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MENTIONS LEGALES COMPLETES

FLOXAPEN

Flucloxacilline

Formes orales

1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLOXAPEN

® 500 mg gélules

FLOXAPEN

125 mg/5 ml poudre pour solution buvable

FLOXAPEN

250 mg/5 ml poudre pour solution buvable

2.

FORME PHARMACEUTIQUE

FLOXAPEN gélules : gélule noire et caramel contenant 500 mg de Flucloxacilline sous forme de flucloxacilline

sodique monohydraté.

FLOXAPEN solution buvable

: flacon de verre contenant de la poudre pour solution buvable. Après

reconstitution, chaque 5 ml contient 125 mg ou 250 mg de flucloxacilline sous forme sodique octahydratrée.

FLOXAPEN solution buvable contient du benzoate de sodium et du sucrose. Toutes les présentations ne sont pas disponibles dans tous les pays.

3. DONNEES CLINIQUES

INDICATIONS

FLOXAPEN est indiqué dans le traitement d'infections provoquées par des organismes à Gram-positifs, y

compris les infections causées par les staphylocoques producteurs de ȕ-lactamase et les streptocoques. Sur ces

bases, FLOXAPEN présente un intérêt particulier dans les :

Infections de la peau et des tissus mous : furonculoses, furoncles, abcès, impétigos, cellulites, lymphangite,

infections de plaies dues à un traumatisme, à un acte chirurgical ou à des brûlures Infections osseuses et articulaires : arthrite, ostéite, ostéomyélite

Infections de l'oreille externe : otite externe

Infections du tractus respiratoire : abcès pulmonaire, pneumonie, bronchopneumonie, amygdalite, sinusite,

pharyngite

Autres infections causées par des organismes flucloxacilline-sensibles : empyème (dans le cadre d'une

polythérapie, en collaboration avec le drainage), méningite, infections des voies urinaires et génitales, entérite,

endocardite.

La flucloxacilline est indiquée dans la prophylaxie de chirurgies cardiothoraciques (prothèses valvulaires,

prothèses artérielles) et orthopédiques (prothèse, ostéosynthèse et arthrotomie) en raison du fort potentiel

d'infections à staphylocoques au cours de ces interventions chirurgicales.

La flucloxacilline est efficace dans le traitement des infections dues au Streptocoque A bêta-hémolytique telles

que les maux de gorge et l'érysipèle, ainsi que dans le traitement des brûlures infectées ; cependant la pénicilline

(G ou V) constitue le traitement de première intention. La flucloxacilline n'est pas indiquée dans la prévention de rhumatismes articulaires aigus.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

La posologie dépend de l'âge, du poids et de la fonction rénale du patient, tout autant que de la sévérité de

l'infection.

La posologie est formulée en dose totale quotidienne devant être administrée en 3 ou 4 prises par jour.

MODE D'ADMINISTRATION

Par voie orale (le traitement parentéral est indiqué si la voie orale est impraticable ou inutilisable comme en cas

de diarrhée ou de vomissement sévère, et en particulier pour le traitement en urgence des infections sévères). Un

minimum de 10 jours de traitement est recommandé pour toutes les infections causées par des streptocoques

bêta-hémolytiques. Les formes orales de FLOXAPEN doivent être prises 1 heure avant les repas.

Adultes :

La dose totale quotidienne est de 1,5 à 3 g, répartis en 3 à 4 prises par voie orale.

Enfants:

25 à 50 mg/kg/jour administrés en 3 à 4 prises par voie orale.

Personnes âgées :

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire à moins d'une insuffisance rénale connue (cf. ci-dessous).

Insuffisance rénale :

L'excrétion de la flucloxacilline est ralentie en cas d'insuffisance rénale. Pour une clairance de la créatinine

inférieure à 10 ml/mn, il est recommandé de diminuer la posologie à 1 g toutes les 8 à 12 heures (chez les

patients anuriques, la posologie maximum est de 1 g toutes les 12 heures).

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne diminuent pas les taux sériques de la flucloxacilline. Il n'est donc pas

nécessaire d'administrer une dose supplémentaire après la dialyse.

CONTRE INDICATIONS :

- FLOXAPEN est une pénicilline et ne doit pas être donnée aux patients ayant des antécédents d'allergie aux

antibiotiques du groupe des bêta-lactamines (ex. pénicillines, céphalosporines) ou aux excipients.

- FLOXAPEN est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents d'ictère et /ou de dysfonction

hépatique associés à la prise de flucloxacilline. - Administration par voie oculaire. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI :

Avant de commencer un traitement avec FLOXAPEN, une enquête minutieuse doit être menée concernant de

précédentes réactions d'hypersensibilité aux bêta-lactamines. Tenir compte du risque d'allergie croisée avec les

antibiotiques de la famille des céphalosporines.

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été exceptionnellement observées

chez les malades traitées par les bêta-lactamines. Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable.

Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle. Bien que l'anaphylaxie

soit plus fréquente au cours d'une thérapie par voie parentérale, elle a été décrite également chez des patients

sous traitement per os. Ces réactions se produisent plus fréquemment chez les individus ayant des antécédents

d'hypersensibilité aux bêta-lactamines. Si une réaction allergique apparaît, FLOXAPEN doit être interrompu et

un traitement approprié doit être débuté. Toute réaction anaphylactoide sérieuse doit immédiatement être traitée

avec de l'adrénaline. De l'oxygène, des stéroïdes intraveineux et la libération des voies respiratoires, incluant une

intubation peuvent aussi être nécessaires.

FLOXAPEN doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une dysfonction hépatique connue, chez les

sujets âgés de plus de 50 ans et chez ceux ayant une affection sous jacente importante. Chez ces patients, les

épisodes hépatiques peuvent être plus sévères et dans des circonstances très rares, des cas de mort ont été

rapportés (voir effets indésirables).

Des études rétrospectives ont montré que posséder l'allèle HLA-B * 5701 est associé à un risque accru

d'atteintes hépatiques médicamenteuses idiosyncrasique (DILI = drug-induced liver injury) avec la

flucloxacilline (ratio = 80,6). La valeur prédictive du génotypage est considérée comme faible, étant donné que

les porteurs de l'allèle HLA-B * 5701 ont une probabilité de 1/500 à 1/1000 de développer ce type de lésions

(DILI), et que les patients ne possédant pas cet allèle ont également un risque de développer des lésions

hépatiques.

Précautions d'emploi : La posologie doit être ajustée en cas d'insuffisance rénale (voir Posologie et

administration).

Une attention particulière est essentielle chez le nouveau-né en raison d'un risque d'hyperbilirubinémie. Des

études ont montré qu'avec des doses élevées administrées par voie parentérale, la flucloxacilline peut déplacer la

bilirubine de son site de fixation protéique dans le plasma, et peut ainsi prédisposer à l'ictère nucléaire du

nouveau-né. De plus, une attention particulière est essentielle chez le nouveau-né en raison du risque d'une

concentration sérique élevée en flucloxacilline due au taux réduit de l'excrétion rénale.

En cas de traitements prolongés (ex. ostéomyélite, endocardite), un suivi régulier des fonctions hépatique et

rénale est recommandé.

Une utilisation prolongée peut occasionnellement aboutir au développement d'organismes non sensibles.

La teneur en sodium

: Le sel de sodium de flucloxacilline contient 52,0 mg de sodium par g. Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

La teneur en magnésium

: Le sel de magnésium de flucloxacilline contient 54,8 mg de magnésium par g. Cela

doit être pris en compte chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30

ml / min). INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS

Le probénécide diminue la sécrétion rénale de la flucloxacilline. L'administration concomitante de probénécide

retarde l'excrétion rénale de la flucloxacilline.

Comme d'autres antibiotiques, FLOXAPEN peut affecter la flore intestinale entrainant une diminution de la

réabsorption des oestrogènes ce qui réduit l'efficacité des contraceptifs oraux combinés.

Les médicaments bactériostatiques peuven

t interférer avec l'action bactéricide de FLOXAPEN.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT :

Grossesse : les pénicillines sont généralement considérées sans danger pendant la grossesse. Les études sur

l'animal avec FLOXAPEN n'ont pas montré d'effet tératogène. Une information limitée est disponible

concernant les résultats de l'utilisation de FLOXAPEN au cours de la grossesse dans l'espèce humaine. La

décision d'administrer un médicament pendant la grossesse doit être prise avec les plus grandes précautions. De

ce fait,

FLOXAPEN doit seulement être utilisé au cours de la grossesse quand le bénéfice potentiel attendu

contrebalance le risque potentiel associé au traitement.

Allaitement : la flucloxacilline est excrétée à l'état de trace dans le lait maternel. La possibilité de réactions

d'hypersensibilité doit être considérée avant de prendre la décision d'allaiter l'enfant. De ce fait, FLOXAPEN

ne doit donc être administré à une mère allaitante que quand le bénéfice potentiel attendu contrebalance le risque

potentiel associé au traitement. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES OU A UTILISER DES MACHINES

Aucun effet rapporté

EFFETS INDESIRABLES :

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la

convention suivante : Très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000 à <1/100) ; rare

(>1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Sauf indication contraire, la fréquence des événements indésirables ont été tirées de plus de 30 ans de rapports

post-commercialisation.

Manifestations hématologiques et lymphatiques:

Très rares : neutropénies (incluant l'agranulocytose) et thrombocytopénie. Ces manifestations sont réversibles à

l'arrêt du traitement. Éosinophilie. Anémie hémolytique.

Troubles du système immunitaire:

Très rares : choc anaphylactique (exceptionnel après administration per os) (voir mises en garde spéciales et

précautions d'emploi), oedème angioneurotique.

Si une réaction d'hypersensibilité apparaît, le traitement doit être interrompu (voir également manifestations au

niveau de la peau et des tissus sous cutanés).

Manifestations neurologiques:

Très rares : chez les patients souffrants d'insuffisance rénale, des troubles neurologiques avec convulsions sont

possibles lors d'injections intraveineuses à doses élevées.

Manifestations gastro-intestinales :

Fréquents : troubles gastro-intestinaux mineurs ;

Très rares : colites pseudomembraneuses. Si cette pathologie apparaît, le traitement par FLOXAPEN doit être

interrompu et une thérapie appropriée, par exemple, vancomycine par voie orale doit être débutée.

Manifestations hépatiques:

Très rares : hépatite et ictère cholestatique (cf. Mises en garde et Précautions d'emploi). Des modifications dans

les résultats biologiques des fonctions hépatiques peuvent apparaître, mais sont réversibles à l'arrêt du traitement.

L'hépatite et l'ictère cholestatique peuvent être retardés et apparaître jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.

Dans certains cas l'apparition s'est prolongée et a duré plusieurs mois. Les manifestations hépatiques peuvent

être sévères et dans de très rares cas, des décès ont été rapportés, la plupart du temps chez des patients âgés de

plus de 50 ans et chez des patients ayant une affection sous-jacente sévère. Manifestations de la peau et des tissus sous-cutanés :

Peu fréquents : Rash, urticaire, purpura ;

Très rares : érythème polymorphe, Syndrome de Steven-Johnson et nécrose épidermique toxique. (cf.

Manifestations allergiques).

Manifestations musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs :

Très rares : arthralgie et myalgie se développent parfois plus de 48 heures après le début du traitement.

Manifestations rénales et urinaires:

Très rares : néphrite interstitielle réversible à l'arrêt du traitement.

Manifestations générales:

Très rares : une fièvre se développe parfois plus de 48 heures après le début du traitement.

L'incidence de ces effets indésirables a été déduite des études cliniques impliquant au total approximativement

929 patients adultes et enfants prenant de la flucloxacilline.

SURDOSAGE

Des effets gastro-intestinaux tels que nausée, vomissement et diarrhée peuvent apparaître et doivent être traités

symptomatiquement. La flucloxacilline n'est pas éliminée de la circulation sanguine par hémodialyse. 4.

DONNEES PHARMACOLOGIQUES

PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES

La Flucloxacilline est un antibiotique à spectre étroit du groupe des isoxazolylpénicillines et n'est pas inactivée

par les bêta-lactamases des staphylocoques.

MECANISME D'ACTION

La flucloxacilline, par son action sur la synthèse de la paroi bactérienne, exerce un effet bactéricide sur les

streptocoques, les staphylocoques, y compris sur les souches productrices de bêta-lactamases, les Clostridia et les

Neisseria. Elle n'est pas active sur les staphylocoques résistants à la méthicilline.

EFFETS PHARMACODYNAMIQUES

Les souches de micro-organismes suivants sont généralement sensibles à l'action bactéricide de la flucloxacilline

in vitro. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la flucloxacilline sont citées ci-dessous.

Micro-organismes CMI (mg / l)

Staphylococcus aureus 0,1 à 0,25

Staphylococcus aureus (bêta-lactamase +) 0,25 à 0,5

Streptococcus pneumoniae 0,25

Streptococcus pyogenes (groupe A bêta-hémolytique) † 0.1

Groupe des Streptococcus viridans 0,5

Clostridium tetani 0,25

Clostridium perfringens 0,25

Neisseria meningitidis 0.1

Neisseria gonorrhoeae 0.1

Neisseria gonorrhoeae (bêta-lactamase +) 2,5

† Les streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A sont moins sensibles aux pénicillines isoxazolyl qu'à la

pénicilline G ou à la pénicilline V.

PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES

Absorption : la flucloxacilline est stable en milieu acide et peut par conséquent être administrée soit par voie

orale soit par voie parentérale. Le pic sérique de la flucloxacilline atteint après 1 heure les valeurs suivantes :

- approximativement 8,8 mg/L après la prise de 250 mg par voie orale, - approximativement 14,5 mg/L après la prise de 500 mg par voie orale, - approximativement 16,5mg/L après l'injection de 500 mg par voie intramusculaire.

La quantité totale absorbée par voie orale représente approximativement 79% de la quantité administrée.

Distribution : La liaison aux protéines sériques est de 95%.

La flucloxacilline diffuse bien dans la plupart des tissus, spécifiquement, les concentrations actives de

flucloxacilline ont été retrouvées dans les os: 11,6 mg / l (os compact) et 15,6 mg / l (os spongieux), avec un taux

sérique moyen de 8,9 mg / l.

Passage de la barrière méningée : seule une faible proportion de flucloxacilline pénètre dans le liquide

céphalorachidien des sujets dont les méninges ne sont pas enflammées.

Passage dans le lait maternel : la flucloxacilline est excrétée en de faible proportion dans le lait maternel.

Métabolisation : chez les sujets normaux, approximativement 10% de la flucloxacilline administrée est

métabolisée en acide pénicilloique. La demi-vie d'élimination de la flucloxacilline est de l'ordre de 53 minutes.

L'élimination : l'excrétion se fait préférentiellement par les reins. Entre 65,5% (voie orale) et 76,1% (voie

parentérale) de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous forme active inchangée dans les 8 heures.

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