (BRIM I)

Juin 2011: Vemurafenib (BRIM3)

Février 2012: Vemurafenib (BRIM2)

N = 675

Juin 2012: dabrafenib (Break 3)

Juin 2012: trametinib (METRIC)

AMM:

Association

BRAF et MEK

inhibiteurs i BRAF RAS V600E MEK ERK

Survie Prolifération

CRAF ARAF

Q61R/K

PI3K AKT PDGFR COT

Mutations N-RAS

Mutation MAP2K1

J15 vemurafenib

Rechute 23 semaines

HGF

Intg/Fn

Microenvironnement

Tumeur

MECANISMES DE RESISTANCE !!!!!! PUBMED 2010-2017 + 940 publications... Paysage de la résistance acquise aux inhibiteurs de BRAF Larges études de résistance impliquant 100 patients et 132 lésions à la résistance Hétérogénéité tumorale et résistance différents mécanismes de résistance chez dans les biopsies d'une même patient

Rizos et al. Clin Cancer Res. 2014

29 mel

Van Allen et al. Cancer Disc 2014

Thérapies ciblées

Biomarqueurs

Efficacité de ces molécules dans des sous

groupes de tumeurs stratifiées pour leurs altérations moléculaires a rendu les tests moléculaires obligatoires Assurer l'équité de l'accès à l'innovation: Une organisation nationale pour la médecine personnalisée

28 pl ateformes

Organisation régionale

Coopération multidisciplinaire

Objectifs

Réaliser des tests moléculaires

d e haute qualité;

Leucémies, tumeurs solides

Accès à c

es tests pour tous les patients;

Clinicien

Biologiste Pathologiste

RCP: réunion de concertation pluridisciplinaire

Sanger Sequencing

Snapshot, HRM, Pyrosequencing,

allel specific PCR , Mass Array NGS Low intermediate High

A wide range of techniques and sensitivities

Sensible,

Multigènes

Faible qtt ADN

Biopsie liquide

ABL1 DDR2 FLT3 KIT PHLPP1 RPS27 CCND1 ARID2

AKT1 DDX3X GNA11 KRAS PI3KCA SERPINB3 CDK4 CDKN2A

AKT2 EGFR GNAQ MAP2K1 PI3KCG SNX31 DUSP4 FERMT3

AKT3 ERBB2 GRIN2A MAP2K2 PI3KR1 STAT3 MDM2 NF1

ALK ERBB3 GRM3 MET PI3KR2 STK11 MITF PTEN

ARAF ERBB4 HOXD8 MRPS31 PLCG2 STK19 PDL1 RASA2

BRAF EZH2 HRAS NOTCH1 PPP6C TACC1 RB1

BTK FBXW7 IDH1 NOTCH2 PTPN11 TERT TP53

CTNNB1 FGFR1 IGF1R NRAS RAC1 TRRAP

CXCR4 FGFR2 JAK2 PDGFRA RAF1 WT1

DDR1 FGFR3 KDR PDGFRB RET

Hotspot Amp/Del Complet

Analyse de 150 gènes

+ 350 altérations Panel NGS (79 gènes) + Panel transcriptomique (71 gènes)

Panel Mélanome - Hôpital Saint Louis

Immunothérapies anti-

tumorales

The T-Cell Antitumor Response

Tumor antigens

released by tumor cells Tumor antigens presented to T cells T cells are activated; they proliferate and differentiate into effector and memory cells

Effector T cells

recognize tumor antigens

T cells kill

tumor cells 1 4 2 3 5 APC = antigen-presenting cell.

1. Andersen MH, et al. J Invest Dermatol. 2006;126:32-41; 2. Pardoll DM.

Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264; 3. Mellman I, et al. Nature.

2011;480:480-489; 3. Heemskerk B, et al. EMBO J. 2013;32:194-203; 4.

Boudreau JE, et al.

Mol Ther. 2011;19:841-853; 5. Janeway CA, et al.

Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New

York, NY: Garland Science; 2004.

Th1 4

Cancer et Système Immunitaire

Elimination Equilibre Echappement

LT CD8 DC NK LT

CD8 LT CD8

Immunité anti-tumorale

Th1 Th1

Treg

Treg MDSC

(Burnet, Br. Med. J., 1957; Dunn et al., Annu. Rev. Immunol, 2004; Mittal et al., Curr. Opin. Immunol, 2014)

Immunité

pro-tumorale

Immunité Immunité

anti-tumorale pro-tumorale

Immunité

anti-tumorale Immunité pro-tumoralequotesdbs_dbs15.pdfusesText_21