PHARMACOLOGIE CLINIQUE 2015 INTERACTION DÉFINITION GÉNÉRALE
Puissance élevée, doses Troubles cognitifs Insuffisance cardiaque faibles Clearance élevée, 1er Troubles moteurs / visuels Insuffisance hépatique passage hépatique pq Marge thérapeutique étroite Patients âgés : Sensibilité effets indésir Mécan Compens Poly-pathologies conséq plus graves
Opioïdes Équivalences Conversions
Puissance analgésique Molécule Puissance analgégique Fentanyl 1 Sufentanil 5-10 Alfentanil 0,1-0,2 Rémifentanil 1 Anh Nguyen, 2018 Pharmacology and Physiology in Anesthesia Practice 4th edition, 2005
Pharmacologie : la montée en puissance de léquipe Inserm ERI 23
menées en pharmacologie par l'équipe Pharmacologie : la montée en puissance de l'équipe Inserm ERI 23 L'équipe Inserm ERI 23, créée il y a une dizaine d'années, est l'une des quatre équipes labellisées au sein du CHU Ses recherches dans le domaine de la pharmacologie portent sur l'optimisation des
pharmacodynamie 2v2015 [Mode de compatibilité]
puissance de la molécule La relation concentration - effet d’un agoniste est définie par la puissance, la pente et le Emax En pharmacologie clinique,
Bases de la pharmacologie générale
pharmacologie générale Gambiez Camille Interne pharmacie, 21/10/19 Centre hospitalier de Saint Quentin « toutes les choses sont poison et rien n’est sans poison : seule la dose détermine ce qui n’est pas poison » Paracelse
UE3 – COURS 3 : Pharmacodynamie: Interactions médicament
• Décrire et interpréter une courbe dose-réponse en pharmacologie expérimentale et en clinique (notions d’efficacité et de puissance) • Comprendre la notion de sélectivité d’une molécule Ces points peuvent tomber comme QR aux partiels ou sous forme de QCM mais aussi sous forme de graphique que l'on devra interpréter
Chapitre 1 : Aspects Pharmacodynamiques
Chapitre 1 : Aspects Pharmacodynamiques Professeur Françoise STANKE-LABESQUE Année universitaire 2011/2012 Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés
Introduction pharmacodynamie
Pharmacologie Clinique Etude pharmacologique faite chez l’homme Pharmacocinétique Action de l’organismesur le médicament Pharmacodynamie Action du médicament sur l’organisme(varie selon la dose reçue) Effet thérapeutique ou toxique Pharmacodépendance l’ensemle de phénomènes comportementaux, cognitifs et physiologiques d’intensité
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PharmacodynamiePharmacodynamie
Etude de l"interaction médicamentEtude de l"interaction médicament--ciblecibleRéginald RIWER
Pharmacien Centre Hospitalier Carcassonne
25 novembre 2015
PLAN1. Introduction - Définition
INTRODUCTION
L"effet d"un médicament médicament
est lié à l"interaction du médicament avec son site d"actionsite d"action , qui est généralement un récepteur mais quipeut aussi être une enzyme, une protéine de peut aussi être une enzyme, une protéine de transport, un canal ionique ....L"interaction entre le médicament et son site d"action implique une reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes, le médicament doit avoir une certaine
affinitéaffinité pour son site d"action.INTRODUCTION
L"interaction du médicament avec son site
d"action va entraîner, via des mécanismes mécanismes de signalisation intracellulairede signalisation intracellulaire, un effetpharmacologique quantifiable au niveau de pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule, d"un organe isolé (ex : contraction d"artère isolée, ...) ou de l"organisme entier (ex : augmentation de la pression artérielle). Cet effet pharmacologique est suivi d"un effet thérapeutique.
INTRODUCTION
Nous allons étudier :
- l" affinitéaffinité d"une substance pour son site d"action (analyse de la liaison ligand/récepteur)ligand/récepteur)- l"étudeétude
qualitative et quantitative de l"effet l"effet pharmacologiquepharmacologique (étude fonctionnelle, courbe dose/réponse) - l"étude de la sélectivitésélectivité de la moléculeAffinitéCible (récepteur)médicament
reconnaissance mutuelle des 2 partenairesSélectivité
Transduction intracellulaire
Réponse biologique ⇒effet ActivitéCouplageavec des effecteurs reconnaissance mutuelle des 2 partenaires Aucun médicament n'est 100% spécifiqued'une cible biologiqueAugmentation de la doseAugmentation de la doseApparition d'autres effetseffets secondaires, voire toxiques
Liaison à d'autres cibles de l'organisme
Médiateur endogène
ciblecelluleMécanisme de
signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, ... Grandes étapes du mécanisme d'action des médicamentsExemples :
celluleRéponse cellulaireex :contraction cellules
musculaires lisses, ou sécrétion, ou métabolisme, ...Modification du fonctionnement d'un organe
Modification d'une fonction de
l'organismeMédiateur endogène (ex : noradrénaline)
ciblecelluleMécanisme de
signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, ... Grandes étapes du mécanisme d'action des médicamentscellule Réponse cellulaireContraction cellules musculaires lissesModification du fonctionnement d'un organe
Réactivité et
diamètre artèresModification d'une fonction de
l'organismeRésistances périphériques
pression artérielle(Médiateur endogène, ex : noradrénaline)Ex : Médicament antagoniste de la cible (antagoniste alpha)
ciblecelluleMécanisme de
signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, ... Grandes étapes du mécanisme d'action des médicamentscelluleRéponse cellulaire
Pas de
contraction cellules musculaires lissesModification du fonctionnement d'un organe
Réactivité et
diamètre artèresModification d'une fonction de l'organisme
Résistances périphériques
pression artérielle Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur Ex : Médicament agoniste de la cibleRécepteur b2adrénergique et asthmeAsthme
Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoiresExposition
àdivers
stimuli ou facteurs déclenchants¨Récepteur
b2adrénergique (RCPG)Exposition
àdivers
stimuli ou facteurs déclenchants ⇒obstructions des voies aériennes supérieures etbronchoconstriction(¯diamètre des bronches) cible d'un médicament antiasthmatique= salbutamol (Ventoline®Agoniste
b2 dilatation par innervation noradrénergique¨Mécanisme d'action du salbutamol
Salbutamol (aérosol)
Activation des Récepteurs b2bronchiques
relaxation des muscles lisses des voies respiratoiresBronche durant la crise d'asthme
Traitement de la crise d'asthme
dilatation bronchiqueBronche après traitement
DEFINITION
AGONISTE
C"est un médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel (on parleaussi d"effet mimétique).aussi d"effet mimétique).ANTAGONISTEC"est un médicament qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d"effet mais qui peut ainsi bloquer l"action du médiateur endogène en s"opposant à la liaison du médiateur à son récepteur.
AGONISTE
Seconds messagers
ANTAGONISTE
Cascade enzymatique
- phosphorylations - déphosphorylationsRéponse cellulaire - contraction - sécrétion - croissance et divisionAbsence de signal
intracellulaireAbsence de réponse cellulaireSeconds messagers
PLAN1. Introduction - Définition
2. Données théoriques de la liaison au récepteur
Données théoriques de la liaison au
récepteur*Ehrlich et Langley, il y a un siècle constataient déjà l"existence d"une relation entre la dose administrée et l"effet obtenu. En 1905 ils ont introduit le concept de " substance réceptive » *Clark développa l"hypothèse selon laquelle l"interaction médicament-récepteur est une réaction réversible gouvernée par la loi d"action de
masse (défini l"équilibre d"un système réactionnel).Données théoriques de la liaison au
récepteur // Loi d"action de masseMéthode de saturation
Objectif : déterminer la capacité de fixation : " l"affinité » On ajoute à une préparation de membrane, une quantité croissante de ligand radioactif (L*).Permet de déterminer
Kd : la [L] permettant d"occuper 50% des RécepteursDonnées théoriques de la liaison au
récepteurPermet de déterminer
Kd : la [L] permettant d"occuper 50% des Récepteurs L* récepteurs L*RIncubation
Séparation
Mesure
Mélange
scintillant radioligand L* en présence d'une population de récepteurs (conditions précises de temps, pH, T C) ⇒formation complexe L*RCentrifugation ou
filtration ⇒séparation ligand libre L* et complexe L*RRadioactivité retenue
sur le filtre⇒quantification complexe L*R Méthode de déplacement (L* radioactif non disponible) Objectif : déterminer la capacité de fixation : " l"affinité » On utilise le déplacement d"un ligand connu marqué et ajouté au préalable sur une préparation de membrane contenant le récepteur àétudier.
Données théoriques de la liaison au
récepteurétudier. ⇒
Permet de déterminer Ki: la [I] permettant d"inhiber 50% de la liaison du ligand * [R] fixe :Radioligand [L
*] fixe [I] croissantes : ¨¨ **CI50 - log [I]50 %100 %
Liaison spécifique du
radioligand [L*R]Données théoriques de la liaison au
récepteurLa liaison du ligand au récepteur est une liaison spécifique qui déclenche un effet biologique ou au contraire bloque cet effet. Cette liaison est saturable alors qu"uneCette liaison est
saturable alors qu"une liaison avec un site non spécifique tel qu"une liaison à l"albumine plasmatique ne déclenche pas d"effet biologique et n"est pas saturable. Comparaison de la liaison spécifiqued'un ligand à 3 récepteurs R1, R2, R3 en fonction de la concentration du ligand > 100 ⇒Ligand sélectif de R1 par rapport à R3 < 10 ⇒Ligand non sélectif de R1 par rapport à R2K DR3 K DR1Rapport := 1000
K DR2 KDR1Rapport := 3
Liaison médicament-récepteurLiaison réversibleÉtat d"équilibre
Données théoriques de la liaison au
récepteurThéorie de l"occupation des récepteurs
Données théoriques de la liaison au
récepteurLa théorie de l"occupation des récepteurs, théorie du début du XX°siècle, se base surl"analogie entre les courbes concentration-réponse et les courbes concentration de réponse et les courbes concentration de médicament-occupation des récepteurs.Selon cette théorie, basée sur la loi
d"action de masse, l"effet pharmacologique serait proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés et l"effet maximal serait obtenu pour 100 % de récepteurs occupés.Données théoriques de la liaison au
récepteurRelation concentration - effetDonnées théoriques de la liaison au
récepteurSelon cette théorie plus la capacité de fixation, appelée affinité, de M sur R estélevée plus l"équilibre est déplacé vers la droite et l"effet pharmacologique qui en droite et l"effet pharmacologique qui en résulte est important. Cette théorie néglige les mécanismes cellulaires d"amplification et le caractère multifactoriel de la réponse.Si M active le récepteur c"est un agoniste.Si M n"active pas le récepteur c"est un antagoniste