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Université Pierre et Marie Curie

Ecole Doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (ED394)

Laboratoire UMR INSERM-UPMC 1166

Contrôle glycémique informatisé en réanimation

Par Pierre KALFON

Thèse de doctorat

Dirigée par Bruno RIOU

Présentée et soutenue publiquement le 10 juin 2014

Devant un jury composé de :

Karine CLEMENT PU-PH, IHU de Cardiométabolisme et Nutrition (ICAN) et Service de Nutrition, GH Pitié-Salpêtrière, Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) Jean CHASTRE, PU-PH, Service de Réanimation médicale, GH Pitié-Salpêtrière, AP-HP Carole ICHAI, PU-PH, Service de réanimation médico-chirurgicale, CHU de Nice Jean MANTZ, PU-PH, Hôpital Beaujon, Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val de Seine,

Rapporteur

Eric RENARD, PU-PH, CHRU Montpellier, Rapporteur

Michel SORINE, Directeur de recherche INRIA

Bruno RIOU, PU-PH, UMRS INSERM 1166 et Service d'accueil des urgences, GH Pitié-

Salpêtrière, AP-HP

2/2

RESUME

L"hyperglycémie est très souvent présente chez le patient de réanimation, liée à une

insulinorésistance et une production accrue de glucose par le foie. La relation entre hyperglycémie en

réanimation et pronostic défavorable était déjà établie lorsque Van den Berghe et al montra une

réduction de mortalité associée à une insulinothérapie intensive visant à normaliser la glycémie. Du

fait de l"impossibilité à reproduire cet effet bénéfique et de la mise en évidence d"une surmortalité

associée à un contrôle glycémique strict par rapport à un contrôle visant une glycémie < 10mmol/L

(étude NICE-SUGAR), le premier objectif de cette thèse fut de rechercher à l"aide d"une étude

multicentrique (étude CGAO-REA) une association entre utilisation d"un logiciel facilitant le contrôle

glycémique strict et réduction de mortalité.

Malgré le résultat négatif de l"étude CGAO-REA, l"intérêt d"un système informatisé

demeure en raison de la complexité du contrôle glycémique. Sont ainsi discutés les sujets suivants

appliqués à la réanimation : aléas du contrôle glycémique, méthodes de mesure de la glycémie,

contrôleurs glycémiques, insulinorésistance, variabilité glycémique, impact du statut diabétique et

systèmes informatisés. Le deuxième objectif de cette thèse est de détailler les nouveaux objectifs du contrôle

glycémique en réanimation et d"en présenter l"évolution et les perspectives. En s"inspirant des

diabétologues engagés dans le développement d"un pancréas artificiel et en généralisant les

évaluations in silico, des équipes pluridisciplinaires pourraient construire une station de contrôle

informatisée afin d"obtenir un contrôle glycémique optimisé et individualisé en réanimation.

Mots-clés : contrôle glycémique ; réanimation ; insuline ; systèmes informatisés ; essais

cliniques multicentriques ; études in silico 3/3

ABSTRACT

Stress-induced hyperglycemia is common in critically ill patients due to insulin resistance and increased hepatic output of glucose. The relationship between stress hyperglycemia and poor outcome for patients hospitalized in the intensive care unit (ICU) was already established when Van den Berghe et al demonstrated that tight glucose control (TGC) by intensive insulin therapy was associated with decreased mortality and rate of complications in surgical ICU patients. Because further randomized controlled studies have failed to replicate any mortality benefit and have even shown an increased mortality (the NICE -SUGAR study), the primary objective of this thesis was to test the hypothesis that TGC with a computerized decision-support system (CDSS) reduces the mortality in adult critically ill patients as compared to conventional glucose control targeting BG levels to <10 mmol/L (the CGAO-REA study). We discussed several aspects of glucose control in the ICU (integration in the clinical workflow, confounding issues in BG measurements, insulin resistance, glucose variability, impact of diabetic status) and reviewed existing computerized tools. Despite the negative result of the CGAO-REA study, the interest for CDSSs remains because meanwhile new therapeutic goals for glucose control in the ICU have emerged. The second objective of this thesis is to present ongoing developments. Based on research programs targeting an artificial pancreas for diabetic patients, in silico trials, multidisciplinary approaches integrating human factors, a computerized glucose control station could be developed to allow clinicians to achieve an optimized, individualized glucose control in the ICU. Keywords: glucose control . critical care . insulin . computerized decision-support systems . randomized controlled trials . in silico trials 4/4 .234356 13

Je dédie cette

thèse au Pr Xavier Leverve, qui avait accepté de participer au comité de

surveillance indépendant de l"étude CGAO-REA malgré son agenda si chargé lié à son statut

international de Directeur scientifique du secteur Nutrition humaine et sécurité des aliments de l"INRA

et ses multiples activités de recherche et d"enseignement. Il nous a quitté prématurément en novembre 2010 laissant un héritage scientifique majeur après avoir marqué définitivement le monde de la nutrition. Je me souviens que l"immense scientifique dont j"écoutais les exposés lors des congrès de

ma spécialité était, lors de nos réunions et rencontres, un homme très affable, très enthousiaste, attentif

à la parole d"autrui, puis prodiguant ses conseils éclairés, à l"esprit étincelant, à l"évidence un grand

humaniste et le visionnaire, abattant les frontières, que toutes celles et ceux qui avaient eu la chance de

travailler à ses côtés reconnaissaient en lui. 5/5

DEDICACE

A Lisl et Walter†

A Daniel, Michaël et Laure

A Barbara

6/6

REMERCIEMENTS

En premier lieu je veux remercier le Pr Bruno Riou, mon directeur de thèse, un

modèle de rigueur scientifique, qui m"a toujours impressionné par sa capacité de travail, sa

ténacité à conduire de multiples projets jusqu"à leur terme, un modèle pour des générations de

médecins issues des disciplines Anesthésie Réanimation, Médecine d"urgence et bien au-delà.

J"ai toujours ressenti comme un très grand honneur de pouvoir bénéficier du soutien de ce scientifique au rayonnement international et lui suis particulièrement reconnaissant de s"être

montré si disponible et si réactif, malgré ses grandes responsabilités, durant ces cinq années

nécessaires à la réalisation de cette thèse. Mes remerciements vont aussi à tous les membres du jury mais tout d"abord au Pr Carole Ichai, qui m"a accompagné dès les premières heures, en 2007, avec le Pr Bruno Riou

(je me souviens d"une réunion à trois au siège de la Société Française d"Anesthésie

Réanimation pour transformer un premier draft que je leur soumettais en projet scientifique). Elle est au coeur de ce travail, m"a toujours soutenu, manifesté ses encouragements et s"est

remarquablement investie au-delà de toute espérance pour permettre une très importante

participation de son service de réanimation du CHU de Nice malgré toutes les difficultés

informatiques rencontrées, avant l"ère tant attendue de " l"Hôpital numérique ». Je pense

qu"au-delà de son apport scientifique inestimable, j"ai gagné une amie pour la vie. Je remercie le Pr Jean Chastre, dont je connaissais déjà la très haute valeur scientifique dans le domaine de la réanimation pour avoir notamment participé à des essais

cliniques de très grande ampleur qu"il a coordonnés, et qui dès 2008 a accepté de rejoindre le

comité de pilotage de l"étude CGAO-REA sans jamais manquer une seule de ses réunions ; j"ai découvert de plus un homme d"une gentillesse, d"une courtoisie et d"une disponibilité

jamais mises à défaut, répondant toujours par retour d"e-mail, notamment lors de la phase de

rédaction de l"article scientifique au centre de ce travail. Je remercie M. Michel Sorine, Directeur de recherche à l"Institut National de Recherche en Informatique et Automatique (INRIA), qui a mis ses talents et sa très grande

expérience d"automaticien au service de la problématique centrale de cette thèse, nous aidant

à concevoir notre système d"aide à la décision informatisée de première génération destiné à

la réanimation, et en assurant l"encadrement d"un doctorant M. Alexandre Guerrini jusqu"à sa

soutenance de thèse consacrée à l"évaluation des performances de systèmes d"assistance au

contrôle pour la réanimation : application au contrôle de la glycémie. Je remercie, au-delà de

7/7 M. Michel Sorine, son institution, l7INRIA, qui a supporté financièrement le déploiement

dans de nombreux hôpitaux des solutions informatiques nécessaires à la conduite de l7étude

multicentrique CGAO-REA. Sont marquées dans mon esprit nos longues conversations, parfois passionnées, et ses réponses par e-mail très structurées et détaillées. Je remercie le Pr Jean Mantz, une très grande figure de la discipline Anesthésie Réanimation avec lequel j7ai déjà eu la chance de collaborer dans un autre domaine de notre

discipline, la mesure et la prévention des inconforts perçus par les patients de réanimation, et

qui m7inspire le plus profond respect par sa rigueur scientifique, et le Pr Eric Renard, un

leader d7opinion international incontesté, un novateur dans sa discipline Endocrinologie-

Diabète-Maladies métaboliques, engagé depuis plusieurs décennies dans le développement

d7un pancréas artificiel, et récemment dans celui d7un pancréas bio artificiel ; nul doute que

les patients diabétiques de type 1 à travers le monde lui devront des améliorations

significatives de leur vie quotidienne grâce à la neutralisation ou du moins l7atténuation des

handicaps induits par la maladie diabétique grâce aux prouesses technologiques basées sur sa

compréhension de phénomènes physiologiques complexes. Je lui avais présenté l7étude

multicentrique CGAO-REA lors d7un de mes visites au CHRU de Montpellier et il m7avait

témoigné son soutien et transmis ses conseils précieux. A tous deux, je remercie d7avoir

accepté d7être membre de mon jury, d7en être rapporteur, en s7acquittant de leur rapport dans

un délai si court. Je remercie particulièrement le Pr Karine Clément d7avoir accepté la présidence de mon jury de thèse. Je ressens comme un très grand honneur la présence dans ce jury de la Directrice de l7Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) de Cardiométabolisme et Nutrition (ICAN) fondé sur les expertises scientifiques et médicales des unités de recherche et des

équipes médicales de l7Université Pierre et Marie Curie et de l7hôpital Pitié-Salpêtrière. Grâce

à un plateau de recherche translationnelle d7une qualité exceptionnelle, cet IHU relève

parfaitement les enjeux de la médecine moderne dans le domaine des maladies cardiométaboliques, et notamment deux enjeux qui me tiennent à cKur, la médecine

prédictive grâce au traitement des données et la mise au point de traitements personnalisés.

Je remercie tous les membres du comité de pilotage de l7étude CGAO-REA, non

encore cités, qui m7ont accompagné dans cette recherche, et pour certains, ont participé

directement dans leurs services cliniques à l7inclusion de patients, le Pr Djillalli Annane, Doyen de l7UFR des Sciences de la Santé Simone Veil et chef de service de réanimation du CHU Raymond Poincaré, AP-HP, Garches, le Pr Pierre-François Dequin du CHRU de 8/8 Tours, le Pr Hervé Dupont du CHRU d7Amiens, M. Bruno Giraudeau, méthodologiste de l7étude, du Centre d7Investigation Clinique du CHRU de Tours, le Pr Philippe Montravers du CHU Bichat-Claude Bernard, AP-HP, Paris et M. Alexandre Guerrini. Je remercie tous les investigateurs de l7étude CGAO-REA qui ont accepté la modification en profondeur de leurs pratiques cliniques, le déploiement au lit même du patient dans chaque chambre de réanimation d7ordinateurs ultraportables, et l7utilisation

pluriquotidienne de ces nouveaux outils par leurs équipes infirmières, avec une mention

particulière, compte tenu du nombre considérable de patients inclus dans l7étude, pour trois

co-auteurs, le Dr Nicolas Bréchot du CHU Pitié-Salpêtrière, le Dr Raphael Cinotti du

CHRU de Nantes (premier auteur d7une étude ancillaire portant sur un sous-groupe de

patients cérébrolésés inclus dans l7étude CGAO-REA, en cours de soumission), et le Dr

Béatrice Riu-Poulenc du CHU de Toulouse.

Je remercie la Société Française d"Anesthésie Réanimation(SFAR) qui m7a distingué en 2008 m7accordant le grand prix pour la recherche 2008, sur la base des recommandations d7un jury de sept universitaires, permettant d7assurer la part principale du financement de l7étude multicentrique CGAO-REA, avec une pensée toute particulière pour le

Pr Claude Martin, à l7origine de la création de ce prix permettant de faciliter l7émergence de

grandes études multicentriques françaises dans la discipline Anesthésie Réanimation, et pour

le Pr Pierre Carli et le Pr Dan Benhamou, deux présidents successifs de la SFAR toujours

très attentifs à la concrétisation de ce projet ambitieux malgré les aléas rencontrés.

Je remercie M. Gilles Rafalli, mon ami d7enfance, donc ami de bien plus de 30 ans,

qui au sein de la société LK2, a su déployer une énergie considérable pour assurer

notamment la logistique de l7étude CGAO-REA et la mise à disposition dans de si nombreux

services de réanimation répartis sur le territoire national du logiciel CGAO. Je remercie aussi

M. Gaëtan Roudillon, toujours au sein de la société LK2, informaticien autodidacte hors

pair, sans qui jamais l7étude CGAO-REA n7aurait pu, ne serait-ce que démarrer, grâce à ses

compétences informatiques exceptionnelles, sa capacité de travail, sa détermination sans faille

à résoudre toutes les difficultés, nombreuses, rencontrées durant le projet, sa rigueur et sa

loyauté. Je remercie le promoteur de l7étude CGAO-REA, mon employeur, le Centre Hospitalier de Chartres, qui m7a permis de conduire cette recherche et a toujours facilité les 9/9 meilleures conditions de réalisation, et en particulier Mme Catherine Paul directrice générale lors du démarrage du projet, et son actuel directeur,

M. Raoul Pignard.

Je remercie bien évidemment l7ensemble de mes collègues du service de

réanimation du CH de Chartres, qui m7ont toujours apporté leur soutien durant la réalisation

de cette étude, le Dr Juliette Audibert-Souhaid, le Dr Alexandre Conia, le Dr Olivier Gontier, le Dr Mouldi Hamrouni, le Dr Thierry Lherm, le Dr Guy Monchamps, le Dr Abdelkader Ouchenir mais aussi mes collègues anesthésistes réanimateurs que j7ai eu la chance d7accueillir pour un temps dans le service de réanimation, le Dr Teodora Cirilovic et le Dr

Makrem Yaacoubi.

Je remercie particulièrement les trois secrétaires du service de réanimation du Centre Hospitalier de Chartres, Mme Isabelle Tessier, Mme Leslie Leshayes et Mme Emilie

Breton, véritables " pièces maîtresses » du dispositif, pour leur professionnalisme, leur

sérénité, et leur rigueur dans l7exercice de leurs fonctions principales, tout en m7apportant leur

aide indispensable à la conduite de ce projet impliquant tant d7acteurs à l7extérieur de leur

hôpital qu7il fallait régulièrement contacter. Je remercie les attachés de recherche de clinique qui se sont impliqués dans notre étude, Mme Bérangère Bonnel, Mme Cécile Jourdain, M. Patrick Piesvaux, ainsi que le

Dr Caroline Touboul

alors interne en réanimation. Je remercie enfin l7ensemble des personnels de réanimation du Centre Hospitalier de Chartres, notre cadre de proximité Mme Martine Perdereau en fonction dans notre service lors du démarrage de l7étude CGAO-REA, tous les infirmières et infirmiers qui furent les

premiers utilisateurs de l7outil informatique que nous avons développé et ont contribué à son

amélioration, mais aussi tous les aide-soignantes, les aide-soignants et les agents de service hospitaliers. 10/10

Sommaire

RESUME..................S..................S..................S..................S..................S..................S..................S...................S.. 2

ABSTRACT..................S..................S..................S..................S..................S..................S..................S................. 3

IN MEMORIAM..................S..................S..................S..................S..................S..................S..................S............. 4

DEDICACE..................S..................S..................S..................S..................S..................S..................S.................. 5

REMERCIEMENTS..................S..................S..................S..................S..................S..................S..................S....... 6

1. PHYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE DE LA REGULATION DE LA GLYCEMIE..................S............ 12

1.1. Métabolisme du glucose en situation physiologique................................................................... 12

1.2. Les effets de l"insuline : de la cellule à l"organisme................................................................... 14

1.3. Hyperglycémie aiguë en réanimation : mécanismes................................................................... 17

2. LES ALEAS DU CONTROLE DE LA GLYCEMIE EN REANIMATION..................S..................S................ 20

2.1. Effets délétères de l"hyperglycémie des patients de réanimation.................................................. 20

2.2. Le concept d"insulinothérapie intensive en réanimation : la première étude de Louvain et son

impact sur les pratiques des réanimateurs.................................................................................. 23

2.3. Limites de la première étude de Louvain................................................................................... 27

2.4 . Le concept de contrôle glycémique strict : la deuxième étude de Louvain.................................... 28

2.5. Les autres études contrôlées randomisées portant sur le contrôle glycémique strict....................... 30

2.6. Remise en cause du concept de contrôle glycémique strict : l"étude NICE-SUGAR...................... 32

2.7. Recommandations des sociétés savantes relatives au contrôle glycémique en anesthésie et

réanimation et méta-analyses................................................................................................... 36

3. LES METHODES DE MESURE DE LA GLYCEMIE EN REANIMATION..................S..................S............. 39

3.1. Mesures discontinues de la glycémie........................................................................................ 41

3.2. Mesures continues et semi-continues........................................................................................ 48

4. CONTROLEURS GLYCEMIQUES..................S..................S..................S..................S..................S............ 50

4.1. Les différents types de contrôleurs........................................................................................... 50

4.1.1 Protocoles tabulés 51

4.1.2 Contrôleurs de type Proportionnel-Integral-Dérivé 55

4.1.3 Contrôleurs à commande prédictive ou MPC (Model-base Predictive Controller) 57

4.1.4 Contrôleurs adaptatifs par modèle de référence ou MRAC (Model-Reference Adaptative

Controller) 61

4.1.5 Modélisation 62

4.2. Essais précliniques et simulation.............................................................................................. 71

5. INSULINORESISTANCE DU PATIENT DE REANIMATION..................S..................S..................S............ 72

5.1. Méthodes d"évaluation de l"insulinoresistance en dehors de la réanimation.................................. 72

5.1.1 Le clamp euglycémique hyperinsulinémique 72

5.1.2 Autres méthodes d"évaluation biologique de la sensibilité à l"insuline 73

5.2. Applications aux patients de réanimation.................................................................................. 75

6. VARIABILITE GLYCEMIQUE EN REANIMATION..................S..................S..................S..................S...... 77

7. CONTROLE GLYCEMIQUE DU PATIENT DIABETIQUE HOSPITALISE EN REANIMATION..................S. 79

11/11

7.1. Le patient diabétique en réanimation........................................................................................ 79

7.2. Cibles glycémiques pour le patient diabétique en réanimation..................................................... 79

7.3. Variabilité glycémique du patient diabétique en réanimation...................................................... 80

8. LE CONTROLE GLYCEMIQUE INFORMATISE EN REANIMATION..................S..................S................. 80

8.1. Protocoles et algorithmes de contrôle glycémique...................................................................... 80

8.2. Performance, sécurité et impact sur la charge de travail des protocoles de contrôle glycémique..... 85

9. RESULTATS : L7ETUDE MULTICENTRIQUE CGAO-REA..................S..................S..................S........ 88

9.1. Objectifs de la recherche et retombées attendues....................................................................... 89

9.1.1 Objectif principal 89

9.1.2 Objectifs secondaires 90

9.1.3 Retombées attendues 90

9.2. Méthodologie......................................................................................................................... 91

9.2.1 Sélection, exclusion des sujets, et procédure d7inclusion 91

9.2.2 Déroulement de l7étude 93

9.2.3 Evaluation et collecte des données 96

9.2.4 Mesure des critères de jugement 98

9.2.5 Analyses statistiques 99

9.3. Résultats.............................................................................................................................. 103

9.3.1 Patients 103

9.3.2 Insulinothérapie et effets sur le contrôle glycémique 109

9.3.3 Impact sur le pronostic 111

9.4. Discussion............................................................................................................................ 113

9.5. Etude ancillaire : impact du logiciel CGAO chez les patients cérébro-lésés................................ 119

10. LES NOUVEAUX OBJECTIFS DU CONTROLE GLYCEMIQUE EN REANIMATION..................S............ 121

10.1. Détermination d7une cible glycémique individualisée.............................................................. 121

10.2. Réduction de la variabilité glycémique................................................................................... 122

10.3. Prévention des hypoglycémies............................................................................................... 125

10.4. Evaluation de la Complexité du signal glycémique.................................................................. 128

11. EVOLUTION ET PERSPECTIVES..................S..................S..................S..................S..................S.......... 129

11.1. Vers une station de contrôle glycémique multiparamétrique..................................................... 129

11.2. Ce que les diabétologues peuvent apprendre aux réanimateurs.................................................. 134

11.3. Utilisation en réseaux, big data et partage des connaissances.................................................... 139

11.4. Conclusion........................................................................................................................... 142

12. ANNEXES..................S..................S..................S..................S..................S..................S..................S...... 145

12.1. Eléments descriptifs de développement et de validation du programme informatique CGAO...... 145

12.2. Abstracts relatifs au logiciel CGAO d7aide au contrôle glycémique en réanimation.................... 149

13. BIBLIOGRAPHIE..................S..................S..................S..................S..................S..................S............... 154

14. BIOGRAPHIE..................S..................S..................S..................S..................S..................S..................S.. 178

15. PUBLICATIONS DE L7AUTEUR..................S..................S..................S..................S..................S............ 181

12/12 1. P HYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE DE LA REGULATION DE LA

GLYCEMIE

1.1. METABOLISME DU GLUCOSE EN SITUATION PHYSIOLOGIQUE

Chez le sujet sain, la régulation de la glycémie s7effectue selon deux types de mécanismes complexes

1 : un mécanisme hormonal consistant en une balance entre l7insuline,

hormone hypoglycémiante, et les hormones hyperglycémiantes de contre-régulation (glucagon, adrénaline, cortisol, hormone de croissance), et un mécanisme neural consistant en l7activation de messages provenant de capteurs de glucose situés dans différents organes. Ces mécanismes de régulation permettent de maintenir une concentration de glucose dans le sang relativement stable durant le nycthémère autour d7une valeur de 5,5 mmol/L, malgré l7administration de quantités parfois importantes d7hydrates carbone ou des situations de jeûne plus ou moins prolongées. Toute modification de glycémie découlera d7un déséquilibre transitoire entre les flux systémiques de glucose (entrées du glucose dans la circulation, quelle que soit l7origine : production par un organe, essentiellement le foie et dans une moindre mesure le rein, ou

apports exogènes liés à l7alimentation après absorption de glucose par le tube digestif) et

l7utilisation de glucose par les tissus de l7organisme 2. La production hépatique de glucose provient de deux voies métaboliques distinctes,

glycogénolyse et néoglucogenèse, la néoglucogenèse hépatique (mais aussi rénale) devenant

prédominante voire exclusive en situation de jeûne prolongé. L7utilisation du glucose par les tissus de l7organisme est très variable selon les

diverses conditions physiologiques : à jeun cette utilisation est constante dans les tissus

nécessitant obligatoirement ce substrat pour leur fonctionnement habituel, tel le cerveau ;

après prise alimentaire ce sont essentiellement les tissus insulino-sensibles tels le muscle

squelettique et le tissu adipeux qui captent le glucose ; lors de l7exercice, le glucose est capté

de manière indépendante de l7insuline dans le muscle squelettique. Après transport du glucose

dans le cellule, celui-ci est soit stocké sous forme de glycogène ou métabolisé en pyruvate par

la voie de la glycolyse. Le transport du glucose dans les cellules dépend de différents transporteurs, protéines

transmembranaires, dont les caractéristiques déterminent une régulation du glucose spécifique

des tissus

3 4 : en effet, leur répartition au sein des tissus, leur constante de Michaelis (Km), et

13/13 le nombre de transporteurs présents à la surface des cellules, induisent un métabolisme du

glucose spécifique d7organe. Quatre transporteurs ont essentiellement été décrits : GLUT-1,

GLUT-2, GLUT-3 et GLUT-4.

Dans le cerveau sont présents de manière prédominante GLUT-1 (dont le Km est faible de l7ordre de 2 mmol/L)

5, mais aussi GLUT-3 (Km de l7ordre de 9 mmol/L) 6. GLUT-1

est aussi exprimé dans les érythrocytes, les cellules impliquées dans l7immunité, le tissu

inflammatoire, la médullaire rénale, le placenta, les tissus fKtaux. Ces transporteurs

permettent une entrée de glucose dans la cellule indépendante de l7insuline, et maximale pour l7ensemble des valeurs physiologiques de la glycémie q l7entrée de glucose dans les cellules exprimant sur leur membrane les transporteurs GLUT-1 ne diminuant qu7en situation d7hypoglycémie sévère. GLUT-2 est exprimé dans le foie et les cellules beta du pancréas, et se caractérise par

un Km élevé (de l7ordre de 66 mol/L) : l7entrée de glucose dans la cellule, indépendante de

l7insuline, sera proportionnelle à la concentration de glucose extracellulaire, conférant à ces

cellules le rôle d7un senseur glycémique modulant la production d7insuline

proportionnellement à la glycémie extracellulaire. Ce transporteur est aussi présent dans

certaines cellules de l7hypothalamus, de la muqueuse de l7intestin grêle et dans les cellules tubulaires rénales. GLUT-4 est le transporteur dont le fonctionnement présente la particularité d7être

modifié par l7insuline. Il est exprimé principalement dans les tissus considérés ainsi

insulinodépendants, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le muscle cardiaque, et certaines cellules du système nerveux central. Ce fonctionnement particulier est lié au fait que GLUT-4

est présent, en l7absence de stimulation par l7insuline, sur la membrane de vésicules

intracytoplasmiques, ne permettant pas l7entrée de glucose dans la cellule ; en présence

d7insuline, les cellules présentent un phénomène de translocation, c7est-à-dire une fusion des

vésicules intracellulaires avec la membrane plasmique, ce qui entraîne une augmentation

importante des transporteurs du glucose à la surface de la cellule, et donc une entrée de

glucose dans la cellule compte tenu du Km relativement faible de GLUT-4 (de l7ordre de 5 mol/L). L7utilisation de glucose par les tissus peut donc se répartir en utilisation indépendante de l7insuline (sous la détermination directe du gradient entre concentration de glucose dans le flux sanguin et concentration de glucose intracellulaire) et utilisation (essentiellement dans le muscle squelettique et le tissu adipeux) dépendante de l7insuline, 14/14 celle-ci ne représentant en situation normale que 10 à 20 % de l7utilisation totale de glucose par les tissus.

1.2. L

ES EFFETS DE L"INSULINE : DE LA CELLULE A L"ORGANISME La molécule d7insuline biologiquement active est un peptide constitué d7une chaîne A de 21 aminoacides et d7une chaîne B de30 aminoacides reliés par deux ponts disulfure 7, 8. L7insuline est produite par les cellules des îlots de Langerhans du pancréas, tout d7abord s ous forme d7un peptide signal, puis au sein du réticulum endoplasmique sous forme de

proinsuline, gagnant l7appareil de Golgi à l7origine de granules où a lieu la formation

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