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m/s n°6-7, vol.17, juin-juillet 2001

NOUVELLES

m decine/sciences 2001 ; 17 : 768-70

L'isolateur gypsy module l'organisation spatiale

de la chromatine en fonction de l'état transcriptionnel des cellules D ifférentes études ont permis d'identifier chez la drosophile et, plus récemment, chez les vertébrés, de nouvelles séquences d'ADN impliquées dans le contrôle de l'expression génique. Ces séquences, appelées isolateurs, ont pour propriété principale de limiter les interactions entre les promoteurs et leurs éléments régulateurs tels que les enhancers (m/s 2001, n°1, p.86). Le m canisme d action des isolateurs est mal connu. Ces s quences pour- raient agir sur la transcription, soit comme de simples barrières en blo- quant la progression de prot

éines

r gulatrices le long de la chromatine, soit en modifiant l organisation ou la structure des fibres de chromatine. Les s quences isolatrices sont g n ra- lement associ es à des sites d'hyper- sensibilit

à la DNase I et séparent

des zones de chromatine actives et inactives. De plus, certains isolateurs sont capables de prot ger les trans- gènes des effets de position dus à l int gration [1-3].

Une étude présentée dans Molecular

Cellen novembre 2000 par Gerasi-

mova et al.[4] montre que l'isolateur gypsy est

à l'origine de réorganisa-

tions spatiales de la chromatine qui sont corr

élées avec l'é

tat transcrip- tionnel de la cellule. L'élément isola- teur gypsy est une s

équence de

350paires de bases d

couverte dansle génome du rétrotransposon gypsychez la drosophile. Cette séquence forme un complexe avec plusieurs prot ines dont deux ont t identi- fi es. La prot ine su(Hw) (suppressor of Hairy-Wing)contient 12 motifs en doigt de zinc et se fixe directement à la s

équence isolatrice gypsy tandis

que la prot ine mod(mdg4) (modifier of mdg4)se fixe sur la protéine su(Hw). L isolateur gypsy est capable de prot ger certains transg nes des effets de position et bloque les inter- actions de divers promoteurs avec leurs enhancers[5, 6].

Le marquage fluorescent des pro-

téines su(Hw) et mod(mdg4) apermis de montrer que plus de 500copies des complexes mod(mdg4)/su(Hw) sont pr

ésentes sur les chromosomes poly-

tènes des glandes salivaires de la dro- sophile*. De manière surprenante, les mêmes expériences réalisées cette fois pendant l 'interphase ne révèlent plus que 20

à 25 sites de fixation de

mod(mdg4)/su(Hw) dans le noyau [7]. L 'analyse tri-dimensionnelle de la répartition de ces sites indique que leur distribution n 'est pas aléatoire puisque 75 % d 'entre eux sont situés à la p

ériphérie du noyau, à proximité

de la membrane nucl

éaire. Ces don-

nées suggèrent que les multiples com- plexes form

és par la fixation à l'ADN

de mod(mdg4) et su(Hw) au niveau de la s

équence gypsy se regroupent à

l'interphase pour ne plus former que

25 super-complexes composés de

l'agrégation de plusieurs unités mod(mdg4)/su(Hw)/gypsy. Ce regroupement se ferait viales interac- tions entre les prot

éines mod

(mdg4) et su(Hw) et aurait pour cons

équence le rattachement des

fibres de chromatine à la membrane nucl

éaire et leur réorganisation endomaines fonctionnels distincts(figure1).Plusieurs expériences réalisées dansdes cellules de disques imaginaux delarves de drosophile, valident cemodèle. Lorsque l'on introduit artifi-ciellement un élément gypsy dans

une s

équence génique localisée au

hasard dans le noyau, cette s quence est significativement d plac e vers la périphérie où sa position coïncide alors avec celle des complexes mod(mdg4)/su(Hw). De la même fa on, on observe que l introduction d'une séquence gypsy au sein de deux s

équences géniques distinctes

et localis

ées séparément dans le

noyau, provoque leur rapproche- ment en un site de localisation unique. Ce rapprochement n 'a pas lieu si on utilise des cellules mutées qui n 'expriment pas la protéine su(Hw).

Figure 1.Schéma hypothétique de

l'organisation des complexes mod(mdg4)/su(Hw)/gypsy dans les noyaux de cellules interphasiques.

Les lignes noires schématisent la

chromatine et la ligne gris foncée représente la lamina nucléaire. Les cercles rouges et les ovales gris indi- quent respectivement les protéines su(Hw) et mod(mdg4). * Le ph nom ne de polyténie a été principalement d crit dans les cellules des glandes salivaires de la larve de drosophile. A l 'interphase mitotique, les chromosomes homologues restent appariés et leur

ADN se r

plique sans division cellulaire ni même nucl aire. Les r pliques ne se s parent pas et les cen- trom res fusionnent formant ainsi des chromosomes "géants» dont la structure chromatinienne est aisé- ment observable en microscopie. 769

Enfin les auteurs montrent que

l organisation des fibres de chroma- tines via les super-complexes mod (mdg4)/su(Hw)/gypsy est li

ée à

l'état transcriptionnel des cellules.

Chez la drosophile, le choc ther-

mique a pour conséquence d'impor- tants changements de l tat transcrip- tionnel. Un petit nombre de g nes, les g nes heat-shock, est activé tandis que l expression du reste du génome est r prim e. Si l on soumet des cel- lules de disques imaginaux de larves de drosophile un choc thermique de 20 minutes à 37°C, on observe la dissociation des super-complexes mod(mdg4)/su(Hw)/gypsy et la d localisation des s quences d ADN associ es à ces complexes. Certaines séquences qui se trouvaient très proches l 'une de l'autre avant le choc thermique se retrouvent sépa- rées et des séquences qui étaient situ es à la périphérie sont déplacées vers le centre du noyau. Ces observa- tions sugg

èrent que le choc ther-

mique entra

îne une réorganisation

de la chromatine viala dissociation des complexes isolateurs gypsy et que cette alt ration de la structure de la chromatine corr le avec un change- ment brutal dans le processus de transcription. Cela permet de formu- ler l 'hypothèse selon laquelle les séquences gypsy, et plus générale- ment les s quences isolatrices, pour- raient être impliquées dans le contr le de l expression des gènes à travers la modulation de l organisa- tion spatiale de la chromatine.

Deux études récentes parues dans

Science en janvier 2001 [8, 9] complè-

tent et confirment le mod le propos par Gerasimova et al. Ces deux tra- vaux sugg

èrent fortement que

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