[PDF] Rapport de T.I.P.E. La propagation du signal `a

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Universite Claude Bernard Lyon 1

Rapport de T.I.P.E.

Travail d'Initiative Personnelle et Encadr

ee

L2 Math

ematiques

La propagation du signal a travers les neurones :

les explications dans le langage mathematiquesEmma LESCHIERA sous la direction de Thomas LEPOUTRE

Semestre de Printemps 2016

2

Table des matieres

I PR

EAMBULE 4

1 LES NEURONES 5

2 LES MOD

ELES SCIENTIFIQUES 6

II MOD

ELISATION MATHEMATIQUE DU NEURONE 7

3 LE MOD

ELE DE HODGKIN ET HUXLEY 7

4 LES MOD

ELES REDUITS 10

5 LE MOD

ELE DE FITZHUGH-NAGUMO 11

5.1 Les point d'equilibre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

5.2 La stabilite des points d'equilibre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

5.3 La bifurcation de Hopf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

III NEURONES + INTERACTIONS = R

ESEAUX 17

6 LA TRANSMISSION DU SIGNAL 17

6.1 Exemple 1 : reseau a deux neurones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

6.2 Exemple 2 : reseau a trois neurones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

6.3 Exemple 3 : reseau anneurones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

6.3.1 Couplage unidirectionnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

6.3.2 Couplage bidirectionnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

6.4 Vitesse de propagation du signal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

IV APPENDICE 30

3

Premiere partie

PR

EAMBULE

La cellule est la plus petite unite fondamentale de chaque ^etre vivant, elle est objet d'importantes etudes scientiques. A titre d'exemple, des observations ont montre que sa membrane lui permet d'^etre une entite independante. Cependant, la permeabilite de sa membrane qui lui permettent d'interagir avec d'autres cellules, comme par exemple pour s'echanger des informations; souvent ces mecanismes d'interaction sont complexes et la plus part d'entre eux sont encore inconnus a notre connaissance. Les modeles mathematiques simplies essayent de reproduire en modequantitativeles obser- vations experimentales et permettent ainsi de decrirequalitativementcertains phenomenes, comme par exemple la transmission intracellulaire. Je vais analyser dans ce travail les comportements dynamiques de la cellule neuronale, c'est a dire l'emission et la transmission d'impulses electriques (appeles potentiels d'action), qui representent les elements bases du code utilise pour la transmission d'information au niveau neuronal. Dans les deux premieres parties, je vais decrire deux modeles tres utilises pour reproduire la dynamique des neurones : le modele de Hodgkin-Huxley et le modele de FitzHugh-Nagumo. Puis, a partir du modele de FitzHugh-Nagumo, je vais analyser qualitativement la generation du potentiel d'action dans une cellule pour arriver a decrire en termes mathematiques l' "ef- fet de seuil" : ce que l'on appelle la loi du tout ou rien. Enn, je vais me concentrer sur le couplage de dierents reseaux de neurones, c'est a dire, comment le potentiel d'action se propage entre les dierentes cellules neuronales. Dans cette partie je vais etudier aussi la vitesse de propagation du signal, qui dependra de la force de couplage applique a chaque neurone. Et pour nir, dans la derniere section, je vais faire une introduction theorique aux outils mathematiques dont j'ai eu besoin au cours de ce travail. 4

Figure1 { Representation schematique d'un neurone

1 LES NEURONES

Notre systeme nerveux est un reseau constitue de cellules appelees neurones. Un neurone est constitue principalement par un noyau, un corps cellulaire, un axone qui transmet l'in ux nerveux, plusieurs dendrites qui, au contraire, recoivent cet in ux nerveux et enn plusieurs terminaisons neuronales. Tout neurone est connecte, gr^ace aux synapses, a un nombre souvent important d'autres neurones, par l'intermediaire de plusieurs dendrites, ainsi que par un axone. L'axone peut ^etre tres long, et transmet des impulsions electrochimiques, appelees potentiels d'action, qui constituent le moyen de communication entre les dierents neurones. L'activite d'un neurone est provoquee par un stimulus qui peut ^etre tres variable. Lorsque cette stimulation est susamment importante, il declenche une reponse du neurone en question, appelee potentiel d'action. Ce dernier est un changement transitoire du potentiel membranaire par rapport a son niveau de repos (potentiel de repos). Il ne se declenche que si la stimulation recu est superieur a une certaine valeur seuil. Si le stimulus est inferieur a la valeur seuil, le potentiel d'action n'est pas declenche et la cellule ne va pas subir des changement important. Au contraire, lorsque la valeur seuil du stimulus est atteinte, la cellule va subir une depolarisation transitoire de cet etat de repos ou les phenomenes membranaires de la cellule ne dependent plus de la force du stimulus, mais uniquement du potentiel d'action qu'il a declenche.L'amplitude du potentiel d'action est alors bien plus importante que celle du stimulus. Une fois le potentiel d'action atteint, le potentiel electrique va chute tres rapidement et le neurone va passer par un etat de hyperpolarisation (periode refractaire), pendant laquelle on ne peut plus induire d'autre potentiel d'action. Dans la cellule nerveuse il n'y a donc que deux reponses membranaires possibles : tout ou rien; c'est pour ca que ce phenomene, propre aux bres nerveuses et excitables, est appele la loi de tout ou rien. 5

2 LES MOD

ELES SCIENTIFIQUES

Dans le langage scientique, un modele est un outil qui permet de donner une representation simpliee d'un phenomene. Il peut servir a comprendre ou a analyser, dans un mode de representation objectif, les faits \importants" du phenomene. La formulation d'un modele theorique valide part toujours de l'observation et des experiences scientiques qui vont permettre d'elaborer des lois qui prevoient certaines caracteristiques du phenomene etudie. "Tous les modeles sont faux, mais certains sont utiles"disait le statisticien George Box. Un bon modele n'est pas un modele qui se rapproche le plus possible a la realite mais est un modele utile, qui repond aux questions ayant motive sa conception; un modele met en evidence certaines caracteristiques pour mieux comprendre le systeme etudie, mais en neglige des autres, pour que sa structuration reste simple Un modele peut ^etre physique, economique, biologique ou encore mathematique et selon les dierentes disciplines un modele peut se presenter sous dierentes formes. Les lois physiques essayent de decrire et prevoir un etat futur d'un phenomene ou d'un systeme; un organisme modele est une espece etudiee de maniere approfondie pour comprendre un phenomene biolo- gique, en supposant que les resultats de ces experiences seront valables pour la connaissance d'autres organismes. Dans les modeles mathematiques, la realite est traduite en grandeurs de reference (par exemple la pression, la temperature, le courant electrique...) et en fonction de ces grandeurs. Ainsi, l'evolution de nombreux systemes physiques, economiques ou biolo- giques, par exemple, peuvent ^etre relativement bien decrits par des modeles mathematiques composes d'un ensemble d'equations dierentielles ordinaires, d'equations aux derivees par- tielles ou autres encore. Tel a ete le cas du fonctionnement des neurones, qui, des les annees cinquante, a pu ^etre modelises par un systeme dynamique d'equations dierentielles ordinaires an de mieux comprendre comment les potentiels d'action sont crees puis propages par les membranes des cellules nerveuses. 6

Deuxieme partie

MOD

ELISATION MATHEMATIQUE

DU NEURONE

3 LE MOD

ELE DE HODGKIN ET HUXLEY

En 1952, Hodgkin et Huxley ont etabli un modele qui decrit le declenchement et la transmission du potentiel d'action dans les neurones. Le modele consiste en un ensemble d'equations dierentielles ordinaires non lineaires approchant les caracteristiques electriques des cellules excitables telles que les neurones ou les cellules cardiaques. Je vais expliquer brievement la modelisation conduisant aux equations de Hodgkin-Huxley, que on peut retrouver plus en detail par example dans [2] Dans un neurone, le courant ionique qui circule le long des axones est compose de deux principaux courants, le courant sodique,INaet le courant potassique,IK. Le modele de Hodgkin-Huxley propose des equations dierentes pour les conductances des canaux a so- dium et des canaux a potassium. Pour traverser la membrane, un ion est soumis a un gradient electrochimique, qui s'exprime par la dierence de potentiel de membrane et le potentiel d'equilibre de l'ion considere. Le ux d'une espece d'ion au travers de ses propres canaux est proportionnel a ce gradient electrochimique. Lorsque les canaux ioniques sont fermes, les ions ne peuvent pas passer d'une part a l'autre de la membrane. Mais lorsque ils sont actives, chaque canal ionique devient un passage ouvert par lequel les ions traversent la membrane cellulaire. Ce passage d'ions, qui se traduit en un courant electrique traversant la membrane cellulaire, se fait dans le sens du gradient electrochimique de l'ion concerne. An de reproduire une telle cinetique, Hodgkin et Huxley ont considere que chacun des deux canaux devait ^etre compose de quatre composants independants, chacun pouvant ^etre ouvert ou ferme. Dans le cas des canaux a potassium, ces quatre composants seraient identiques avec une pro- babilitend'^etre en position ouverte. L'ouverture et la fermeture d'un canal potassique etant dependantes du potentiel de membrane, ils ont donc considere que chacun des composants passait de la position ouverte a la position fermee en fonction du potentiel de membrane. Ainsi, un composant passe de l'etat ferme (de probabilite 1n) a l'etat ouvert (de proba- biliten) suivant les coecientsnetn, eux-m^emes dependants du potentiel de membrane. Hodgkin et Huxley ont utilise un formalisme similaire pour decrire le courant sodique,INa. Cependant, dans le cas des canaux Na, il existe un etat supplementaire. En eet, un canal a sodium peut ^etre ouvert et actif, ouvert et inactif ou ferme. An de modeliser ces dierents etats, ils ont considere qu'un canal sodique pouvait ^etre compose de quatre composants, dont trois contr^olent l'ouverture et la fermeture, tandis que le dernier contr^ole l'activation ou l'inactivation. Les trois composants contr^olant l'ouverture et la fermeture ont chacun une probabilitemd'^etre en position ouverte, tandis que le composant qui contr^ole l'activation et l'inactivation a une probabilitehd'^etre en position active. Le modele de Hodgkin-Huxley traite de l'ouverture (m) et de l'activation (h) independamment. Ces deux processus dependent du potentiel de membrane. Comme pour l'evolution de la va- 7 riablendes canaux potassium, la transition de la position ouverte (de probabilitem) ou fermee (de probabilite 1m) de chaque composant est donnee par les coecientsmetm. De m^eme pourh, dont les transitions de la position active (de probabiliteh) a la position inactive (de probabilite 1h) sont donnees par les coecientsheth. Les parametres n;m;hsont donc des fonctions qui dependent du potentiel de membrane que Hodgkin et Huxley decrivent par des equations dierentielles du premier ordre : dndt = (1n)nnn dmdt = (1m)mmm dhdt = (1h)hhh De plus, si on remplace chaque parametre m, n et h avec la variablezon a : z 1=z z+zetz=1 z+z; ouz1n'est autre que la valeurzd'equilibre etzest la constante de temps d'approche de cet equilibre. On peut reecrire l'equation dierentielle de chaque parametre comme : dzdt =z1z z Le bilan des charges electriques totales est donne par l'equation

I=CdVdt

+INa+IK+IL ou C est la capacite de la membrane cellulaire, qui est supposee constante,INaest le courant de sodium,IKle courant de potassium etILle courant de fuite (cet indice est donc utilise pour designer l'ensemble des ions qui circulent au travers des canaux ioniques toujours ouverts). De plus chaque courant est denit en utilisant la loi de Ohm par I z=gz(V)(VEz) ou V est le potentiel de membrane,Ezle potentiel d'equilibre des ions (z=n;h;m) etgz(V) est la conductance de chaque canaux.

On a donc,

CdVdt =INa+IK+ILI

Ainsi, le modele d'in

ux nerveux propose par Hodgkin et Huxley est le suivant, 8 >>>>>:CdVdt =INa+IK+ILI=m3hgNa(VENa) +n4gK(VEK) +gL(V)(VEL)I dndt = (1n)nnn=n1n n dmdt = (1m)mmm=m1m m dhdt = (1h)hhh=h1h h 8 Dans ce modele, les valeurs des parametres sont determinees experimentalement et on re- trouve dans la litterature (par exemple dans [2]), comme suit :

C= 1F=cm2;ENa=120mV;EK=12mV;EL=10:6mV;

n=0:01(10V)exp(10V10 )1n= 0:125exp(V80 m=0:1(25V)exp(25V10 )1m= 4exp(V18 h= 0:07exp(V20 )n=1exp(30V10 ) + 1 Numeriquement, c'est possible de resoudre le systeme, en utilisant les parametres comme ceux au dessus. Hodgkin et Huxley ont elabore ce modele a quatre equations a partir d'experimentations menes sur les axones de calamar qui possedent des structures neuronales extr^emement simples (un seul neurone) et grands, qui sont ainsi plus confortables a gerer. Gr^ace a leurs etudes ils ont recu le prix Nobel de physiologie et medecine en 1963. 9

4 LES MOD

ELES REDUITS

Pour le modele de Hodgkin et Huxley la non-linearite et la complexite (4 equations dierentielles, pour V, n, m et h) rendent diciles sa resolution analytique et la visua- lisation de la dynamique dans l'espace des phases. C'est pourquoi les modeles reduits bi- dimensionaux sont beaucoup plus utilises, an de reconstruire les caracteristiques essentielles du modele complet sans trop aecter son comportement. Bien que le modele de Hodgkin- Huxley soit plus realiste biologiquement (car il prend on compte beaucoup de caracteristiques du phenomene), il reste tres peu utilise a cause de sa haute complexite. Les modeles a deux dimensions, plus simples, permettent en revanche d'avoir une vue des so- lutions completes gr^ace a une analyse numerique dans le plan des phases. Cela permet d'avoir une explication geometrique des phenomenes importants lies a l'excitabilite du systeme et aux mecanismes qui portent a la de generation de potentiels d'action. A partir du modele de Hodgkin et Huxley on va justier qualitativement les idees a la base de la reduction de son systeme a deux dimensions. La premiere observation qui permet de reduire la complexite du modele de Hodgkin et Hux- ley est que biologiquement, l'activation du sodium est tres rapide et donc on peut considerer qu'il atteint instantanement sa ciblem1. Cela permet de pouvoir remplacer m(V) avec sa valeur stationnairem1 mm1(V) et ne plus considerer l'equation dmdt Cela permet de supprimer une premiere equation du modele de Hodgkin et Huxley. La seconde observation concerne les deux autres variables d'activation n et h, les parametres qui representent respectivement l'ouverture des canauxK+et l'inactivation des canaux Na +. Les deux comportements sont en quelque sorte antiparalleles au cours du poten- tiel d'action, dierentes experimentations nous ont permis de considerern(V) +h(V) = constante0:8. Soit w une nouvelle variable qui est denie comme suit :w(V) = 0:8h(V) =n(V).

On a alorsdwdt

=w1(V)w w(V) Cela nous permet a nouveau de simplier le modele a 4 dimension en regroupant deux va- riables en une seule . Le nouveau systeme simplie prend en consideration donc uniquement les 2 equationsdVdt etdwdt et permettra ainsi de mieux etudier le plan de phase(V,w) Le systeme a quatre equations se reduit ainsi a deux dimensions comme suit : 8>< :dVdt =1C [m31gNa(0:8w)(ENaV) +w4gK(EKV) +gL(ELV) +I] dwdt =w1(V)w w(V) 10

5 LE MOD

ELE DE FITZHUGH-NAGUMO

L'un des modeles reduits les plus celebres est le modele de FitzHugh-Nagumo (1961), introduit initialement par Van Der Pol comme modele d'oscillateur non lineaire, et puis utilise pour decrire la dynamique du neurone et beaucoup d'autres systemes excitables, comme par exemple la modelisation des ondes electriques du coeur. Ainsi, son modele consiste a considerer uniquement deux des quatre variables du modele de

Hodgkin et HuxleydVdt

etdwdt dans le plan etant donne quedmdt est essentiellement constante et dndt etdhdt sont regroupe sous l'unique variabledwdt Ici, nous utiliserons la version suivante [1] decrite par des variables a-dimensionnelles : 8< :dvdt =I+v(av)(v1)w=f(v)w+I dwdt =bv w La variable v represente l'excitabilite du systeme (le potentiel de membrane), tandis que w est une variable de recuperation(qui represente les forces combinees tendant a rame- ner la membrane au repos). Le parametre I est un eventuel courant externe d'excitation et a, b et sont des constantes positives aveca2]0;1[. Dans ce modele, le potentiel d'action V du systeme de Hodgkin et Huxley est remplace par v et le parametrewreste a peu pres le m^eme. Dans ce cas de modele a deux dimensions l'evolution temporelle des variablev(t) etw(t) peut ^etre visualisee comme un point (v(t);w(t)) qui se deplace dans le plan de phases (v,w). Si on donne un etat initial (v(t0);w(t0)) le systeme evoluera dans le temps tvers un autre etat (v(t0+ t);w(t0+ t)) determine par l'integration des deux equations dierentielles. Un instrument tres important dans l'analyse du portrait de phase est constitue par les courbes dans le plan (v,w) le long desquellesdvdt etdwdt sont nulles : les isoclines-zeros (en anglais nullcline). En particulier ici, la v-nullcline est la courbe denie par l'equationI+v(av)(v1)w= f(v)w+I= 0 ou bien la fonction cubiquew=f(v)+I=v(av)(v1)+I, tandis que la w-nullcline est la courbe denie par l'equationbv wet donc la fonction lineairew=bv

Si on indique la direction du vecteur du

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