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1 Université de Bordeaux

U.F.R. DES SCIENCES MÉDICALES

Année 2015 N°3141

DIPLÔME DǯÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

présentée et soutenue publiquement le 21 octobre 2015 par

Benjamin BONHOMME

né le 6 novembre 1986

à Cannes

(Alpes-Maritimes)

ÉTUDE RÉTROSPECTIVE À PROPOS DE 144 CAS

MOLECULAR PATHOLOGY OF ANAPLASTIC THYROID CARCINOMAS: A RETROSPECTIVE STUDY OF 144 CASES Jury Monsieur le Professeur Antoine DE MASCAREL Président du jury Monsieur le Professeur Jean-Philippe MERLIO Rapporteur Monsieur le Professeur Bogdan NICOLESCU-CATARGI Juge

Madame le Docteur Hélène TROUETTE Juge

Monsieur le Docteur Yann GODBERT Juge

Madame le Docteur Isabelle SOUBEYRAN Directrice de thèse 2

3 TABLE DES MATIÈRES

LISTE DES ABRÉVIATIONS ........................................................................................................... 6

LISTE DES FIGURES (TABLEAUX, GRAPHIQUES, IMAGES) ........................................................... 8

LISTE DES ANNEXES .................................................................................................................. 10

RÉSUMÉ ..................................................................................................................................... 11

GÉNÉRALITÉS .......................................................................................................................... 12

1. Rappels anatomique et histologique du corps thyroïde ....................................................... 12

A. Anatomie .................................................................................................................... 12

B. Histologie .................................................................................................................... 13

Épidémiologie des cancers thyroïdiens .............................................................................. 13

3. Anatomie pathologique des tumeurs thyroïdiennes ............................................................ 15

II.

1. Définition (OMS 2004) ...................................................................................................... 16

Épidémiologie .................................................................................................................. 16

3. Facteurs de risque ............................................................................................................. 16

Présentation clinique ........................................................................................................ 17

5. Extension tumorale et classification TNM .......................................................................... 17

Aspects macroscopiques ................................................................................................... 18

Aspects microscopiques .................................................................................................... 19

A. Aspect sarcomatoïde .................................................................................................. 20

Aspect épithélial ................................................................................................

MAP-kinase ............................................................................................................ 25

PI3K-AKT ............................................................................................................... 26

NF-Ɉ ..................................................................................................................... 27

WNT-Ⱦ-caténine ..................................................................................................... 27

Autres voies ........................................................................................................... 28

Modèle de progression tumorale ................................................................................. 28

Autres altérations moléculaires rencontrées dans les CAT ............................................ 29

Gains, amplifications, délétions .............................................................................. 29

Translocations ....................................................................................................... 29

Mécanismes épigénétiques ...................................................................................... 30

4 D. Un exemple de récepteur à activité tyrosine kinase : le point sur ALK ............................. 30

12.

Evolution et pronostic ..................................................................................................... 31

13. Principes généraux des thérapies conventionnelles ........................................................... 33

A. Place de la chirurgie ..................................................................................................... 33

Place de la radiothérapie .............................................................................................. 34

Place de la chimiothérapie conventionnelle................................................................... 34

14.

Intérêt des thérapies ciblées émergentes ......................................................................... 34

III.

B422343 4 C

43 ǯ24D .................................................................................... 37

ère partie

: Prévalence et intérêt de la recherche des réarrangements de ALK dans les CAT ..... 37

A. Contexte ..................................................................................................................... 37

B.Objectifs...................................................................................................................... 38

ème partie

: Étude par séquençage de nouvelle génération (NGS) de cibles thérapeutiques

potentielles dans les CAT avec corrélations immunohistochimiques (IHC) ............................... 38

A. Contexte ..................................................................................................................... 38

B.Objectifs...................................................................................................................... 39

ère partie

: Prévalence et intérêt de la recherche des réarrangements de ALK dans les CAT ..... 52

A. Immunohistochimie (IHC)

............................................................................................ 52 B.

FISH ALK .....................................................................................................................54

RT-PCR .......................................................................................................................56

ème partie

: Étude par séquençage de nouvelle génération (NGS) de cibles thérapeutiques

potentielles dans les CAT avec corrélations immunohistochimiques (IHC) ...............................59

A. Immunohistochimie (IHC)

5 D. FISH RET ..................................................................................................................... 67

VI.

DISCUSSION ......................................................................................................................... 68

ère partie

: Prévalence et intérêt de la recherche des réarrangements de ALK dans les CAT .... 68 2

ème partie

: Étude par séquençage de nouvelle génération (NGS) de cibles thérapeutiques

potentielles dans les CAT avec corrélations immunohistochimiques (IHC) ............................... 70

A. Oncogenèse des CAT ................................................................................................... 71

Arguments morphologiques ................................................................................ 71

Mutations de BRAF ............................................................................................. 71

Mutations de RAS ................................................................................................ 72

Filiation entre carcinomes bien différenciés et CAT ............................................... 72

Voie PI3K-AKT .................................................................................................... 73

Altération de TP53 ............................................................................................... 74

Altération de PTEN ............................................................................................. 75

Altération conjointe de PTEN et de TP53 .............................................................. 75

i. Atteinte conjointe des voies MAP-kinase et PI3K-AKT ........................................... 75 B.

Émergence de nouveaux gènes .................................................................................... 76

MET .................................................................................................................... 76

ALK .................................................................................................................... 76

APC .................................................................................................................... 76

ERBB2 ................................................................................................................ 77

e.RET..................................................................................................................... 77

32B4 ǯ00C2A4 ........................................................................................................ 124

6 LISTE DES ABRÉVIATIONS

- ACE : Antigène carcino-embryonnaire -ADN : Acide désoxyribonucléique - AJCC : American joint committee on cancer (AJCC) - AKT : Protéine kinase B - ALK : Anaplastic lymphoma kinase - AMM : Autorisation de mise sur le marché - APC : Adenomatous polyposis coli - ARN : Acide ribonucléique - ATM : Ataxia telangiectasia mutated kinase - BCR-ABL : Breakpoint cluster region protein - Abelson murine leukemia viral oncogene - BRAF : V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 - CAT : Carcinome anaplasique thyroïdien - CBP : Carcinome broncho-pulmonaire - CDKN2A :

Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A

- CHU : Centre hospitalier universitaire - CK haut pds moléculaire : Cytokératines de haut poids moléculaire - C-KIT : Récepteur du facteur de cellule souche - CLCC : Centre de lutte contre le cancer - C-MET : Hepatocyte growth factor receptor - COSMIC : Catalog of somatic mutations in cancer (catalogue des mutations somatiques des cancers) -CTNNB1 : Catenin (cadherin-associated protein) bêta 1

ɈB : Nuclear factor-kappa BB

- OMS : Organisation mondiale de la santé (WHO : World health organization) - p53 : Protéine p53 - PAX8 : Paired box gene 8 -PCR : Polymerase chain reaction (réaction en chaîne par polymérase) - PDGF/R : Platelet-derived growth factor (receptor) - PGM

TM : Personal Genome Machine®

7 - PI3K: Phosphoinositide 3-kinase

- PIK3CA/B : Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, sous-unité catalytique alpha/bêta -00A2ɀ ǣ 0eroxisome proliferator-activated receptor gamma - PTEN : Phosphatase and tensin homolog -RAS : Rat sarcoma virus -RT : Radiothérapie -RT-PCR

: Reverse transcription polymerase chain reaction (réaction en chaîne par polymérase

après rétro-transcription) - SMAD4 : Similar to mad-mother against decapentaplegic - SNP : Single nucleotidic polymorphism (polymorphisme nucléotidique) - STRN : Striatine - TDM : Tomodensitométrie - TGFȾ : Transforming growth factor Ⱦ- TMA : Tissue microarray ǲwinglessǳ et de ǲ-"-ǳ

8 LISTE DES FIGURES (TABLEAUX, GRAPHIQUES, IMAGES)

- Figure 1 ǣ A"...- ...- ǯ A4- Figure 15 """ 0" Idéogramme du chromosome 10 indiquant la position des sondes encadrantes RET 9 Figure 4 Tableau des différentes composantes histologiques de la cohorte

Figure 4

Figure 50

Figure

Figure 5

Figure ère

Figure è

Figure 5

Figure 60

Figure

Figure 6

Figure 63

Figure 6

Figure 65

Figure 67

Figure 68

Figure 69

Figure 70

Figure 72

10 LISTE DES ANNEXES

- Annexe 1 11

RÉSUMÉ

TitrePathologie moléculaire des carcinomes anaplasiques thyroïdiens : étude

Introduction

études immunohist

mutationnelle a été réalisée par

Résultats

Conclusion

Discipline

Mots 12 I. Gquotesdbs_dbs9.pdfusesText_15

[PDF] Pathologie moléculaire des carcinomes anaplasiques thyroïdiens

L8GBb KmHiB@/Bb+BTHBM`v QT2M ++2bb

2MiB}+ `2b2`+? /Q+mK2Mib- r?2i?2` i?2v `2 Tm#@

HBb?2/ Q` MQiX h?2 /Q+mK2Mib Kv +QK2 7`QK

Tm#HB+b Qm T`BpûbX

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1 Université de Bordeaux

U.F.R. DES SCIENCES MÉDICALES

Année 2015 N°3141

DIPLÔME DǯÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

Benjamin BONHOMME

à Cannes

ÉTUDE RÉTROSPECTIVE À PROPOS DE 144 CAS

Madame le Docteur Hélène TROUETTE Juge

Monsieur le Docteur Yann GODBERT Juge

3 TABLE DES MATIÈRES

1. Rappels anatomique et histologique du corps thyroïde ....................................................... 12

3. Anatomie pathologique des tumeurs thyroïdiennes ............................................................ 15

1. Définition (OMS 2004) ...................................................................................................... 16

3. Facteurs de risque ............................................................................................................. 16

5. Extension tumorale et classification TNM .......................................................................... 17

4 D. Un exemple de récepteur à activité tyrosine kinase : le point sur ALK ............................. 30

13. Principes généraux des thérapies conventionnelles ........................................................... 33

B422343 4 C

43 ǯ24D .................................................................................... 37

ère partie

ème partie

ère partie

A. Immunohistochimie (IHC)

ème partie

A. Immunohistochimie (IHC)

5 D. FISH RET ..................................................................................................................... 67

ère partie

ème partie

32B4 ǯ00C2A4 ........................................................................................................ 124

6 LISTE DES ABRÉVIATIONS

Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A

ɈB : Nuclear factor-kappa BB

TM : Personal Genome Machine®

7 - PI3K: Phosphoinositide 3-kinase

8 LISTE DES FIGURES (TABLEAUX, GRAPHIQUES, IMAGES)

Figure 4

Figure 4

Figure 4

Figure 4

Figure 4

Figure 50

Figure

Figure 5

Figure ère

Figure è

Figure è

Figure 5

Figure 5

Figure 5

Figure 5

Figure 60

Figure

Figure 6

Figure 63

Figure 6

Figure 65

Figure 67

Figure 68

Figure 69

Figure 70

Figure 72

10 LISTE DES ANNEXES

RÉSUMÉ

Introduction

études immunohist

Résultats

Conclusion

Discipline