[PDF] Bases de données des mutations CFTR - Pourquoi tester les





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Know-Your-CFTR-Mutations-Infographic.pdf

7 sept. 2017 CFTR MUTATION CLASSES. Class II ... CFTR channel. Airway surface. MUTATION EXAMPLES ... More than 1700 mutations of the CFTR gene have.



Causes des variations phnotypiques de la mucoviscidose

Deux mutations de CFTR démontrent à quel point cette association entre génotype et phénotype peut être subtile. Une mutation responsable de mucoviscidose.



BONNES PRATIQUES DES ETUDES DU GENE CFTR

4 oct. 2016 Des exemples sont fournis dans le tableau 1. •. Mutation « CF » (A). Mutations associées à des formes classiques de mucoviscidose et dont l' ...



Bases de données des mutations CFTR - Pourquoi tester les

15 nov. 2018 Bases de données des mutations CFTR mutation = variant = variation de séquence = altération. Termes ne préjugeant pas du caractère pathogène.



De lorigine de la mutation F508del du gène CFTR

1989: découverte du gène CFTR et de la mutation F508del la plus fréquente chez les patients muco. • 1990: découverte d'autres mutations dans le gène CFTR.



Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Evaluation

5 nov. 2021 Il faut particulièrement suspecter la présence d'une mutation de CFTR chez les patients atteints de RSC si les éléments suivants sont ...



Présentation PowerPoint

une seule mutation du gène CFTR associée à la mucoviscidose (Tableau 4). 2. On considère comme ayant un diagnostic incertain de mucoviscidose tout 





Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Affections

5 nov. 2021 Recherche de mutations CFTR chez des ... ans chez lesquels les mutations de CFTR ... -11/147 (7%) porteurs d'1 mutation CFTR MV dont 1.



Classification of CFTR mutation classes

1 juil. 2016 (CFTR) mutations on the basis of therapeutic strategies. ... based on CFTR gene mutation classes2 ... system categorises CFTR mutations.



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Mutation(s) à rechercher : ? Conjoint ? atteint de mucoviscidose ? ABCD ? hétérozygote connu (précisez la mutation) :



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En terme de conseil génétique les mutations « CFTR » ne doivent pas être considérées pour le diagnostic pré- natal ou la recherche du statut d'hétérozygote 



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Les mutations de classe 5 engendre une diminution de la disponibilité de la protéine CFTR au niveau de la mem- brane Présente chez environ 70 des malades la 



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23 oct 2016 · (gène CFTR) ANALYSES DEMANDÉES Mucoviscidose CFTR recherche des mutations les plus fréquentes : cotation NABM B400 réf 4041



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Ces muta tions entraînent une altération de la fonction du CFTR qui est réglé par la concentration en ATP cytosolique Un exemple de mutation conduisant à de 



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Nom du sujet atteint ou hétérozygote : RIHN4140 ? Recherche d'hétérozygotie chez un apparenté de malade (mutation connue) Mutation à rechercher : RIHN570



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De l'origine de la mutation F508del du gène CFTR Emmanuelle Génin et Claude Férec UMR1078 Brest Philip Farrell Univ Wisconsin Madison USA 



[PDF] Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Affections

5 nov 2021 · Molecular consequences of cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene mutations in the exocrine pancreas Gut 2003 Aug;52(8):1159-64

  • Quel est le rôle du gène CFTR ?

    La protéine CFTR est présente dans la membrane des cellules de différentes muqueuses : respiratoire, digestive… Elle fonctionne comme un canal qui permet l'échange d'ions chlorures entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule. Lorsque son gène est muté, le canal dysfonctionne.

  • Pourquoi la mutation de CFTR n'affecte que certains organes chez les individus atteints de la mucoviscidose ?

    Cette mutation entraîne un mauvais fonctionnement de la protéine CFTR. En effet, à cause des mutations du gène CFTR, la protéine est soit absente, soit anormale. Par conséquent, les ions chlorure ne peuvent pas passer correctement à travers les cellules.

  • Quelle type de mutations est à l'origine la mucoviscidose ?

    Il existe près de 1 500 mutations de ce gène. La plus fréquente (Delta F 508) est en cause chez 70 % des malades. Selon la nature de la mutation du gène portée par la personne, la mucoviscidose sera plus ou moins sévère. La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive.
  • Pourquoi la mutation CFTR n'affecte que certains organes chez les individus atteints de mucoviscidose ? Tout simplement parce que cette protéine n'est présente que dans les cellules ou plutôt dans leur membrane, de muqueuses telles que digestive ou respiratoire.
Journée Dépistage Néonatal de la Mucoviscidose

15 novembre 2018

ASPECTS GENETIQUES

- Bases de données des mutations CFTR - Pourquoi tester les parents des enfants atteints ? Emmanuelle Girodon-Boulandet, MD, généticien moléculaire Caroline Raynal, PharmD, généticien moléculaire Marie-Pierre Audrézet, PhD, généticien moléculaire

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018 2

Bases de données

des mutations CFTR mutation = variant = variation de séquence = altération Termes ne préjugeant pas du caractère pathogène

AEToujours qualifier une mutation, un variant,

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Variants du gène CFTR

3

CFTR Exon

3 p.Glu60* p.Gly85Glu c.262_263del 4 p.Arg117His p.Tyr122* c.489+1G>T

5 7 8 10 11 12

Intron 12

13 14 15 16 18 20 21 22

Intron 22

23 24
c.579+1G>T p.Leu206Trp c.948del p.Arg334Trp p.Arg47His p.Arg347Pro c.1210-12T[5_9]) p.Ala445Glu p.Ile507del p.Phe508del c.1585-1G>A p.Gly542* p.Ser549Arg p.Gly551Asp p.Gln552* p.Arg553* c.1766+1G>A c.2011del c.2051_2052delinsG p.Trp846* c.2657+5G>A c.2988+1G>A c.3140-26A>G p.Leu1065Pro p.Arg1066Cys p.Asp1152His p.Arg1162* c.3528del p.Ser1251Asn c.3773dup p.Trp1282* c.3889dup p.Asn1303Lys c.1680-886A>G c.3718-2477C>T 27
¾ > 2000 variations de séquence (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) ¾ Tous types de variants ; variants ponctuels ++ dont faux-sens : 50% ¾ 50 délétions / duplications de grande taille ¾ Distribution et fréquence variables selon les origines géographiques / ethniques ¾ Impacts variés sur l'edžpression du gğne etͬou de la protĠine CFTR

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Corrélations génotype-phénotype

4

Mucoviscidose

" sévère »

Mucoviscidose

" modérée » Pathologie CFTR Pas de symptome

Phénotypes

Génotypes

Neutre CFTR-RD CF

Mutations

× Sévérité Large spectre

pathogénicité indéterminée ?

Variants rares ?

CF/CF

CF/Large spectre CF/CF CF/CFTR-RD CF/neutre

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Evaluation du caractère pathogène des variants 5 - Nature des variants - Données épidémiologiques - In vivo : ARNm cellules nasales - In silico : outils bioinformatiques - In vitro : mini-gènes - Ex vivo : tests électrophysiologiques, organoïdes - In silico : outils bioinformatiques - In vitro : tests fonctionnels (maturation, fonction)

Patients - Observations cliniques

- Bases de données

Gène

- Mutations - Mutations

Protéine

ARN messager

¾ Mutation CF certaine / possible A

¾ Mutation CFTR-RD B

¾ Mutation (très probablement) non CF C

¾ Mutation de signification incertaine D

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Bases de données des mutations CFTR

6

Nom Construction + -

Observation

initiale

2031 variants

Tous phénotypes

-Observations uniques ++ -Pas de contrôle des données CFTR2

Registres de

patients CF -89 052 patients -Données cliniques complètes -Données épidémiologiques et de la littérature ->80.000 patients CF -400 variants " fréquents » annotés -Pas de classe CFTR-RD

CFTR-France Laboratoires

français de génétique " experts » -816 variants différents (70й rares ч5dž) -Classe CFTR-RD -Tous phénotypes -Collaboration avec le registre français: vérification, mise à jour des données -ǀaluation de l'impact par les outils bioinformatiques -5047 individus -Recueil non exhaustif des patients -Données cliniques parfois incomplètes (CFTR-RD)

CFTR3 Registres de

patients CF -Variants rares -A l'Ġtat de projet; pas en accès libre

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

CFTR2 vs CFTR-France

Non disease-causing: 7%

VUS: 40%

84% missense

Disease-causing: 53%

327 CF-Causing

34 Varying Clin. Consequence (VCC)

39 CFTR-RD

CF-causing: 84%

VCC: 9%

Non CF-causing: 5% VUS: 2%

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

CFTR-France

8 Variant rare non rapporté dans CFTR2 - ex : G1249R

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

CFTR-France

9 Variant rare non rapporté dans CFTR2 - ex : G1249R

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

CFTR-France

10 Variant à large spectre phénotypique - ex : L206W = variant qui en trans d'une mutation CF-causing, peut causer un phénotype CF ou CFTR-RD

37 avec

mutation

CF-causing

Majorité de

patients

ш30 ans

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Pénétrance

11 R117H Variant CFTR-RD à pénétrance faible - ex : R117H

CFTR-RD Non CF

CFTR-France R117H

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Pénétrance vs bases de données

12 (T)7 ou (T)5

Thauvin-Robinet, J Med Genet 2009

0.03% 0.06% 1.2% 1.4% (96.9%)

Pénétrance

F508del/R117H

Variant CFTR-RD à pénétrance faible - ex : R117H

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Pénétrance

13 Variant CFTR-RD à pénétrance faible - ex : TG12T5

TG12T5

CFTR-RD Non CF

CFTR-France TG12T5

Variant Fréq allél. pop

générale

Nb NN hétéroz

comp F508del

Pénétrance

T5 3,92 19 0,173

TG11T5 2,5 2 0,029

TG12T5 1,13 11 0,348

TG13T5 0,13 3 0,825

autre variant en cis : 8/18 (44,4%) Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018 14

Pourquoi tester les parents

des enfants atteints ?

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

2 mutations

Vérification du génotype

15 ou

Homozygote

F508del/F508del

Etude des parents +++

Conséquences : - diagnostic chez le patient

- diagnostic prénatal invasif/non invasif : diagnostic préimplantatoire - détection des porteurs sains chez les apparentés

1 mutation homozygote ?

ou

Hétérozygote

composite pour une délétion

F508del/délétion

F508del/N F508del/N F508del neg

sur le même chromosome : " en cis »

Hétérozygote pour un allèle complexe

F508del;l1027T / ?

F508del;l1027T neg

sur 2 chromosomes différents " en trans »

Hétérozygote composite

N1303K/F508del

F508del/N N1303K/N

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Vérification du génotype

Bergougnoux, J Cyst Fibros 2016

F508del / 3272-26A>G

TS non interprétable

2 ? DNN positif

TIR : 82, 73, 71 ng/mL

allèle complexe

F508del et 3272-26A>G

Etude des haplotypes : suggère la survenue de novo de la mutation

Test des parents fait à 3 mois

F508del et 3272-26A>G

= allèle complexe

TS négatif

Aucun variant

Etude des parents indispensable

> négatif > enfant non atteint Hétérozygote simple pour un allèle complexe c.[1521_1523del;3140-26A>G];[=] (F508del;3272-26A>G/N)

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Diagnostic prénatal non invasif sur sang maternel ‰ Détection qualitative de mutations spécifiquement paternelles = diagnostic " »

Mère

Mère

muté

Allèle

normal

Mère

Mère

‰ Détection quantitative de mutations maternelles

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Conseil génétique : parents, apparentés et conjoints 1 1 2/3 1/210 1/35

1/35 1/2

1/4 1/35

1/560

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Conseil génétique : parents, apparentés et conjoints

1/2 1/2

DNN positif

Hétérozygote simple F508del

TS négatif

Risque résiduel

faible

Risque 1/4

Risque ?

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018 20 modulateurs

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Dépistage néonatal en France 2002-2016

Variant Fréquence allélique/

2343 NN

G551D 2,05%

Mutations de portail (10 AMM) 2,47%

+ Autres mutations (33 FDA) 14,8%

Potentiateur

™Changement des demandes des couples pour le DPN ? AE Pas de modification des donnĠes d'aprğs les rapports d'actiǀitĠ de l'Agence de la biomĠdecine

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Bonjour Emmanuelle,

J'ai ǀu en consultation pour information sur le DPI, un couple ayant une fille Alma G, a eu un dépistage néonatal positif avec une TIR à 60,5. Test de la sueur intermédiaire en titrimétrie puis 2 fois négatifs en coulométrie. Génétique : Mutation Phe508del héritée du père / Variant c.3454G>C(p.Asp1152His) hérité de la mère Alma va bien mais est suivie au CRCM et a de la kiné 3 fois par semaine Le couple demande un diagnostic prénatal ou préimplantatoire. Ces procédures sont-elles receǀables compte tenu du gĠnotype d'Alma ? Quel est le phénotype en rapport ces mutations en trans ?

Merci pour votre aide,

Bien à vous,

Sophie

Variant de la liste FDA Ġligible ă l'Ivacaftor

Journée DNN Mucoviscidose - 15 novembre 2018

Dépistage néonatal en France 2002-2016

Variant Fréquence / 2343 NN

G551D 2,05%

Mutations de portail (10 AMM) 2,47%

+ Autres mutations (33 FDA) 14,8%

F508del homozygote 40,0%

Potentiateur

Correcteur

+Potentiateur +Stabilisateur Journée Dépistage Néonatal de la Mucoviscidose

15 novembre 2018

Merci !

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