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Les libérations ont été intentionnellement réalisées en condition « non sink » afin d'évaluer le potentiel des formulations à produire des solutions
LABORATOIRE DE PHARMACIE GALENIQUE
ESSAIS DE DISSOLUTION
Et LYODISPONIBILITÉ
PLANINTRODUCTION
I-Rappel: devenir du médicament in VIVO
II- GHYHQLU G·XQH IRUPH RUMOH VROLGH LQ 9H752
III- Essai de désagrégation
IV- Essai de dissolution
a- Définition b- Théorie de dissolution, c- Place des essais de dissolution d- Appareils de dissolution e- Conduite des essais de dissolution e- Les normes de dissolutionCONCLUSION
2INTRODUCTION
O·H[ŃHSPLRQ GH O·MGPLQLVPUMPLRQ
9 Parentérale,
9 Solutions pour administration orale
Toutes les formes pharmaceutiques doivent
se dissoudre pour libérer leur Pa.Étapes biopharmaceutiques:
1. Libération +++
2. Dissolution
3. Absorption
3Rappel:
Devenir du médicament in VIVO:
Phase biopharmaceutique Phase pharmacocinétique Phase pharmacodynamique 4Phase biopharmaceutique:
yEtape de la mise à disposition des médicamentsGMQV O·RUJMQLVPHB
yI·HQVHPNOH GHV pYpQHPHQPV ŃRPSULV HQPUH O·MGPLQLVPUMPLRQ GX PpGLŃMPHQP HP O·MNVRUSPLRQ SURSUHPHQP GLPH GX 3$BLibération
Dissolution
Absorption
PA dans
le sangDispersion
solide du PADispersion
moléculaire du PAPA dissous,
non ionisée , liposolubleMédicament
PA+ excipients+ technologie 5 [Pa] reflet deO·MŃPLYLPp POpUMSHXPLTXH
Étape
biopharmaceutique biodisponibilitéEfficacité
Etude de la dissolution in VITRO: paramètre clé 6Comprimés
Gélules
Granulés
Agrégats
Particules
finesPrincipe
actif en solutionPrincipe
actif dans le sangDésagrégation
primaireDésagrégation
secondaireDissolution
Dissolution
GHYHQLU G·XQH IRUPH RUMOH VROLGH LQ 9H752
7Essai de désagrégation:
Essai destiné à déterminer
O·MSPLPXGH GH OM IRUPH JMOpQLTXH
VROLGH j O·pPMP VHŃ j VH GpVMJUpJHU
dans un liquide donné portéà une température fixé/
pharmacopée 9 10 11Essai de dissolution :
La dissolution est le procédé de dispersion moléculaire G·XQ ŃRUSV VROLGH OLTXLGH RX JM]HX[ GMQV VROYMQP de façon à former un mélange homogène appelé solution Équation classique de de Noyes et withney en 1897Nernst et bruner en 1904:
Théorie de la couche diffuse
12Théorie de la couche diffuse:
D: coeff de diffusion,
V :volume du solvant,
h : épaisseur de la couche.6·MSSOLTXH j O·HQVHPNOH GHV SOpQRPqQHV GH GLVVROXPLRQ LQ
VIVO et in VITRO
In VIVO In VITRO
Concentration dans la
solution <<< concentration de saturation diffusionCondition SINK
Gradient de concentration (CS-CT)
G·XQH pSMLVVHXU O
Dissolution du Pa en surface,
saturation, migration de fraction dissoute, poursuite de la dissolution 139 Les essais De dissolution in vitro doivent maintenir
les conditions SINK: Ct dans le liquide ne doit dépasser 30 % environ de la CsI· pTXMPLRQ GH GLIIXVLRQ PHP HQ pYLGHQŃH
1.O GpSHQG GH OM YLPHVVH HP OH GpNLP G·MJLPMPLRQ
2.D est fonction de la température.
IM YLPHVVH G·MJLPMPLRQ OM PHPSpUMPXUH GX PLOLHX de dissolution et sa viscosité doivent être parfaitement définis (simulation du milieu de dissolution in VIVO). 14 yI·HVVML GH GLVVROXPLRQ HVP XQ PHVP pharmacotechnique destinée a déterminer la plus au moins grande aptitude des formes galéniques à laisser passer en solution en milieu déterminéOH RX OHV 3$ TX·HOOHV ŃRQGLPLRQQHQPB
yLe passage en solution est apprécié par la présence du PA dans des échantillons prélevés du le milieu de dissolution à intervals de temps différents. 15 16 En préformulation I·pPXGH GH OM GLVVROXPLRQ G·XQH substance pure (principe actif) dans un ou plusieurs milieux donnés permet de : Déceler " les problèmes » que pourra poser " une molécule nouvelle » pour son utilisation future,Comparer " les différents lots de matières
premières fournis » et de réaliser " un triage » entre plusieurs molécules, Demander " une modification chimique » ou " physique » du principe actif soit :Pour augmenter la vitesse de dissolution,
Ou au contraire la retarder.
17En développement ou formulation: sa permet :
G·RSPLPLVHU et de prévoir la meilleure formulation. De V·MVVXUHU que " la libération du PA » est compléterà partir de la forme galénique.
G·pPMNOLU " des profils de dissolution ».
Expliquer " le comportement biopharmaceutique »G·XQH IRUPH SOMUPMŃHXPLTXH
Valider le choix de la formulation adéquate,
18En développement ou formulation:
G·pPXGLHU O·LQIOXHQŃH GH SOXVLHXUV © paramètres de formulation », à savoir :IM QMPXUH HP OM TXMQPLPp GH O·H[ŃLSLHQP
Les facteurs technologiques comme :
La taille du grain ou la force de compression,
I·MSSMUHLO GH JUMQXOMPLRQ
Le mode de fabrication,
Etablir des corrélations in vivo-in vitro entre vitesse de dissolution et vitesse de résorption. 19En contrôle de routine : a fin de
Contrôler la qualité " des formes pharmaceutiques solides ». Démontrer la reproductibilité du " procédé » et " la conformité du produit fini » avec " les lots précédant et inter lots ». (PXGH G·pTXLYMOHQŃH LQ YLPUR Comparaison des profils de dissolution entre princeps et générique IHV ŃMUMŃPpULVPLTXHV LGpMOHV G·XQ MSSMUHLO de dissolution: ySimple , facile à manipuler et utilisable dans différentes conditions. yComposants spécifiques et reproductibles. ySensibles pour détecter des modifications de procédés et des différences entre les formulations. yConditions SINK maintenues. y3HUPHP O·pPXGH GHV GLIIpUHQPHV IRUPHV RUMOHV VROLGHVB HO Q·HVP SMV SRVVLNOH GH ŃRQŃHYRLU XQ MSSMUHLO XQLTXH utilisable pour toutes les formes :200 appareils dans la littérature. 20 21IH ŃORL[ GH O·MSSMUHLOOMJH HVP GpPHUPLQHU
par les caractéristiques physico-chimiques de la forme pharmaceutique considérée. I·MSSMUHLO j SMOHPPH HVP VRXYHQP OH PLHX[ MGMSPp dans le cas des formes orales solides. IHV MXPRULPpV G·HQUHJLVPUHPHQP RQP SURJUHVVLYHPHQP standardisé quatre appareils: yAppareil 1: palette tournante. yAppareil 2: panier tournant. yAppareil 3:cylindre réciproque. yAppareil 4: la cellule à flux continu.1/ Appareil à palettes tournantes :
yRécipient cylindrique muni G·XQ ŃRXYHUŃOHB yUn agitateur ŃRQVPLPXp G·XQH tige qui se termine par le mobile PRXUQMQP MVVXUMQP O·MJLPMPLRQB y%MLQ G·HMX avec thermostat (37±0.5°C) 2223
24
2/Appareil à panier tournant:
5pŃLSLHQP LGHQPLTXH j ŃHOXL GpŃULP SRXU O·MSSMUHLO
à palettes.
Un agitateur constitué par une tige verticale
j O·H[PUpPLPp GH OMTXHOOH HVP IL[p XQ SMQLHU cylindrique. 2526
27
3/ Appareil à cylindre réciproque:
Cet appareil correspond à une amélioration deO·MSSMUHLO GH GpVMJUpJMPLRQB
Il a été plus particulièrement développé pour étudier la dissolution des formes à libération prolongée et pour simuler les variations de pH rencontrés au niveau du tractus gastro-intestinal. 2829
4/Appareil à flux continu:
La dissolution est assurée par le passage du milieu de dissolution par le renouvellement permanant deO·LQPHUIMŃH VROLGH-liquide .
Le milieu chargé en principe actif est récupérer dans le collecteur. Le système fonctionne en circuit ouvert , du solvant neuf est amené en permanence. 3031
CONDUITE DES ESSAIS
DE DISSOLUTION
y7\SH G·MSSMUHLOB yComposition et volume (1000 ml, 900 ml) du milieu de dissolution. yVérifier la T°. yVitesse G·MJLPMPLRQ (50 et 100 rotations par minute). yTemps, volume de prélèvements. yMode de Prélèvement: manuel ou automatique. ycentrifugation ou filtration( type du filtre). yDilution éventuelle des prélèvements. yMéthode de dosage yPréparation des standards. yStabilité des solutions. 32 En règle générale, on utilise un milieu de dissolution aqueux.La composition du milieu est choisie en fonction
des caractéristiques physico-chimiques du principe actif et excipients . 33INTERPRÉTATION DES CINÉTIQUES
DE DISSOLUTION
Cinétique de dissolution: résultats obtenus sont exprimés en % cumulés en fonction du temps et tendent vers 100 %.LES NORMES DE DISSOLUTION
En ŃRQPU{OH TXMOLPp OHV UpVXOPMPV RNPHQXV ORUV GH O·HVVML de dissolution permettant de définir la conformité du lot fabriqué.Apprécier les variabilité intra lot.
Dans le cas des formes à libération immédiate un seul point est utilisé, généralement 30 ou 60 minutes. Pour les formes à LM: trois points: début, milieu, fin. 34CONCLUSION
yLes contrôles pharmaco techniques en particulier le test de dissolution restent LQŃRQPRXUQMNOHV GMQV O·pYMOXMPLRQ GH OM TXMOLPp des médicaments car ils fournissent une idée sur le comportement du produit in vivo à savoir la libération du principe actif de sa forme galénique. yCes essais sont du ressort du fabricant quiV·HQ VHUP SRXU OH GpYHORSSHPHQP IMNULŃMPLRQ
et contrôle du produit fini. 35quotesdbs_dbs41.pdfusesText_41
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