[PDF] Détection de la sélection - Formation phylogénie – Institut Pasteur

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Detection de la selection

Formation phylogenie { Institut Pasteur

Guy Perriere

Laboratoire de Biometrie et Biologie

Evolutive

UMR CNRS n°5558

Universite Claude Bernard { Lyon 1

1er octobre 2015

Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 1 / 47

Introduction

Le code genetiqueGGT Gly G

GGC Gly G GGA Gly G GGG Gly G

GAT Asp D

GAC Asp D GAA Glu E GAG Glu E

GCT Ala A

GCC Ala A GCA Ala A GCG Ala A

GTT Val V

GTC Val V GTA Val V GTG Val V

AGT Ser S

AGC Ser S AGA Arg R AGG Arg R

AAT Asn N

AAC Asn N AAA Lys K AAG Lys K

ACT Thr T

ACC Thr T ACA Thr T ACG Thr T

ATT Ile I

ATC Ile I ATA Ile I ATG Met M

CGT Arg R

CGC Arg R CGA Arg R CGG Arg R

CAT His H

CAC His H CAA Gln Q CAG Gln Q

CCT Pro P

CCC Pro P CCA Pro P CCG Pro P

CTT Leu L

CTC Leu L CTA Leu L CTG Leu L

TGT Cys C

TGC Cys C TGA Stop TGG Trp W

TAT Tyr Y

TAC Tyr Y TAA Stop TAG Stop

TCT Ser S

TCC Ser S TCA Ser S TCG Ser S

TTT Phe F

TTC Phe F TTA Leu L TTG Leu L

T C A G

T C A G T C A G

T C A G T C A G T C A G

I II III

codgen Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 2 / 47

Introduction

Substitutions synonymes et non synonymes

Exemple d'une transversion C!A dans le codon CTC :En position I : CTC

Leu!ATCIle

soit une substitutionnon synonyme(ounon silencieuse).En position III : CTC

Leu!CTALeu

soit une substitutionsynonyme(ousilencieuse).Toutes les substitutions touchant la position II des codons sont

non synonymes. Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 3 / 47

Introduction

DistancesdNetdSDans les genes proteiques, il existe deux classes de sites ayant des vitesses evolutives dierentes :Substitutions non synonymes lentes.

Substitutions synonymes rapides.

L'hypothese faite par les modeles d'evolution"classiques»que

chaque site evolue en suivant le m^eme processus est fausse.Calcul de deux distances evolutives dierentes :

Distance non synonyme (dN) :

Ca lcul ap artird epN= nb. de substitutions non synonymes / nb. de sites non synonymes.Distance synonyme (dS) : Ca lcul ap artird epS= nb. de substitutions synonymes / nb. de sites synonymes. Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 4 / 47

Introduction

Utilisation

On se trouve frequemment

dans l'une ou l'autre de ces deux situations :Sequences evolutivement peu distantes : {dSest informatif,dNne l'est pas.Sequences evolutivement tres distantes : {dSest sature,dNest informatif.ACG TAC TTA CGT

ACG TAC TTA CGC

ACT TAC TTA CGT

ACG TAC TTG CGA

ACC TAT ATC CGA

ACG TAC GTA CGT

AGC TTC GGC AGA

ACT TAT GGT AAG

ACC TTT GTC AAA

AGT TTC GTG CGC

Divergence

importante

Divergence

faible d S d N dndsGuy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 5 / 47

Introduction

Selection et neutraliteSubstitutions synonymes

Substitutions non synonymes

d N /d S < 1

Sélection négative

d N /d S ≃ 1

Neutralité

d N /d S > 1

Sélection positive

omegaGuy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 6 / 47

Methodes de comptageNei et Gojobori

Principe general

Proposee par Nei et Gojobori (1986).

Simplication des premieres methodes developpees par Miyata et

Yasunaga (1980) et Perleret al.(1980).Pour chaque paire de sequences A et B alignees sur l'ensemble de

leursmcodons il faut :1Compter le nombre desitessynonymes et non synonymes contenus dans chacune des sequences.2Compter le nombre dedierencessynonymes et non synonymes

entre les deux sequences.3Calculer lesp-distances synonymes et non synonymespSetpN.4Calculer les distances corrigeesdSetdNpour tenir compte des

substitutions multiples. Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 7 / 47

Methodes de comptageNei et Gojobori

Comptage des sites synonymes et non synonymes

Soit une sequence A comprenantmcodons.Soitsjle nombre de sites synonymes etnjle nombre de sites non synonymes pour le codonj(1jm), dans ce cas : s j=3X i=1f ietn= 3s avecfila fraction de changements synonymes a chaque position i=f1;2;3gdu codonj.Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 8 / 47

Methodes de comptageNei et Gojobori

Exemple pour le codon AGG

Position I :

A!C)AGGArg!CGGArg

A!T)AGGArg!TGGTrp

A!G)AGGArg!GGGGly9

)f1= 1=3Position II : Toutes les substitutions sont non synonymes)f2= 0Position III :

G!A)AGGArg!AGAArg

G!C)AGGArg!AGCSer

G!T)AGGArg!AGTSer9

)f3= 1=3

On en deduitsj= 1=3 + 0 + 1=3 = 2=3 etn= 32=3 = 7=3.Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 9 / 47

Methodes de comptageNei et Gojobori

Extension a tous les codons

Nombre total de sites synonymes de A :

S A=mX j=1s jNombre total de sites non synonymes de A : N

A= 3mSALe m^eme calcul est eectue pour B.

Obtention du nombre sites synonymes et non synonymes en faisant la moyenne des valeurs obtenues : S= (SA+SB)=2 etN= (NA+NB)=2Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 10 / 47

Methodes de comptageNei et Gojobori

Comptage des dierences

Soitsdjle nombre de dierences synonymes etndjle nombre de

dierences non synonymes entre deux codons alignes de A et B.Simple a calculer dans le cas ou l'on a une seule substitution :

A : TGT

Cys

B : TGG

Trp )sdj= 0 etndj= 1

A : CCC

Pro

B : CCT

Pro )sdj= 1 etndj= 0Cas ou l'on a plusieurs substitutions : Determination de tous les chemins evolutifs possibles :

Ch eminsp assantp aru nc odonS topi gnores.

Deu xc heminsp ourd euxs ubstitutions.

S ixc heminsp ourt roissu bstitutions.

Ut ilisationd esv aleursm oyennesd esdjetndj.Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 11 / 47

Methodes de comptageNei et Gojobori

Exemple avec deux substitutions

Alignement de AAA

Lysavec ATGMet:CheminsdjndjAAA

Lys$AAGLys$ATGMet1 1

AAA

Lys$ATAIle$ATGMet0 2Moyenne 0.5 1.5

Intuitivement, le premier chemin appara^t plus probable que le deuxieme :Mise en place d'une ponderation en faveur des substitutions synonymes dans les premieres versions de la methode : B iaisen c asd es electionp ositive!Absence de ponderation :

Fi xationi ndirected e!vers 1.

B iaisen c asd 'ecart al an eutralite!

Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 12 / 47

Methodes de comptageNei et Gojobori

Calcul des distances evolutives

SoitSdle nombre total de dierences synonymes etNdle nombre total de dierences non synonymes entre A et B : S d=mX j=1s djetNd=mX j=1n djLes divergences observees synonymespSet non synonymespN entre les sequences A et B sont denies comme : p S=Sd=SetpN=Nd=NApplication du modele JC aux deux divergences observees : d S=34 ln 143
pS etdN=34 ln 143
pN Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 13 / 47

Methodes de comptageNei et Gojobori

Limitations de la methode

Fait l'hypothese que les substitutions se produisent aleatoirement a chaque site avec la m^eme probabilite :Exemple de la position III du codon AGT :

T!A)AGTSer!AGAArg

T!C)AGTSer!AGCSer

T!G)AGTSer!AGGArg9

)f3= 1=3Or les transitions sont generalement plus frequentes que les transversions :Substitution AGT Ser!AGCSerplus frequente.De plus, les transitions en position III sont presque toutes syno-

nymes, ce qui n'est pas le cas des transversions :Sous-estimation de certaines valeurs desjet donc deS.Surestimation depSetdSpar rapport apNetdN.Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 14 / 47

Methodes de comptageIna

Prise en compte du biais

Modication de la methode de Nei et Gojobori (1986) proposee par Ina (1995) :Dierenciation entre les transitions et les transversions.

Utilisation du modele K2P pour l'estimation deSet deN:Utilisation des echeangeabilites pour les transitions () et pour les

transversion ().Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 15 / 47

Methodes de comptageIna

Exemple pour le codon AGT

Position I :

A!C)AGTSer!CGTArg

A!G)AGTSer!GGTGly

A!T)AGTSer!TGTCys9

)f1= 0Position II : Toutes les substitutions sont non synonymes)f2= 0Position III :

T!A)AGTSer!AGAArg

T!C)AGTSer!AGCSer

T!G)AGTSer!AGGArg9

)f3=+ 2 on en deduits= 0 + 0 ++ 2==2 +=Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 16 / 47

Methodes de comptageIna

Exemple pour le codon CTA

Position I :

C!A)CTALeu!ATAIle

C!G)CTALeu!GTAVal

C!T)CTALeu!TTALeu9

)f1=+ 2Position II : Toutes les substitutions sont non synonymes)f2= 0Position III :

A!C)CTALeu!CTCLeu

A!G)CTALeu!CTGLeu

A!T)CTALeu!CTTLeu9

)f3= 1

on en deduits=+ 2+ 0 + 1 ==2 +=+ 1Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 17 / 47

Methodes de comptageIna

Calcul des valeurs deSetNLe nombre de sites synonymessdepend du rapport==ou ratio transitions/transversions :Estimation au moyen de la formule de Kimura (1980) : =2ln(12rv)ln(12v)1Calcul des valeurs deSetNen utilisant les m^emes equations que celles de la Diapo. 10. Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 18 / 47

Methodes de comptageIna

Comptage des dierences

Dierences synonymes :

Nombre de dierences synonymes liees a une transition (sr) ou a une transversion (sv).Dierences non synonymes : Nombre de dierences non synonymes liees a une transition (nr) ou a une transversion (nv).Exemples a une seule substitution :

A : TGT

Cys

B : TGG

Trp )sr=sv=nr= 0 etnv= 1

A : CCC

Pro

B : CCT

Pro )sr= 1 etsv=nr=nv= 0Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 19 / 47

Methodes de comptageIna

Calcul des divergences observees

SoitSrle nombre total de dierences synonymes liees a une transition etSvle nombre total de dierences synonymes liees a une transversion : S r=mX j=1s rjetSv=mX j=1s vjSoitNrle nombre total de dierences non synonymes liees a une transition etNvle nombre total de dierences non synonymes liees a une transversion : N r=mX j=1n rjetNv=mX j=1n vjGuy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 20 / 47

Methodes de comptageIna

Calcul des distances evolutives

Les divergences observees synonymes (rS) et non synonymes (rN) liees aux transitions sont denies comme : r S=Sr=SetrN=Nr=NLes divergences observees synonymes (vS) et non synonymes (vN) liees aux transversions sont denies comme : v S=Sv=SetvN=Nv=NEnn, les distances synonyme et non synonyme sont donnees par : d S=12 ln(12rSvS)14 ln(12vS) d N=12 ln(12rNvN)14 ln(12vN)Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 21 / 47

Methodes de comptageIna

Limitations de la methode

Peu ecace lorsque le biais de transition est faible : Surestimation de!quand la valeur reelle est<1 et sous-estimation quand elle est>1.Pas de ponderation pour les dierents chemins evolutifs pour passer d'un codon a un autre :M^emes problemes qu'avec la methode Nei et Gojobori. Surestimation de!lorsque les frequences des nucleotides sont dierentes entre les sequences. Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 22 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Principe general

Utilise la degenerescence du code genetique et le modele K2P.

Fondee sur le calcul de trois valeurs :

L

0, le nombre moyen de sites non degeneres :

S itesp ourl esquelsa ucunes ubstitutionn 'estsy nonyme.L

2, le nombre moyen de sites degeneres deux fois :

S itesp ourl esquelsu nes ubstitutione stsy nonymeet les d euxa utres non synonymes.L

4, le nombre moyen de sites degeneres quatre fois :

S itesp ourl esquelst outesl ess ubstitutionsso ntsy nonymes.Il existe des sites degeneres trois fois :

Cla ssementp armile ssi tesd egeneresd euxfo is.

Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 23 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Exemples sur des codons

Sites non degeneres :

Position I des codons NTT :

A TT IlejCTTLeujGTTValjTTTPheSites degeneres deux fois :

Position I des codons YTA :

CT A LeujTTALeujATAIlejGTAValSites degeneres trois fois :

Position III des codons ATH :

A TA IlejATCIlejATTIlejATGMetSites degeneres quatre fois :

Position III des codons CCN :

CCA ProjCCCProjCCGProjCCTProGuy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 24 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Exemple pour deux sequences alignees

Soit deux sequences alignees A et B :

A: AAA GCGB: ACA GCC123 456Sequence A :

Les nucleotides 1, 2, 4 et 5 sont degeneres zero fois)L(A)

0= 4Le nucleotide 3 est degenere deux fois)L(A)

2= 1Le nucleotide 6 est degenere quatre fois)L(A)

4= 1Sequence B :

Les nucleotides 1, 2, 4 et 5 sont degeneres zero fois)L(B)

0= 4Aucun nucleotide n'est degenere deux fois)L(B)

2= 0Les nucleotides 3 et 6 sont degeneres quatre fois)L(B)

4= 2Pour l'alignement, utilisation des valeurs moyennes :

L

0= (4 + 4)=2 = 4,L2= (1 + 0)=2 = 0:5 etL4= (1 + 2)=2 = 1:5Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 25 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Calcul deSetNToutes les substitutions se produisant au niveau de sites non degeneres entrainent un changement d'acide amine :Sites non synonymes. Aucune substitution se produisant au niveau de sites degeneres quatre fois ne provoque de changement d'acide amine :Sites synonymes. Les transversions se produisant au niveau de sites degeneres deux

fois sont non synonymes alors que les transitions sont synonymes :1/3 de changements synonymes et 2/3 de changements non

synonymes.Sous ces hypotheses : S=13

L2+L4etN=23

L2+L0Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 26 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Estimation deSdetNdSoitrietvi(i2 f0;2;4g), les frequences des transitions et des

transversions observees pour chacune des trois categories de sites.Exemple de l'alignement precedent :

A: AAA GCGB: ACA GCCAAA et ACA dierent par une transversion s'etant produite a un site degenere zero fois.GCG et GCC dierent par une transversion a un site degenere quatre fois : {v0= 1=L0= 1=4,v4= 1=L4= 1=1:5,v2=r0=r2=r4= 0Lorsque des codons dierent par plus d'une position : Exploration de tous les chemins possibles comme pour la methode de Nei et Gojobori. Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 27 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Exceptions

Il existe deux exceptions a la regle liant le niveau de degene- rescence d'un site et le type de substitution s'y produisant :Position III des codons ATH Ile: Co nsidereec ommeu ns ited egenered euxfo isb ienqu el at ransition ATA

Ile!ATGMetconduise a une substitution non synonyme.Transversion C!A en position I des codons CGRArget

transversion A!C en position I des codons AGRArg: S ubstitutionssyn onymesa lorsqu et ousl esau tresc hangementsen position I pour ces deux codons sont non synonymes. Co ntournementen c onsiderantqu el esc hangementss ynonymesso nt des transitions et les changements non synonymes des transversions. Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 28 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Estimation deRietViSoitRietVi(i2 f0;2;4g) les distances evolutives en termes de transitions et de transversions.Estimation en appliquant le modele K2P aux valeurs derietvi: R i=12 ln112rivi 14 ln112vi V i=12 ln112vi Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 29 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Frequences de substitutions par type de site

ConnaissantRietVi, il est possible de deduire les frequences de substitutions synonymes et non synonymes par type de site :Sites degeneres zero fois :

F requenced es ubstitutionssy nonymes egale a0 .

F requencesd ess ubstitutionsn onsyn onymes egale aR0+V0.Sites degeneres deux fois :

F requenced essu bstitutionss ynonymes egale aR2.

F requenced essu bstitutionsn ons ynonymes egale aV2.Sites degeneres quatre fois : F requenced essu bstitutionss ynonymes egale aR4+V4. F requenced essu bstitutionsn ons ynonymes egale a0 . Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 30 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Calcul des distances evolutives

CalculSdetNden multipliant les frequences des substitutions par le nombre de sites de chaque categorie : S d=L2R2+L4(R4+V4) etNd=L2V2+L0(R0+V0)Calcul dedSetdN: d S=SdS =L2R2+L4(R4+V4)2L2=3 +L4 d N=NdN =L2V2+L0(R0+V0)L

2=3 +L0Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 31 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Probleme dans le calcul deSetNComptage des sites degeneres deux fois comme etant dans 1/3 des

cas synonymes et dans 2/3 des cas non synonymes :Ne prend pas en compte le fait que les transitions se produisent plus

frequemment que les transversions : S ous-estimationd eS)surestimation dedS.Amelioration de Pamilo et Bianchi (1993) : Pro portionsd esu bstitutionssy nonymese tn ons ynonymesa u niveau des sites degeneres deux fois = celles se produisant aux sites degeneres quatre fois. P artaged ess itessyn onymeset n onsy nonymesen fo nctiond ura tio R

4=V4, plut^ot qu'en fonction du ratio 1=2.Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 32 / 47

Methodes de comptageLi, Wu et Luo

Calcul des distances evolutives

La frequence moyenne du taux de transition aux sites degeneres deux et quatre fois est egale a (L2R2+L4R4)=(L2+L4).Calcul dedSetdN: d

S=L2R2+L4R4L

2+L4+V4

d

N=R0+L0V0+L2V2L

2+L0Plusieurs autres ameliorations de la methode ont ete proposees

depuis la publication originale. Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 33 / 47

Maximum de vraisemblance

Introduction de ces methodes

Justication par le fait que la vraisemblance des valeurs des

parametres des modeles utilises peut ^etre testee :Il est possible de les optimiser en cherchant les valeurs pour

lesquelles leur vraisemblance est maximale.Publication la m^eme annee de deux methodes similaires :

Goldman et Yang (1994).

Muse et Gaut (1994).

Denition d'un modele de substitution specique aux codons. Guy Perriere (BBE)Detection de la selection1er octobre 2015 34 / 47

Maximum de vraisemblance

Hypotheses du modele

Independance des sites a l'interieur d'un codon.

A chaque intervalle de temps dt, une seule des trois positions estquotesdbs_dbs41.pdfusesText_41

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