[PDF] Méthodes de criblage virtuel in silico: importance de lévaluation et

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2MiB}+ `2b2`+? /Q+mK2Mib- r?2i?2` i?2v `2 Tm#@

HBb?2/ Q` MQiX h?2 /Q+mK2Mib Kv +QK2 7`QK

i2+?BM; M/ `2b2`+? BMbiBimiBQMb BM 6`M+2 Q` #`Q/- Q` 7`QK Tm#HB+ Q` T`Bpi2 `2b2`+? +2Mi2`bX /2biBMû2 m /ûTfi¬i 2i ¨ H /BzmbBQM /2 /Q+mK2Mib b+B2MiB}[m2b /2 MBp2m `2+?2`+?2- Tm#HBûb Qm MQM-

Tm#HB+b Qm T`BpûbX

Jûi?Q/2b /2 +`B#H;2 pB`im2H BM bBHB+Q, BKTQ`iM+2 /2

Li?HB2 G;`/2

hQ +Bi2 i?Bb p2`bBQM, i2H@yRRjk9Ny Laboratoire Génomique, Bioinformatique et Applications

THÈSE présentée par

Nathalie LAGARDE

soutenue 29 pour obtenir le grade deDocteur

Discipline/ Sp

Méthodes de criblage virtuel in silico :

la recherche de nouveaux inhibiteurs de

M. ZAGURY Jean

M

RAPPORTEURS :

M. LANGER Thierry

M. SAETTEL Nicolas

JURY :

M. DALLEMAGNE Patrick

Mme. DUMAS Françoise

M. RODRIGO DE LOSADA Jordi

1 Remer Je tiens à exprimer tous mes remerciements au professeur dans son laboratoire, de gratitude. emerciements au docteur toutes m manuscrit et pour avoir fait de moi la chercheuse que je suis avoir accepté au

été là pour moi durant cette thèse, et qui a supporté mes envolées lyriques sans (trop) se plaindre. Il me

partagé duracell que 2 ou 3 fois et pour tous les bons moments de rigolade hise et son énorme gentillesse 2 pour ses imitations inimitables

Je termine donc par

t particulier Anne

Anne et Greg évidemment que je ne vois pas aussi souvent que je le voudrais. Je tiens à remercier

jamais baissles 3

Résumé

Le criblage virtuel

vérifier . inclu -le de criblage virtuel in silico/in vitro, dentifier in vitro devront être confirmés par des tests in vivo. interleukine 6, polyarthrite rhumatoïde 4

Résumé en anglais

Virtual screening is widely us

binding site physico in silico/invitro hierarchical approach screening allowed to identify new IL

In vitro results should be

in. 5

Table des matières

Remerciements

Résumé

Résumé en anglais

Table des matières

Liste des tableaux

Liste des figures

Liste des équations

Liste des abréviations

Première partie Introduction

1 Découverte de nouveaux médicaments

1.1 Histoire de la découverte des médicaments

1.2 Schéma général de R&D

1.2.1

1.2.2 Identification de hits

1.2.3 Génération et optimisation des lea

1.2.4 Tests pré

1.2.5 Tests cliniques

2 Méin silico

2.1 Généralités

2.2 Les chimiothèques

2.2.1 Différents types de chimiothèques

2.2.1.1

2.2.1.2 C

2.2.2 Formats de chimiothèques virtuelles

2.2.2.1 Les formats de fichiers 2

2.2.2.2 Les formats de fichiers 3D

2.2.3

2.2.3.1

2.2.3.2 Génération des conformations 3D

2.2.3.3 Fil

3 Criblage virtuel "

3.1 Recherche de similarité

6

Descripteurs de similarité

3.1.1.1 Descripteurs 2D

3.1.1.2 Descripteurs 3D

3.1.2 Métriques de similarité

3.2 Modèles pharmacophoriques "

3.2.1 Approches pharmacophoriques 2D

3.2.2 Approches pharmacophoriques 3D

3.2.2.1 Elucidation du pharmacophore

3.2.2.2 Criblage

3.3 Modèles de relations quantitatives structure

3.3.1 QSAR

3.3.2 QSAR 3D

3.3.2.1 Analyse comparative des champs moléculaires

3.3.2.2

3.3.2.3 GRID/GOLPE

3.3.2.4 Phase

3.4 Succès du criblage virtuel "

4 Criblage virtu

4.1 Identification du site de liaison

4.1.1 Structure co

4.1.2 Outils de prédiction de site de liaison

4.1.2.1 Outils de prédiction basés sur la géométrie

4.1.2.2 Outils de prédiction basés sur les énergies

4.1.2.3 Outils de prédiction basés sur la connaissance

4.2 Modèles pharmacophoriques basés sur la structure du récepteur

4.2.1 Approche basée sur le récepteur

4.2.2 Approche basée sur le complexe récepteur

4.3 RD

4.4 Conception de novo

4.4.1

4.4.2 Asse

4.4.3 Recherche combinatoire

4.4.4 Attribution de scores

7

4.5 Méthodes de docking

4.5.1 Docking avec ligand rigide

4.5.2 Docking avec ligand

4.5.2.1 Algorithmes de recherche

4.5.2.2 Scoring

4.5.3 Principaux logiciels de docking

4.5.4 Problématique lié aux méthodes de docking

4.5.4.1 Disponibilité des s

4.5.4.2 Importance du solvant

4.5.4.3 Gestion de la flexibilité de la protéine

4.6 Succès du criblage virtuel basé sur la structure

5 Evaluation des méthodes de criblage virtuel

5.1 Précision du positionnement

5.1.1 Ecart quadratique moyen ou RMSD

5.1.2 ive de déplacement RDE

5.1.3

5.1.4 Classification de précision basée sur les interactions

5.2.1

5.2.2 Les métriques de performance

5.2.2.1

5.2.2.2 Courbes de ROC (Rece

5.2.2.3 Robust Initial Enhancement (RIE)

5.2.2.4 Boltzmann

6 Objectifs de thèse

Deuxième partie Résultats

1 Evaluation des méthodes de criblage virtuel

1.1 SBVLS

1.1.1 Introduction

1.1.2 Publication

1.1. Discussion

1.1.4 8

1.1.4.2

1.1.5 Conclusion

1.2.1 Introduction

1.2.1.1 Les réc

1.2.1.2 Récepteurs nucléaires et évaluation des méthodes de criblage virtuel

1.2.2 Publication

1.2.3 Discussion

1.2.3.1 Séparation des jeux de données "

1.2.3.2 Sélection des RNs, des structures et des ligands à inclure dans la NRLiSt

1.2.3.3 Tentative de profilage des ligands agonistes et antagonistes à l

descripteurs structuraux

1.2.3.4 Présentation du site web de la NRLiSt BDB

1.2.4

1.2.4.1 Critique de la base de données ChEMBL

1.2.4.2 Déséquilibre inter

1.2.4.3 Diversité structurale de la NRLiST BDB

1.2.4.4 Améliorations

1.2.5 Conclusion

1.3 Importance du profil pharmacologique du ligand co

1.3.1 Introduction

1.3.2 Publication

1.3.3 Discussion

1.3 docking

1.3.3.2 Importance du ligand co

1.3.3.3 Recherche de nouveaux decoys

1.3.4 9

Conclusion

2 IL

2 La polyarthrite rhumatoïde

2.2 Interleukine IL

2.3 Protocole du criblage

2.3.1 Chimiothèque de criblage

2.3.2 Sélection de la structure et identification du site actif

2.3.3 Réalisation du criblage virtuel

2.3.4 Tests biologiques

2.3.4.1 Criblage expérimental par test cellulaire HEKTM

2.3.4.2 Essai de spécificité des produits confirmés

2.3.4.3 Test de liaison IL

2.3.5 Résultats préliminaires

Troisième partie Conclusion

Bibliographie

Liste des publications

Liste des communications orales

Po

Résumé

Résumé en anglais

10

Liste des tableaux

Tableau 1. Liste de quelques compagnies proposant des chimiothèques commerciales

33) (27/01/2014).

Tableau 2. Classification des principales chimiothèques généralistes en fonction du nombre de

33)
Tableau 3. Classification de quelques chimiothèques de fragments en fonction du nombre de

33) (30/01/2014).

Tableau 4. Classification de quelques chimiot Tableau 5. Valeurs seuils des différentes propriétés physico Tableau 6. Présentation de quelques bases de données toxicologiques publiques en fonction 82)
Tableau 7. Liste de quelques programmes publics et commerciau 82).
Tableau 8. Mode de représentation des points pharmacophoriques et exemple de modèles de

157, MOE 158, PHASE 159

160 161)

Tableau 9. Résumé des caractéristiques de quelques approches de pharmacophores 3D Tableau 10. Quelques succès obtenus dans la découverte de nouveaux composés actifs en

Tableau 11. Caractéristiques des

297, 298)

Tableau 12. Quelques exemples de logiciels de docking classés selon leur gestion de la

11 de la solution à apporter pour éviter cette erreur 359

Tableau 14. Quelques exemples de médicaments pour lesquels la structure 3D a été

383)
Tableau 15. Classification des 39 cibles de la DUD en fonction du v Tableau 16. Les récepteurs nucléaires sont des cibles potentielles pour un grand nombre de 473)
Tableau 17. Classification du nombre de publications et de composés associés à tort à BDB Tableau 18. Présentation des différents AMRR actuellement disponible (Ac: Anticorps, 502)

Tableau 19. Résultats préliminaires obtenus pour les 353 composés ayant montré un

71).K---

12

Liste des figures

Figure 1. Quelques grandes étapes de la découverte de médicaments au cours du XIXe et XXe 7) Figure 2. Modèle de R&D pour développer avec succès un nouveau médicament présentant 9)

Figure 3. Taux de succès des candidats médicaments à chaque étape des phases cliniques et

31
Figure 4. Classification des méthodes de criblage virtuel " ligand Figure 5. Evolution du nombre de publications de 1997 à 2013 dans la base de données Figure 6. Potentiel en candidats médicaments de collections de criblage commerciales (1 à 7 38
benzène. Figure 8. Représentation par les codes SMILES de la Figure 9. Exemple de deux codes InChI pour une molécule, l'alanine, avec (a) ou sans (b)

Figure 10. Code InChIKey standard de la L

Figure 11. Fichier SDF de la L43, illustrant

Figure 12. Fichier PDB de la L70. Dans la

13

Figure 13. Format MOL243

différents (c).

Figure 15. Mécanisme de liaison d'un ligand à son récepteur par sélection de la meilleure

73.
Figure 16. Evolution des causes d'attrition des candidats médicaments lors des phases 31
Figure 17. Comparaison de la distribution de huit propriétés entre les leads (en noir) et les 79).
Figure 18. Classification des descripteurs selon leurs dimensions99 Figure 20. Exemples de quelques fragments (rang de liai résolution 114 110

Figure 24. Illustration de la compara

109
14 chargée pour interagir avec le OH de la muscarine, le C analogues ou la double liaison des analogues furaniques de la muscarine 132. Le modèle 133.
ir de 5 antagonistes 136)
Figure 28. Conversion de la structure chimique en graphe réduit en 4 étapes (D : donneur de 137)
Lipophilique, A : Accepteur de liaisons hydrogènes, D : Do 140)
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