[PDF] Modélisation de la maladie du Parkinson

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Rapport du Projet

Modelisation de la maladie du Parkinson

Miriam Romero Perez

Prof. Jer^ome Le Ny et Mathieu Cloutier

Montreal

Mai 2014Escola Tecnica Superior d'Enginyeria

Insdutrial de Barcelona

Ecole Polytechnique de Montreal

Table des matieres

1 Introduction 3

2 La maladie4

2.1 Description generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.2 Sympt^omes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.3 Cause/es . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

3 Le neurone8

3.1 Bref description . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

3.2 Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

3.3 Communication . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

3.3.1 L'in

ux nerveux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

3.3.2 Les synapses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3.4 Modelisation d'un neurone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

3.4.1 Modele de Hodgkin et Huxley . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

3.4.2 Modele de Izhikevich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

3.5 Simulations des modeles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.5.1 Modele de Hodking et Huxley (electrique) . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.5.2 Modele de Izhikevich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3.6 Delais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

4 Reseau neuronal 26

4.1 Description du modele neuronal utilise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

4.1.1 Modelisation de la synapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

4.2 Connexion de deux neurones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4.2.1 Simulations et observations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4.3 Connexion de quatre neurones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

4.3.1 Simulations et observations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

TABLE DES MATI

ERES TABLE DES MATIERES5 Reduction a la phase 38

5.1 Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

5.2 PRC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

5.2.1 Denition theorique du PRC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

5.2.2 Approche du PRC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

5.3 Reduction a la phase du modele d'Izhikevich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

5.3.1 Obtention du PRC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

5.3.2 Resultats obtenus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

5.4 Modele de phase pour neurones couples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

6 Conclusion 48

References49

Annexe51

A Methode d'integration Predicateur-Correcteur 51

B CodeMatlabdu modele electrique de Hodking et Huxley 52

C CodeMatlabdu modele d'Izhikevich 58

D Code pour l'initialisation des parametres de la simulation avecSimulink62 E CodeMatlabpour l'obtention du PRC du modele d'Izhikevich 63 2

1 INTRODUCTION

1 Introduction

Le principal b^ut de ce projet est celui de, comme le titre bien l'indique, modeliser la maladie du Parkinson. En outre, etudier la maladie d'un point de vue technique ou mathematique pour identier quels sont les facteurs qui interviennent dans la maladie et, si c'est le cas, determiner comment les contr^oler. Pour tel b^ut il faudra premierement se familiariser avec le mal d'un point de vue biologique. Ensuite, identier quels sont les elements principales dans le cadre de la maladie et etudier leurs r^oles. Puis, modeliser chacun des ces elements et, d'apres dierentes simulations et traitements des donnes, voir leurs interactions et importance par rapport a la maladie en etude. 3

2 LA MALADIE

2 La maladie

2.1 Description generale

Le Parkinson est la deuxieme maladie neurodegenerative plus commune apres l'Alzheimer et aecte plus de cent-soixante-quatre personnes par chaque cent-mil habitants, pour les

Etats-

Unis cette chire grandis encore plus. La maladie peut bien aecter a hommes ou femmes, peu importe leur origine et normalement apparait dans la deuxieme cinquantaine de vie. Le nom de cette maladie est le m^eme de celui du docteur britannique, Dr. Jame Parkinson (Angleterre,

1755-1824), qui decrivit et documenta pour la premiere fois la maladie dans son livre the Shaking Palsy>en 1817. Quand m^eme, il y a plusieurs notes de l'ancienne litterature Ayur- veda qui decrivent des sympt^omes d'une maladie tres ressemblante au Parkinson.

Egalement,

plus tard, dans le 170 ap.J.-C, Galen fait une bonne denition des trembleurs caracteristiques de la maladie. Donc, le Parkinson ne s'agit pas d'une maladie propre de la vie moderne. Etant une maladie neurodegenerative, le Parkinson aecte le fonctionnement du cerveau de facon progressive, perdant des neurones au cours de son evolution. Cette maladie est aussi cata- loguee comme derangement du mouvement car ses principales sympt^omes aectent le systeme moteur humain. A traits generiques, dans le cerveau humain il y a des neurones situer dans lasubstanctia nigraqui produisent une substance appele Dopamine. Cette substance est engagee de trans- mettre l'information entre lasubstantia nigraet d'autres parts du cerveau qui sont charges de contr^oler les mouvements de l'humain. Le Parkinson apparait donc quand entre 60 et 80% des neurones producteurs de Dopamine ne fonctionnent pas.

2.2 Sympt^omes

Au cours de la maladie des sympt^omes moteurs et non-moteurs se manifestent. 4

2.3 Cause/es 2 LA MALADIE

Moteurs

{ Bradykinesie : Lenteur des mouvements volontaires et involontaires et diculte pour les commencer et les nir. { Hypertonie musculaire : rigidite musculaire. { Alteration de la motricite ne. { Micrographie : la lettre manuscrite du malade devient chaque fois plus petite et illisible. { Hipophonie : le timbre de la voie du malade est chaque fois plus faible. { Sialorrhee : salivation excessive. { Trembleur en repos de 4 a 6 Hz { Alteration de la posture. { Instabilite posturale

Non-Moteurs

{ Depression { Apathie { Alterations cognitives { Trouble du sommeil { Alterations sensoriel et douleur { Anosmie : diminution de l'odorat { Trouble de la fonction autonome

2.3 Cause/es

Les causes qui produisent la maladie du Parkinson restent encore inconnues. Qu'elles que theories indiquent trois possible responsables. Age L'^age est une des principales causes de la maladie. Il y a statistiquement plus de risques d'avoir le Parkinson a partir de l'^age de soixante ans (de 2 a 4 % en comparaison avec 1 a 5

2.3 Cause/es 2 LA MALADIE

2 % pour le reste de la population).

A cet ^age, et non seulement pour cette maladie sinon, en general, pour toutes les maladies neurodegeratives, commencent des mecanismes moleculaires qui precedent a la mort de cellules ou neurones a cause d'une accumulation de dommages et dysfonctions, stress et decience a maintenir la qualite de la proteine, engagee du correct developpement des neurones.

Genetique

La grande majorite des cas n'est pas directement hereditaire. Quand m^eme, entre 15 et 20 % des malades de Parkinson a un parent avec la maladie. Des grands etudes de population ont constate que les personnes avec un rapport au premier degre d'aectation ont de 4 a 9% plus de possibilite de developper la maladie.

Produits chimiques

Il y a plusieurs indices que l'exposition a certains produits chimiques utilises dans le milieu de travail puisent augmenter la possibilite de sourir du Parkinson. En addition, certaines etudes arment que la consommation de drogues qui incluent les neurotoxines MPTP causent aussi sympt^omes du Parkinson.

Dommages physiques

Les dommages physiques souerts au niveau de la t^ete sont un autre facteur de risque im- portant. Il n'est pas du tout considere car il n'y as pas susamment de preuves qui le prouve. Quand m^eme, dans le cas de dommages severe de la t^ete comme, par exemple, dans les sports qui entrainent des coups violent, les evidences sont plus claires. Un bon exemple est celui du fameux boxeur Mohamed Ali. Des etudes recentes [3] ont demontrees que les causes decrites ci-dessus peuvent portes a la synchronisation des neurones. Ceux-ci, devrait normalement fonctionner de forme independante la plupart du temps, sauf dans le cas ou ils doivent travailler ensembles pour une t^ache donnee. 6

2.3 Cause/es 2 LA MALADIE

Dans le cas de la maladie du Parkinson, plusieurs cellules neuronales presentent une synchro- nisation excessive et donc, agissent ensemble de forme inappropriee. Cela cause plusieurs des sympt^omes decrits dans la section anterieure. 7

3 LE NEURONE

3 Le neurone

3.1 Bref description

L'unite fonctionnelle de base du systeme nerveux est le neurone, ou aussi appele cellule nerveuse. Les neurones s'engagent de transmettre les in ux nerveux (signaux bioelectriques) et a cause de leur comportement sinuso dal sont consideres des oscillateurs biologique. Les neurones peuvent ^etre excitable, ils repondent aux stimulations, et aussi conducteurs, ils transmettent les impulsions recus. En ce qui concerne le cerveau humain, il contient entour de 86 a 100 milliards neurones.

3.2 Structure

Le neurone (gure 1) est compose par le pericaryon, corps cellulaire ou soma, et par deux prolongements : l'axone et les dendrites. Le corps cellulaire (gure 2) contient le noyau et le cytoplasme. Le diametre du corps peut varier selon le type, de 5 a 120m.Figure1 { Shema d'un neurone Noyau Il est unique, volumineux, spherique, avec un gros nucleole et dense. Le noyau est bloque en interphase et pourtant, incapable de se diviser. En general, il contient la totalite du code 8

3.2 Structure 3 LE NEURONE3&($ZUPQMBNTF"QBSFJMEF(PMHJ.ZUPDIPOESJFT/PZBV.FNCSBOFDFMMVMBJSFFigure2 { Shema du corps cellulaire

genetique, ou ADN, d'un organisme.

Cytoplasme

Dans le cytoplasme, entre d'autre, on trouve :

{Le reticulum endoplasmique rugueux (REG) :compose d'une membrane delimitant sa lumiere. Il est un organite present dans des cellules eucaryotes et il est l'un des deux types de reticulums endoplasmiques. En ce qui concerne les neurones, les REG prend comme nom Corps de Nissl. Ses fonctions concernent la proteosynthese 1. {L'appareille de Golgi :il s'engage des processus d'exocytose2et donc, fait d'inter- mediaire entre le reticulum endoplasmisque et la membrane plasmique. L'appareille de Golgi regule les nombre de vesicules allant a la membrane et participe au renouvellement membranaire. Il realise des modications des proteines par ajout de cha^nes glucidiques, maturation des proteines, sulfatation et phosphorylation.

{Mitochondries :Elles sont des organites presents dans toutes les cellules des organismes1. Acte par lequel une cellule assemble une cha^ne proteique combinant des acides amines isoles dans son

cytoplasme, guide par l'information present dans l'ADN, dans le noyau de la neurone.

2. Mecanisme par lequel la cellule libere de large biomolecules a travers sa membrane.

9

3.2 Structure 3 LE NEURONE

eucaryotes, par exemple, l'humain et elles ont son propre ADN. Les mitochondries jouent un r^ole primordial dans la vie et la mort cellulaire car c'est a travers d'elles que l'energie fournies par les molecules organiques est recuperee sous forme d'energie contenue dans la liaison. En ce qui concerne le Parkinson, les in uence de l'environnent peut aussi provoquer des maladies mitochondriales en causant des dysfonctions en sa proteine. {Les neurolaments :ils sont l'element de soutien du neurone. Ils sont des proteines du cytoplasme des neurones et s'assemblent pour former des laments de 9 a 10 nm de diametre.

Prolongements

{Axone :Aussi appele bre nerveuse, conduit le signalelectrique du corps cellulaire vers les zones synaptique

3. Tout au long de l'axone (sa longueur varie d'un millimetre a plus d'un

metre et son diametre est compris entre 1 et 15m), ce signal est constitue de potentiel d'action ou in ux nerveux, ce qui correspond a une depolarisation transitoire, local, breve et stereotypee de la membrane plasmique des neurones. La terminaison de l'axone est tres ramiee ce qui lui permet de contacter avec d'autre cellules avec la m^eme information a travers des boutons synaptiques ou terminal. Quand m^eme, il y a aussi des enlades des ren ements synaptiques sur un m^eme segment axonal constituant des synapses passant.

Certains axones sont recouverts de myeline

4, formee par des cellules gliales, les cellules

de Schwann. Ces dernieres cellules assurent l'isolation electrique des axones. {Dentrites :elles sont nombreuses, courtes, tres ramiees des leur origine et ne sont jamais recouvertes de myeline. Contrairement a l'axone, elles ne contiennent pas de mi- crovesicules permettant la transmission de l'information a l'exterieur du neurone. Donc, la dentrite conduit l'in

ux nerveux jusqu'au corps cellulaire selon une loi decrementielle.3. Zone de contact fonctionnelle qui s'etablit entre un neurone et une autre cellule, peut ^etre un autre neurone.

4. Isolant et protecteur de bres nerveuses.

10

3.3 Communication 3 LE NEURONE

3.3 Communication

La communication entre les dierents neurones se base en une activite transmise le long d'un axone jusqu'au terminaisons synaptiques, appelee in ux nerveux. Celui-ci s'active suite a une stimulation que peut provenir des recepteurs sensoriels, des nerfs ou produit dans les neurones.

3.3.1 L'in

ux nerveux Les neurones reussies a se communiquer a travers de signaux. La generation de ces signaux est possible car au repos, il existe une dierence de potentiel de l'ordre de -60mV a -90mV entre la face intracellulaire et extracellulaire de la membrane du neurone. La dierence de potentiel est produis d'une dierence de concentration des ions entre l'interieur et l'exterieur du neurone d^u a une permeabilite selective de la membrane plasmiques et aussi a des courants ioniques actifs transmembranaires. Donc, l'in ux nerveux ou aussi appeler potentiel d'action a lieu par une modication instantanee et localisee de la permeabilite de la membrane des neurones. Ce

phenomene est constitue par une succession d'evenements d'une duree de 1 a 2 ms (gure 3) :N74FOTEFMJOøVY1PUFOUJFMEBDUJPO1PUFOUJFMEFSFQPT)ZQFSQPMBSTBUJPOFigure3 { Progression de l'in

ux nerveux {Depolarisation :des ions sodium penetre dans la cellule en passant a travers des canaux ioniques selectivement permeables au sodium. Alors, le potentiel de la membrane prend une valeur positive proche du potentiel electrochimique d'equilibre du sodium (+35mV).

Voir gure 4.

{Repolarisation :tres rapidement, apres la depolarisation, des ion potassium sortent de la cellule a travers d'autre canaux ioniques, permeable au potassium et le potentiel de la membrane retourne au potentiel de repos. {Hyperpolarisation :puisque la repolarisation ce fait d'un facon tres rapide, le potentiel 11

3.3 Communication 3 LE NEURONE

Figure4 { Depolarisation d'un neurone

de la membrane diminue plus qu'a le potentiel de repos, pour ensuite retourner a l'etat basal. Durant ce temps, appeler periode refractaire, il n'est pas possible d'induire d'autre potentiel d'action.

La propagation de l'in

ux nerveux est une activite qui consomme beaucoup d'energie, sur- tout apres la re-permeabilisation de la membrane aux ions. Donc cette energie est fournie par la degradation de l'adenosine-triphosphate

5la quelle sera ensuite regenere par les mitochondries.

3.3.2 Les synapses

La synapse est une zone de contact fonctionnelle qui s'etablit entre un neurone et une autre cellule et donc est le relais qui assure la transmission de l'in ux nerveux. Pourtant, elle assure la conversion d'un potentiel d'action declenche dans le neurone presynaptique en un signal dans la cellule postsynaptique. Par neurone, il y a une moyenne de 10.000 synapses, environ un 40% de la surface membranaire. Il y a deux types de synapses : { Synapse electrique { Synapse chimique

Synapse electrique

Elle se trouve surtout chez les invertebres et donc elle n'est pas d'inter^et pour cet etude.5. Molecule qui fournit l'energie necessaire aux reactions chimiques des cellules.

12

3.3 Communication 3 LE NEURONE

Synapse chimique

Elle se produit majoritairement dans les systeme nerveux des mammiferes. Elle transmet le signal nerveux d'un neurone a un autre utilisant des neurotransmetteurs

6qui est emis par

le neurone aerant, diuse dans la fente synaptique

7et se lie aux recepteurs postsynaptiques.

Donc, la synapse est constituee par trois parties,voir gure 5 : {L'element presynaptique :ren ement de l'axone, rempli de petites vesicules de formes variees contenant les neurotransmetteurs. Dans cet element il y a aussi l'appareil de Golgi et de nombreuses mitochondries. {L'element postsynaptique :totalement depourvu de vesicule. Il contient des elements necessaires pour assurer le fonctionnement de la synapse : les mitochondries. {L'espace intersynaptique ou fente synaptique :Espace qui separe les membranes

des deux neurones communicante.Figure5 { Composants d'une synapse6. Composes chimiques stocke dans des vesicules et liberes par les neurones agissant sur d'autres neurones

postsynaptiques. Le contenu des vesicules est libere dans l'espace synaptique au moment de l'arrivee du potentiel

d'action.

7. Espace qui separe les membrane des deux neurones communicante

13

3.4 Modelisation d'un neurone 3 LE NEURONE

3.4 Modelisation d'un neurone

La modelisation d'un neurone peut se traduire en chercher un systeme dynamique telle que son comportement en fonction du temps s'approche a celui d'un neurone biologique, autrement, un oscillateur biologique. Pour cela, premierement on doit identier les dierentes entrees et sorties de la cellule. Le schema plus simple peut s'observer dans la gure 6 ou les entrees corres- pondes a les dendrites et les sorties a l'axone. Mais la plus part des modele existant modelisent seulement le comportement de la membrane cellulaire. C'est a dire, l'alteration du potentiel de la membrane une fois les synapse se sont produits a travers des dendrites. Apres, selon l'objec- tif de l'etude, il existent dierents modele qui modelise le neurone, donc, un modele ou autre sera plus approprie selon le propos. Dans la gure 7 une comparaison se presente des modeles les plus utilises d'apres leurs proprietes [11]. La propriete"# of FLOOPS"designe le nombre d'operations mathematiques necessaires (additions, multiplications, etc) pour simuler le modele pendant un laps de temps de 1 ms.%FOUSJUFT"YPOFUCVUUPOT T Zquotesdbs_dbs29.pdfusesText_35

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