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Etude du risque de cardiotoxicité radio-

induite précoce chez des patientes traitées par radiothérapie pour un cancer du sein à partir de la cohorte prospective BACCARAT Thèse de doctorat de l'université Paris-Saclay École doctorale n° 570, Santé Publique (EDSP)

Spécialité de doctorat : Epidémiologie

Référent : Faculté de médecine

Thèse présentée et soutenue en visioconférence totale,

Le 6 octobre 2020, par

Valentin WALKER

Composition du Jury

Loïc JOSSERAN

PU-PH, APHP Hôpital Raymond-Poincaré Président

Jean-Philippe EMPANA

Directeur de Recherche, INSERM U970 PARCC Rapporteur

Juliette THARIAT

PU-PH, CLCC A.BACLESSE Rapporteur

Marianne AZNAR

Ph.D., Division of cancer sciences, University of

Manchester

Examinatrice

Stéphane EDERHY

PH, APHP Hôpital Saint-Antoine Examinateur

Dominique LAURIER

Ph.D., IRSN Directeur de thèse

Jean FERRIERES

PU-PH, CHU Rangueil, INSERM UMR1027 Co-Directeur de thèse

Sophie JACOB

Ph.D., IRSN Co-encadrante

Thèse de doctorat

NNT : 2020UPASR003 2 3

REMERCIEMENTS

travaux, et je ne doute pas que le résultat serait bien différent sans les efforts que tu as fournis pour

me guider et me conseiller à chaque étape. Je remercie également mes deux directeurs de thèse, le Professeur Jean FERRIERES et le Docteur

Merci à la Clinique Pasteur qui a rendu le projet BACCARAT possible. En particulier, son directeur :

Attachées de Recherche Clinique (CardioConsult) pour leur disponibilité et leur aide : Juliette Gout-

ner, Samantha Castro et Amélie Maack.

Merci au Professeur Olivier LAIREZ qui nous a accordé son temps à de nombreuses reprises concer-

nant les échocardiographies et la technique du 2D-strain. biomarqueurs sanguins. Professeurs Loïc JOSSERAN et Juliette THARIAT et les Docteurs Jean-Philippe EMPANA, Marianne

AZNAR et Stéphane EDERHY.

Cette thèse a été financée dans le cadre du projet européen MEDIRAD (programme de recherche et

de formation Euratom 2014-2018 dans le cadre de la convention de subventio ° 755523). 4

Merci à Aurélie VILLARD et à Fanny PARIS, mes collègues et amies Toulousaines du LEPID, pour vos

encouragements, votre aide et votre soutien.

Merci à mes collègues et amis Toulousains, français comme italiens, pour tout ce que nous avons

partagé tout au long de ces années. Pour finir, je souhaite remercier mes proches, ma famille et mes amis, pour leur présence et leur

soutien sans faille depuis de très nombreuses années. Je vous en suis infiniment reconnaissant.

5

TABLES DES MATIERES

PREAMBULE ............................................................................................................................................................. 8

PRODUCTIONS SCIENTIFIQUES ISSUES DU TRAVAIL DE THESE ................................................................... 10

LISTE DES FIGURES ............................................................................................................................................... 12

LISTE DES TABLEAUX ........................................................................................................................................... 13

LISTE DES ACRONYMES ....................................................................................................................................... 14

CHAPITRE I ............................................................................................................................................................. 15

I. INTRODUCTION ........................................................................................................................................................ 16

A. Le cancer du sein ............................................................................................................................................. 16

1. La glande mammaire .....................................................................................................................................................16

2. Généralités sur le cancer du sein ...................................................................................................................................17

a) " Cancérisation » : un processus en trois étapes ......................................................................................................17

b) Types et classification des cancers du sein ...............................................................................................................19

c) Epidémiologie des cancers du sein ...........................................................................................................................21

3. Prise en charge et traitements du cancer du sein .........................................................................................................23

a) Chirurgie ...................................................................................................................................................................25

b) Chimiothérapie .........................................................................................................................................................25

c) Hormonothérapie .....................................................................................................................................................26

d) Radiothérapie ...........................................................................................................................................................27

B. La radiothérapie pour le cancer du sein .......................................................................................................... 28

1. Généralités sur les rayonnements ionisants ..................................................................................................................28

a) Origines, types, sources d'edžposition .......................................................................................................................28

b) Effets des rayonnements ionisants ...........................................................................................................................32

2. Historique de la radiothérapie du sein ..........................................................................................................................33

a) Descriptif des différentes techniques de radiothérapie ...........................................................................................35

3. Principe et déroulement de la radiothérapie pour le cancer du sein ............................................................................37

a) Dosimétrie cardiaque ...............................................................................................................................................41

b) Impact cardiovasculaire des techniques de RT .........................................................................................................42

ii. Optimisation pendant le traitement ....................................................................................................................42

c) Histogramme dose volume et contrainte de dose ...................................................................................................43

C. Effets cardiovasculaires de la radiothérapie pour le cancer du sein ............................................................... 46

2. Physiopathologie de la cardiotoxicité des rayonnements ionisants ..............................................................................50

3. Complications et changements cardiaques cliniques et infracliniques après radiothérapie pour un cancer du sein ...51

A) Signes cliniques des complications cardiaques radio-induites après radiothérapie du sein ....................................51

b) Signes infracliniques et marqueurs biologiques des lésions cardiaques radio-induites après RT du sein ................54

(a) Pertinence de la FEVG .....................................................................................................................................54

(b) Apports du 2D strain par rapport à la FEVG ....................................................................................................55

(c) Impact de la radiothérapie sur la contractilité myocardique : revue des études ...........................................56

ii. Impact de la radiothérapie au niveau des artères coronaires .............................................................................62

cardiotoxicité .................................................................................................................................................................68

4. Cardiotoxicité des traitements médicaux anticancéreux ..............................................................................................71

a) La chimiothérapie .....................................................................................................................................................71

b) L'hormonothĠrapie ...................................................................................................................................................73

6

c) Autres traitements anticancéreux ............................................................................................................................74

D. Synthèse .......................................................................................................................................................... 76

E. Objectifs de la thèse ........................................................................................................................................ 77

1. Objectifs de l'Ġtude BACCARAT .....................................................................................................................................77

2. Objectifs spécifiques de la thèse ...................................................................................................................................78

CHAPITRE II ........................................................................................................................................................... 80

II. PRESENTATION DES ETUDES BACCARAT ET EARLY-HEART ............................................................................................ 81

A. La cohorte française BACCARAT ...................................................................................................................... 81

1. Population concernée ...................................................................................................................................................81

2. Critğres d'ĠligibilitĠ .......................................................................................................................................................82

a) Critğres d'inclusion ...................................................................................................................................................82

b) Critères de non-inclusion ..........................................................................................................................................83

c) Critğres d'edžclusion ..................................................................................................................................................84

d) Sorties ǀolontaires ou inǀolontaires de l'Ġtude ........................................................................................................85

3. Modalités de recrutements ...........................................................................................................................................85

4. SchĠma gĠnĠral de l'Ġtude et Ġtapes du protocole .......................................................................................................86

5. Déroulement des examens cardiaques et prélèvements sanguins ...............................................................................88

a) Echographies ............................................................................................................................................................88

b) Coroscanners ............................................................................................................................................................88

c) Prélèvements sanguins et préparation des aliquots .................................................................................................89

6. Justification du nombre de sujets nécessaires ..............................................................................................................89

7. Considérations éthiques et règlementaires ..................................................................................................................90

B. La cohorte EARLY-HEART du projet européen MEDIRAD ................................................................................. 91

1. Modalités de recrutement ............................................................................................................................................91

2. DĠroulement de l'Ġtude, recueil des donnĠes et edžamens rĠalisés ..............................................................................91

3. Considérations éthiques ................................................................................................................................................93

C. Caractéristiques générales des patientes de BACCARAT ................................................................................. 93

1. Nombre de patientes avec des données disponibles à chaque temps de suivi .............................................................93

CHAPITRE III .......................................................................................................................................................... 97

III. RADIOTHERAPIE ET EVALUATION DE LA DOSIMETRIE CARDIAQUE DES PATIENTES DE BACCARAT .............................................. 98

A. Introduction et objectifs .................................................................................................................................. 98

B. Matériels et Méthodes .................................................................................................................................. 100

1. Réalisation de la radiothérapie et de la dosimétrie à la Clinique Pasteur ...................................................................100

2. Dosimétrie pour le ventricule gauche et artères coronaires : les grandes étapes ......................................................102

a) Utilisation des coroscanners ...................................................................................................................................102

b) Fusion des informations issues du coroscanner et du scanner de radiothérapie ...................................................103

c) DosimĠtrie manuelle de l'IRSN ...............................................................................................................................105

C. Résultats ........................................................................................................................................................ 107

1. Caractéristiques de la population considérée pour la dosimétrie ...............................................................................107

D. Conclusion et éléments de discussion ............................................................................................................ 112

CHAPITRE IV ........................................................................................................................................................ 114

IV. IMPACT DE LA RADIOTHERAPIE SUR L'EVOLUTION DE LA CONTRACTILITE MYOCARDIQUE ........................................................ 115

A. Introduction et objectifs ................................................................................................................................ 115

B. Matériels et méthodes .................................................................................................................................. 116

1. Réalisation des échocardiographies et mesure du strain ............................................................................................116

2. Population d'Ġtude ......................................................................................................................................................119

3. Analyse statistique ......................................................................................................................................................120

a) Analyse de la relation dose-réponse ......................................................................................................................121

b) Description des variations en fonction des couches myocardiques .......................................................................122

c) Analyse de variabilité..............................................................................................................................................123

C. Résultats ........................................................................................................................................................ 124

1. Association entre dose cardiaque et altération du GLS>10% ......................................................................................124

a) Population d'Ġtude .................................................................................................................................................124

b) Doses cardiaques ....................................................................................................................................................126

7

i. Modèle 1 ............................................................................................................................................................132

ii. Modèle 2 ............................................................................................................................................................132

2. Variations globales et régionales du strain multicouche 6 mois post RT ....................................................................134

3. Analyse de la variabilité intra-opérateur .....................................................................................................................139

D. Conclusion et éléments de discussion ............................................................................................................ 141

1. Association entre dose cardiaque et dysfonction infraclinique du ventricule gauche ................................................141

a) Baisse du global longitudinal strain ........................................................................................................................141

b) Evènement infraclinique et association avec la dose cardiaque ............................................................................142

c) Prise en compte des autres facteurs de risque .......................................................................................................143

2. Approche multicouche et régionale du GLS ................................................................................................................143

a) Approche multicouche ...........................................................................................................................................143

b) DiffĠrences d'altĠration du strain en fonction de la localisation ............................................................................144

3. Limites .........................................................................................................................................................................145

CHAPITRE V ......................................................................................................................................................... 148

V. EVOLUTION PRECOCE D'UN PANEL DE BIOMARQUEURS SANGUINS ET RISQUE DE DYSFONCTION CARDIAQUE INFRACLINIQUE 6 MOIS

APRES RADIOTHERAPIE ...................................................................................................................................................... 149

A. Introduction et objectifs ................................................................................................................................ 149

B. Matériels et Méthodes .................................................................................................................................. 150

1. Population d'Ġtude ......................................................................................................................................................150

2. Analyses de laboratoire ...............................................................................................................................................151

3. Analyses statistiques ...................................................................................................................................................152

C. Résultats ........................................................................................................................................................ 153

1. Caractéristiques de la population étudiée ..................................................................................................................153

2. Changements du niveau des biomarqueurs entre la mesure avant RT et en fin de RT ...............................................154

D. Conclusion et éléments de discussion ............................................................................................................ 160

2. Niveau de fibrinogène et associations avec les valeurs échocardiographiques ..........................................................161

3. Limites .........................................................................................................................................................................162

CHAPITRE VI ........................................................................................................................................................ 163

VI. CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES .................................................................................................................... 164

A. Principaux résultats de la thèse ..................................................................................................................... 165

1. Dosimétrie cardiaque ..................................................................................................................................................165

2. L'Ġchocardiographie de strain : un outil pour évaluer précocement une dysfonction ventriculaire gauche radio-

induite ...................................................................................................................................................................................166

ventriculaire gauche ..............................................................................................................................................................167

B. Retombées des résultats dans le domaine de la cardiotoxicité des radiothérapies pour le cancer du sein .. 168

1. Sur la prise en charge et le suivi des patientes ............................................................................................................168

2. Sur l'orientation de futures études .............................................................................................................................170

C. Perspectives ................................................................................................................................................... 171

1. Analyse des données de suivi à 24 mois dans BACCARAT ...........................................................................................171

a) Evolution des mesures echocardiographiques de Global Longitudinal Strain ........................................................171

b) Exploitation des données de coroscanners ............................................................................................................172

c) Evolution des concentrations de biomarqueurs plasmatiques ..............................................................................173

2. Analyse des donnĠes de l'Ġtude EARLY HEART ...........................................................................................................173

3. Au-delà de BACCARAT et EARLY HEART ......................................................................................................................173

BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................................................... 175

ANNEXES .............................................................................................................................................................. 188

8

PREAMBULE

Intérêt de la détection précoce de modifications infracliniques cardiovasculaires suite à une

radiothérapie pour un cancer du sein Le cancer du sein est le type de cancer le plus fréquent chez les femmes, avec près de 60.000

par cancer chez la femme. La radiothérapie externe tient une place majeure dans la stratégie

thérapeutique de cette pathologie. Les différentes évolutions des techniques de radiothérapie, de

permis une augmentation du taux de survie des patientes. Cependant, le suivi à long terme (>10 ans)

de ces patientes a mis en évidence une mortalité cardiovasculaire accrue, notamment suite aux effets

secondaires de la radiothérapie sur ces tissus sains. Les principales connaissances sur les effets cardiovasculaires de cette exposition aux rayonnements

radiothérapie pour un cancer du sein entre les années 30 et les années 90. Ces études, qui utilisaient

adéquation avec les méthodologies actuelles qui ont permis une forte réduction des doses

absorbées. Sans attendre que de nouvelles cohortes fournissent des résultats de morbidité et de

mortalité quant aux conséquences cardiovasculaires actuelles, de nouvelles techniques et

survenant après la radiothérapie. La compréhension de ces changements précoces et leur

exploitation pourraient permettre une prise en charge améliorée des patientes, permettant in fine

une réduction des effets secondaires et une amélioration de leur survie. Ces travaux de thèse se sont

radiothérapie pour le cancer du sein. Défi de la dosimétrie aux sous-structures cardiaques

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