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1

Université Paris-Sud

vincent.gandon@u-psud.fr

D4CI434

Stratégies et outils en synthèse organique avancée

Version 2019 2020

Molécules optiquement actives

2

Organisation

Intervenants :Vincent Gandon (cours), Christophe Bour (TD), Chloée Bournaud (TD)

Coordinateur : Richard Gil

7 cours, 7 séances de TD, 1 séance de TP

Prérequis

¾Stéréochimie de base

¾Bases de cinétique et de thermodynamique

¾Synthèse organique de base

¾Chimie organométallique

3 ¾Asymmetric Synthesis,R. A. Aitken ; N. S. Kilényl, Blackie acad. ¾Principles of Asymmetric Synthesis, R. E. Gawley, J. Aubé, Pergamon. ¾Synthèse et catalyse asymétriques, J. Seyden-Penne, CNRS éditions. ¾Asymmetric Synthesis, G. Procter Oxford Science pub. ¾Principles and Applications of Asymmetric Synthesis, G.-Q. Lin, Y.-M. Li, A. S. C.

Chan, Wiley.

(se trouvent à la bibliothèque universitaire)

Bibliographie

4

Plan du cours

1-Introduction

2-Substrats chiraux : réactions diastéréosélectives

3-Réactifs chiraux : réactions énantiosélectives

4-Catalyseurs chiraux : réactions énantiosélectives

5 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

1.2. Quelques rappels et définitions

1.3. Nécessité de produire des molécules organiques optiquement actives

1.3.1.En chimie

1.3.2. En physique

1.3.3. En biologie

1.4. Modes de production des molécules organiques optiquement actives

1.4.1. Par dédoublement de racémique

1.4.2. A partir du pool chiral

1.4.3. Par synthèse asymétrique à partir de substrats prochiraux

1.5.1. Contrôle cinétique, thermodynamique

1.5.2. Règles de Cram

6 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

Polarimètre:

Loi de Biot:= DTΣC . l . CDT°C:pouvoirrotatoirespécifique(°.dm-1.g-1.cm3)

T=20°Cengénéral

7 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

Si>0,lasubstanceestditedextrogyre()

Si<0,lasubstanceestditelevogyre()

Exemple:

D20= 3,3 °.dm-1.g-1.cm3D20= 8,2 °.dm-1.g-1.cm3 (acide (+)-lactique) phénomèneétaitmoléculaire. 8 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

Acidetartriquedesynthèse

D20= 0

Lapréparationtartratemixtede

sodiumetadonnéedes cristauxénantiomorphes 9 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

D20= -12 °.dm-1.g-1.cm3D20= 12 °.dm-1.g-1.cm3 Première préparationIdentique au produit naturel non naturel

12 .dm-1.g-1.cm3.

un composé semblable chimiquement à rotatoire de -12 .dm-1.g-1.cm3. biologiquesdifférentes. 10 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

tétraèdrerégulier. 11 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

asymétrique»). 12 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

laevus,lagauche). (latindexter,ladroite).

Ondistinguedesénantiomères:

ParleurconfigurationDetL

Attention:DetLrienàvoiravecdetl.

13 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

Il se trouve que le D-glycéraldéhyde est (+) (ou d

Avant 1950, on déduisait toute configuration absolue par dérivatisation du D-glycéraldéhyde définit comme Rpar hypothèse.

Depuis, les rayons-X ont confirmé cette hypothèse. 14 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

TOUS LES SUCRES NATURELS SONT D

15 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

TOUSLESACIDESAMINESNATURELSSONTL:

Comment la chiralité est-

16 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

Le pool chiral: les molécules chirales naturelles Nous venons de voir les sucres et les acides aminésmolécules chirales naturelles :

Terpènes et terpénoïdes:

17 1

Introduction

1.1. Aspects historiques et généralités

Le pool chiral: les molécules chirales naturelles Nous venons de voir les sucres et les acides aminésmolécules chirales naturelles :

Alcaloïdes:

18 1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

Synthèseasymétrique

Centrestéréogène

NB:onneditplus"carboneasymétrique»

Enantiomériquementpur

19 1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

Énantiomères

Molécules isomères, images l'une de l'autre dans un miroir, mais non- superposables.

Énantiosélectivité

Diastéréomères (ou diastéréoisomères) Stéréoisomères qui ne sont pas énantiomères.

Diastereosélectivité

20 1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

21
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

différent. 22
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

23
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

Couplage de Sonogashira :

24
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

Couplage de Suzuki :

25
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

26
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

formé. 27
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

Chiralité centrée

Chiralité planaire

Chiralité axiale

FOLUMOLPp G·OpOLŃH

28
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

Enantiotope

Deux groupements sont énantiotopes si la substitution de l'un d'eux par un autre groupement donne une molécule chirale 29
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

Diastéréotope

Deux groupements sont diastéréoptopes si leur substitution respective par un autre groupement donne deux diastéréomères 30
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

Prochiralité

Des groupements ou des faces énantiotopes sont qualifiés de prochiraux 31
1

Introduction

1.2. Quelques rappels et définitions

Prochiralité

Des groupements ou des faces énantiotopes sont qualifiés de prochiraux Pour les alcènes, deux descripteurs sont nécessaires (sauf si un C de la double liaison porte deux substituants identiques)

On voit les faces Si, SiOn voit les faces Re, Re

On voit la face Si

32
1

Introduction

1.3. Nécessité de produire des molécules organiques optiquement actives

1.3.1. En chimie (mécanismes de réaction, barrières d'énergie à l'énantiomérisation...)

1.3.2. En physique (cristaux liquides, doubleurs de fréquence...)

1.3.3. En biologie (interactions avec les systèmes vivants)

odeur des graines de carvi odeur de menthe fraîche inactifs. (1S,2R) estsansodeur,le (1R,2S)possède uneforteodeurde jasmin.

Seul(S,S)est

sucréetpeutdoncservir

édulcorant.

33
1

Introduction

1.3. Nécessité de produire des molécules organiques optiquement actives

1.3.1. En chimie (mécanismes de réaction, barrières d'énergie à l'énantiomérisation...)

1.3.2. En physique (cristaux liquides, doubleurs de fréquence...)

1.3.3. En biologie (interactions avec les systèmes vivants)

Seul énantiomère actifSeul énantiomère actif 34
1

Introduction

1.3. Nécessité de produire des molécules organiques optiquement actives

1.3.1. En chimie (mécanismes de réaction, barrières d'énergie à l'énantiomérisation...)

1.3.2. En physique (cristaux liquides, doubleurs de fréquence...)

1.3.3. En biologie (interactions avec les systèmes vivants)

Seul cet énantiomère permet de lutter contre le scorbut. -dessus est actif.

Seulreprésentédeces

produitsdesynthèseestactif. 35
1

Introduction

NAMEGLOBAL SALES

2003 (BILLION $)

ACTIVE INGREDIENTFORM OF ACTIVE

INGREDIENTS

THERAPEUTIC EFFECT

LIPITOR10.3ATROVASTATINSingle EnantiomerLipid-Lowering agent ZOCOR6.1SIMVASTATINSingle EnantiomerLipid-Lowering agent

ZYPREXA4.8OLANZAPINEAchiralPsychotropic agent

NORVASC4.5AMLODIPINERacemateCalcium channel blocker PROCRIT4.0EPOETIN AProteinStimulant of blood cells production PREVACID4.0LANSOPRAZOLERacemateInhibitor of gastric acid secretion NEXIUM3.8ESOMEPRAZOLESingle EnantiomerInhibitor of gastric acid secretion PLAVIX3.7CLOPIDOGRELSingle EnantiomerInhibitor of platelet aggregation ADVAIR3.7SALMETEROLRacemate2-Adrenergic bronchodilator FLUTICASONESingle EnantiomerAnti-inflammatory agent ZOLOFT3.4SERTALINESingle EnantiomerInhibitor of serotonin re-uptake

TOTAL48.3

‡About 1/3of medicinal drugs are chiral

‡In 9 out of 10of the top selling drugs, the active ingredient is chiral

Top Drugs

36
1

Introduction

1.3. Nécessité de produire des molécules organiques optiquement actives

Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. "Classics in Total Synthesis", VCH 37
1

Introduction

1.3. Nécessité de produire des molécules organiques optiquement actives

1.3.1. En chimie (mécanismes de réaction, barrières d'énergie à l'énantiomérisation...)

1.3.2. En physique (cristaux liquides, doubleurs de fréquence...)

1.3.3. En biologie (interactions avec les systèmes vivants)

Autres propriétés biologiques:

38
1

Introduction

1.3. Nécessité de produire des molécules organiques optiquement actives

1.3.1. En chimie (mécanismes de réaction, barrières d'énergie à l'énantiomérisation...)

1.3.2. En physique (cristaux liquides, doubleurs de fréquence...)

1.3.3. En biologie (interactions avec les systèmes vivants)

Conclusion

Améliorerduproduit

Limiterlapollution

39
1

Introduction

1.4. Modes de production des molécules organiques optiquement actives

1.4.1. En se servant du pool chiral

Composés chiraux énantiomériquement purs (ou fortement énantiomériquement enrichis), peu coûteux.

Renouvelables : d'origine animale ou végétale.

Aminoacides, aminoalcools :

Hydroxyacides :

40
1

Introduction

1.4. Modes de production des molécules organiques optiquement actives

1.4.1. En se servant du pool chiral

Alcaloïdes amines :

Terpènes :

Carbohydrates (hydrates de carbone, sucres) :

strychnine, quinine brucine, cinchonine... 41
1

Introduction

1.4. Modes de production des molécules organiques optiquement actives

1.4.2. Par dédoublement de racémique

1.4.2.1 Par formation puis séparation de diastéréoisomères

Sels diastéréomères (à liaison ionique) acides + amines énantiopures alcools + des amines énantiopures sur les esters phtaliques Ex : 42
1

Introduction

1.4. Modes de production des molécules organiques optiquement actives

1.4.2. Par dédoublement de racémique

1.4.2.1 Par formation puis séparation de diastéréoisomères

Sels diastéréomères (à liaison ionique) 43
1

Introduction

1.4. Modes de production des molécules organiques optiquement actives

1.4.2. Par dédoublement de racémique

1.4.2.1 Par formation puis séparation de diastéréoisomères

Diastéréomères à liaisons covalentes

¾Application à la détermination de pureté énantiomérique(excès énantiomérique)

Si dans un échantillon : 90 % R et 10 % S :e.e. = (90-10)/ (90+10) x 100 = 80 %

Diastéréoisomères :

leur proportion peut

être mesurée par :

-RMN -chromatographie sur colonne achirale

Identiques dans ce cas précis

44
1

Introduction

1.4. Modes de production des molécules organiques optiquement actives

1.4.2. Par dédoublement de racémique

1.4.2.1 Par formation puis séparation de diastéréoisomères

Diastéréomères à liaisons covalentes

¾Application à la détermination de la configuration absolue d 45
1

Introduction

1.4. Modes de production des molécules organiques optiquement actives

1.4.2. Par dédoublement de racémique

1.4.2.1 Par formation puis séparation de diastéréoisomères

Diastéréomères à interactions labiles

A* est un agent de solvatation chiral, un complexe d'europium chiral (RMN) A* est un composé chiral greffé sur une colonne de chromatographie (gaz, liquide) distance temps R S vS vR injection R + S R S colonne chirale lesinteractionsdeSaveclecomposé chiralA*greffésurlacolonnesontplus fortesquecellesdeR;letempsde rétentiondeSseraplusimportantque letempsderétentiondeR. vRet vS Ret S (cyclodextrine) 46
quotesdbs_dbs35.pdfusesText_40

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