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THESE DE DOCTORAT

Physiopathologie

Présentée et soutenue par

Stéphanie BRAYER

Le 17 décembre 2013

Pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Paris-Est

LES FONCTIONS NON-APOPTOTIQUES ET

PRO-FIBROSANTES DE LA PROTEINE PRO-

APOPTOTIQUE BAX DANS LA FIBROSE

PULMONAIRE IDIOPATHIQUE

Sous la direction du Professeur Bruno CRESTANI

Et sous la co-direction du Docteur Arnaud MAILLEUX Professeur Sylvain MARCHAND-ADAM Président du jury

Professeur Dominique ISRAEL-BIET Rapporteur

Professeur Philippe BONNIAUD Rapporteur

Docteur Arnaud MAILLEUX Examinateur

Professeur Bruno CRESTANI Directeur de thèse

Remerciements

Je tiens tout d"abord à remercier les Professeurs Dominique Israel-Biet, Philippe Bonniaud et Sylvain

Marchand-Adam d"avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse.

Je tiens à remercier le Docteur Marina Pretolani pour m"avoir accueilli dans son laboratoire, ainsi que

pour sa gentillesse et ses conseils avisés. Merci Marina pour m"avoir fait découvrir la cuisine italienne à

Noël , et je n"oublie pas la Paella !

Je tiens à remercier le Professeur Bruno Crestani de m"avoir accueilli dans son équipe et de m"avoir

donné l"opportunité d"effectuer ma thèse au sein de son équipe. Merci beaucoup Bruno pour votre

soutien, votre encadrement et vos conseils scientifiques.

Je tiens à remercier Madame Nathalie Josso pour son aide financière au cours des trois premières années

de ma thèse (Prix Mariane Josso, Fondation pour la Recherche Médicale) ainsi que le Fonds de

dotation " Recherche en santé respiratoire » qui a financé ma quatrième année de thèse. Je tiens aussi à

remercier l"association CARDIF qui a permis que ce projet se fasse.

Je tiens aussi à remercier les membres de l"équipe 2, Nassima, Corinne, Marlène, Marianne, Fatima,

Séverine, Pascale, Julien F, Julien B (ton fantôme Casper te remercie pour tout le réconfort durant ces

années !). Rania merci pour tes conseils scientifiques et ton expertise du maniement du FACS, ainsi que

pour ton amitié. Merci beaucoup Clémentine pour tes conseils pour la thèse. Je remercie aussi les

membres de l"équipe 4, Alexandra, Aude et Ignacio.

Un grand Merci à Corentine, une gestionnaire hors pair, toujours à l"écoute, efficace et tellement

indispensable. Merci Béatrice pour nos discussions, ta bonne humeur et nos fous rires. Merci Diallo Sickou, pour toujours passer me faire un petit coucou et merci encore pour ta bonne humeur et ta gentillesse.

Merci Docteur Keren (Po... non Borensztajn !) pour ton écoute et ta gentillesse. Merci pour tes conseils

et ton humour que j"apprécie tellement ! Merci Olivier pour les aprèm Crêpes Nutela/Confiture, toujours à la pointe du goût ! Merci Valérie pour tes conseils que ce soit sur le plan scientifique ou humain.

Je remercie le Docteur Laurent Plantier pour ses conseils avisés et sa vision du monde scientifique, je tiens

à remercier aussi le Docteur Monique Dehoux et le Docteur Marcel Bonay.

Merci Audrey, pour les conseils de dernière année de thèse et pour toute l"aide que tu m"as apporté pour

les manips malgré, un genou en moins, une maladie de Lyme et une intoxication au CO2..., tu pourras

au moins te vanter que ce qui ne tue pas rend plus fort...

Ma Charlène, il va falloir beaucoup d"années pour que je puisse rembourser ma dette, merci pour

toujours me pousser à mieux faire, merci de m"avoir donné du courage et de la confiance, merci d"être

tout simplement une amie. Merci aussi de me laisser m"étaler sur ton bureau, c"est provisoire, bien

entendu ! (6 mois pas plus !).

Merci Garthiga pour ta gentillesse, ta bonne humeur à toute épreuve, ta générosité et merci aussi pour

m"avoir sauvé la vie (plusieurs fois déjà !). Nos nocturnes et les plats Jap que nous avons partagés avec

Elika et Rania vont me manquer (surtout le chirashi saumon !). Ne change surtout pas, tu es

formidableeeeeeee...

Elika, quatre ans déjà!, presque 1260 jours passés dans le même bureau, à voir le soleil ou la lune !,

beaucoup de paquets de mouchoirs utilisés (une pensée particulière pour la boîte à ...), mais aussi

heureusement beaucoup de fous rires (j"accuse..., Toop Toop...), c"est passé vite, merci d"avoir partagé

avec moi tous ces moments et ceux qui vont suivre... Merci encore Elika pour les opérations musclées de

remise en place du dos. N"oublie pas de t"entraîner quand je ne serais plus là, " quand sa pègue, tu jettes

la chocolatine dans la poche, que tu mets dans la malle de la voiture ! » Voiture qu"il faudrait que tu

conduises au passage!

Merci à tous les membres du bureau étudiant, ceux qui sont partis, ceux qui restent et ceux qui arrivent,

Rachel, Elise, Sara Tadbiri, Sara Melbouci, Sarah, Kahina, Sophie LKS (merci pour les nems lol, et

laisse le dormir !!), Sophie qui nous a quitté pour le Canada, Akila (merci pour ses 3 années en ta

compagnie si agréable), Laura (merci pour ta gentillesse et ton aide précieuse), Elodie, Pauline (merci

pour les " recherches approfondies » que tu as faites pour moi ...), Tania, Stéfanie " la petite » et

Nicolas ou " TIC et TAC » pour les intimes, Paër, Martine, Marc, Delphine et Aude. Merci Aude M2

(Mon idole) pour m"avoir fait découvrir la cuisine Africaine par livraison, qui n"arrive jamais au site de

la Faculté cela dit en passant! Merci à Natacha pour avoir rapporté le soleil de Marseille, et ta bonne

humeur tous les jours de la semaine à Saint-Ouen !

Je tiens à remercier aussi tous les membres de l"unité 700 Inserm et tout particulièrement les membres de

l"équipe 1 d"épidémiologie, Bibi, Bénédicte, David, Dominique (et ses huiles essentielles et ses jolies

plantes, merci pour cette verdure !), Jay, et le Dr Gabriel Thabut. Une pensée spéciale pour Paul et Martine qui sont partis profiter des joies de la retraite.

Un grand Merci à Joëlle qui m"a accueilli dans le laboratoire à mon arrivée dans l"unité 700. Merci

Joëlle d"avoir pris le temps de me montrer le fonctionnement du laboratoire, merci pour ta gentillesse, ta

patience et tes références musicales que j"adore ! tu es vraiment une maman poule pour moi et pour

beaucoup d"autres j"en suis sûr!

Je tiens aussi à remercier ma famille, ma mère, mon père, ma soeur, ma cousine, Jean-René, Inès et Lilian

pour tout le soutien qu"ils m"ont apporté durant ses quatre années loin de la maison et du soleil du midi.

Ma tante Marie-josé, ma cousine Cécile, mon cousin Vivien qui m"ont accueillie dans leur foyer Parisien

durant ces quatre années. Merci Marie-Jo pour tout ce que tu m"as apporté, pour ton soutien, ton écoute,

ton aide, ta générosité, tu es une tatie géniale.

Merci à mes amies d"enfance Maryline, Sandra, Sandrine, Stéphanie, Marjolaine, Anne qui ont

supporté mes histoires de laboratoires, merci les filles ! Et Merci infiniment Irène pour l"aide que tu m"as

apporté malgré la distance, je t"en dois une !

Merci Docteur Arnaud Mailleux pour ton soutien durant ses quatre années, pour toute l"expérience

scientifique que tu m"as permis d"acquérir et aussi Merci Arnaud pour ta patience, tes conseils durant ces

quatre années (je pense aussi à tous les paquets de mouchoirs que je te dois !!!). Désolé Arnaud pour tes

premiers cheveux blancs !!!

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173

TABLE DES MATIERES

CHAPITRE I- LES FONCTIONS DE LA PROTEINE BAX DANS L'APOPTOSE&&&&&&&&22

I. LA MORT CELLULAIRE PAR APOPTOSE!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!""

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LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES

Tableau 1 : Récapitulatifs des phénotypes des souris invalidées pour les membres de la famille BCL-2..54

Tableau 2 : Résumés des interactions de BAX avec différentes protéines nucléaires..............................126

Figure 1 : Mort par apoptose des cellules du mésenchyme dans l'espace interdigital des membres en

développement chez la souris..............................................................................................................12

Figure 2 : Mort des cellules du corps des bourgeons terminaux par apoptose chez la souris femelle pubère

à 5 semaines.........................................................................................................................................12

Figure 3 : La morphologie des cellules apoptotiques..................................................................................14

Figure 4 : Voie intrinsèque de la mort cellulaire chez l'homme.................................................................19

Figure 5 : Les différentes voies d'activation de la caspase-8......................................................................20

Figure 6 : Inhibition de la capsase-8 par FLIP............................................................................................22

Figure 7 : Le nécrosome un complexe impliqué dans la nécrose induite par TNF.....................................23

Figure 8 : Les différentes caspases..............................................................................................................27

Figure 9 : Schémas de l'activation de la pro-caspase..................................................................................28

Figure 10 : Représentation schématique de la structure des huit IAPs humaines.......................................32

Figure 11 : Les protéines IAPs inhibent l'apoptose en liant les caspases activées.....................................34

Figure 12 : La nécrose cellulaire médiée par AIF. Le MNNG (N-Methyl-N'-Nitro-N-Nitrosoguanidine)

est un agent anti-cancéreux alkylant. ..................................................................................................37

Figure 13: Les membres de la famille des protéines BCL-2.......................................................................38

Figure 14 : Comparaison des phénotypes des souris triple KO Bim Bid Puma et double KO Bax Bak au

niveau de l'espace interdigital (A) et de l'ouverture du vagin (B)......................................................53

Figure 15 : Illustration des isoformes de la protéine humaine BAX...........................................................59

Figure 16 : Structure primaire (a) et tertiaire (b) de BAX humain..............................................................62

Figure 17: Modèle de la balance apoptotique. ............................................................................................64

Figure 18 : Les modèles d'activation faisant intervenir les protéines apoptotiques à domaine BH3 unique.

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[PDF] Bis 22 Uhr für Sie da!